ALK阳性NSCLC脑转移的治疗策略.ppt
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1、ALK阳性阳性NSCLC脑转脑转移的治移的治疗疗策略策略杨镇洲洲 第第三三军医大学医大学 重重庆2016.01.21 重重庆庆第三附属医院第三附属医院肿瘤专科医院肿瘤专科医院 内内 容容 背景背景初治初治时脑转时脑转移的治移的治疗疗治治疗过疗过程中程中发发生生脑转脑转移的治移的治疗疗治治疗疗策略策略血脑屏障血脑屏障抗肿瘤药物的阿喀琉斯之踵抗肿瘤药物的阿喀琉斯之踵血血脑脑屏障耐屏障耐药药机制:机制:1、内皮、内皮细细胞胞P糖蛋白等糖蛋白等MDR基因高表达,增加基因高表达,增加药药物排除物排除2、内皮、内皮细细胞排列胞排列紧紧密,密,药药物无法通物无法通过过98%的小分子的小分子药药物无法有效通物
2、无法有效通过过血血脑脑屏障屏障理理论论上上100%的大的大分子分子药药物无法通物无法通过过血血脑脑屏障,但屏障,但WM.Pardrigde.NeuroRx,2005靶向药物脑脊液靶向药物脑脊液/血浆药物浓度比值血浆药物浓度比值研究药物研究药物血浆浓度血浆浓度脑脊液浓度脑脊液浓度脑脑/血比值血比值吉非替尼吉非替尼13730nmol/L39.4nmol/L0.011厄洛替尼厄洛替尼2980nmol/L19nmol/L0.02克唑替尼克唑替尼3237nmol/L0.616nmol/L0.00261.Jackman DM,et al.J Clin Oncol 2006;.2.Yang H.Target
3、ed Oncology.2014;3.Costa DB,et al.J Clin Oncol 2011;29:e443-5.克克唑唑替尼替尼 IC50值值:240 nmol/LDMSO0.0010.010.1110020406080100120A549(KRAS G12S)H3255(EGFR L858R)HCC827(EGFR delE746_A750)H3122(EML4-ALK E13A20)克唑替尼(M)细胞存活率(%)Ping Yang,et al.J Thorac Oncol.2012;7:9097ALK阳性阳性NSCLC患者患者易发生脑、肝转移易发生脑、肝转移ALK阳性阳性NSC
4、LC易易发发生生脑转脑转移移内内 容容 背景背景初治初治时脑转时脑转移的治移的治疗疗治治疗过疗过程中程中发发生生脑转脑转移的治移的治疗疗治治疗疗策略策略ALK阳性阳性NSCLC克克唑唑替尼治替尼治疗疗前前存在存在脑转脑转移移MO 07.02 PROFILE1005、PROFILE1007:克克唑唑替尼用于晚期替尼用于晚期ALK重排非小重排非小细细胞肺癌胞肺癌脑转脑转移患者的移患者的临临床床经验经验目的:目的:回顾性研究PROFILE 1005 和1007 中ALK阳性脑转移患者经过克唑替尼治疗疗效研究研究终终点:点:1.治疗12周颅内和全身DCR 2.无疾病进展生存期(PFS)1.Kim D-
5、W,et al.J Clin Oncol 2012;30(Suppl.)(abstr.7533);2.Shaw AT,et al.N Engl J Med 2013;368:23852394.PROFILE 1005、PROFILE 1007研究中研究中888例可例可评评估患者基估患者基线线特征特征临临床特征床特征未治未治疗脑转疗脑转移移(n=109)曾治曾治疗脑转疗脑转移移(n=166)无无脑转脑转移移(n=613)中位年中位年龄龄,年,年龄龄(范(范围围)48(22-77)48(19-81)54(24-83)性性别别,n(%)男性男性46(42)73(44)264(43)种族,种族,n(%
6、)亚亚洲人洲人76(70)90(54)231(38)白人白人31(28)71(43)356(58)其他其他2(2)5(3)26(4)吸烟史,吸烟史,n(%)从未吸烟从未吸烟70(64)107(64)408(67)曾曾经经吸烟吸烟32(29)53(32)184(30)现现在吸烟在吸烟7(6)6(4)21(3)组织组织学,学,n(%)腺癌腺癌105(96)159(96)572(93)ECOG生存生存质质量量评评分分n(%)021(19)40(24)186(30)168(62)96(58)332(54)2/320(18)30(18)95(15)疾病疾病进进展,展,n(%)局部局部进进展展6(6)8(
7、5)49(8)转转移移103(94)158(95)564(92)脑转脑转移部位分移部位分类类,n(%)目目标标病灶病灶9(8)9(5)NA目目标标和非目和非目标标病灶病灶13(12)9(5)NA非目非目标标病灶病灶87(80)148(89)NAECOG PS,Eastern Cooperative Oncolog Group performance status;NA,not applicable克唑替尼对基线有克唑替尼对基线有/无脑转移(无脑转移(BM)患者的)患者的抗肿瘤活性抗肿瘤活性未治疗脑转移未治疗脑转移(n=109)n 结果结果曾治疗脑转移曾治疗脑转移(n=166)n 结果结果无脑转
8、移无脑转移(n=613)n 结果结果12周疾病控制率,周疾病控制率,%(95%CI)颅内颅内10956(46-66)16662(54-70)NA全身全身10963(54-72)16665(57-72)61371(68-75)客观缓解率,客观缓解率,%(95%CI)颅内颅内1097(3-14)1667(4-12)NA脑转移目标病灶脑转移目标病灶2218(5-40)1833(13-59)NA全身全身10953(43-63)16646(39-54)61355(51-59)中位至肿瘤缓解期(范围)中位至肿瘤缓解期(范围)a,周,周颅内颅内86.0(4.9-12.4)126.4(5.9-17.7)NA全
9、身全身586.1(2.0-31.4)776.1(3.1-35.3)3366.1(3.0-49.1)中位缓解持续时间中位缓解持续时间b(范围)(范围)a,周,周颅内颅内826(6.1-59.3)12NR(6.0-59.9)NA全身全身5848(5.3-55.0)7756(4.4-95.3)33649.0(4.1-96.1)中位全身无进展生存中位全身无进展生存b(95%CI)c月月1098.3(6.7-14.0)16613.5(6.2-16.5)6139.9(8.8-12.2)DCR以以SD为主为主克唑替尼治疗后脑转移灶完全缓解病例克唑替尼治疗后脑转移灶完全缓解病例使用克使用克唑替尼前替尼前克克唑
10、唑替尼替尼250mg每天两次治每天两次治疗疗6周后周后该脑转该脑转移(分移(分类为类为目目标标病灶)患者曾化病灶)患者曾化疗疗和姑息性和姑息性颅颅内放射治内放射治疗疗。治。治疗疗6周后病灶完全周后病灶完全缓缓解,并解,并维维持持54周直至数据周直至数据终终止(止(courtesy of J-Y Han,National Cancer Center,Goyang,South Korea)PROFILE 1014研究设计研究设计主要入组标准主要入组标准FISH法测定法测定ALK阳性阳性a局部晚期,复发或转移局部晚期,复发或转移性非鳞性非鳞NSCLC无既往系统性治疗的晚无既往系统性治疗的晚期患者期患
11、者ECOG PS 02病灶可测量病灶可测量经治疗稳定的脑转移患经治疗稳定的脑转移患者可入组者可入组N=343克克唑替尼替尼 250 mg BID PO,连续用用药(N=172)培美曲塞培美曲塞 500 mg/m2+顺铂 75 mg/m2 或卡或卡铂 AUC 56 q3w,6个周期个周期(N=171)研究终点研究终点主要终点主要终点PFS(RECIST v1.1,IRR审核审核)次要终点次要终点ORROS安全性安全性 患者生活质量报告患者生活质量报告(EORTC QLQ-C30,LC13,EQ-5D)随随机机分分组疾病进展后允许交叉至克唑替尼组疾病进展后允许交叉至克唑替尼组c aALK状态由中心
12、实验室检测,采用状态由中心实验室检测,采用Abbotts Vysis ALK Break Apart FISH Probe Kitb分层因素:分层因素:ECOG PS(0/1 vs.2),亚洲人,亚洲人 vs.非亚洲人,脑转移非亚洲人,脑转移(有(有 vs.无)无)cIRR审核审核b 研究时间:研究时间:2011-01 2013-07Solomon BJ,et al.N Engl J Med 2014;371:216777整体人群及基线时有整体人群及基线时有/无脑转移的系统无脑转移的系统疗疗效效PFS and ORRa基线特征:克唑替尼组与化疗组均有基线特征:克唑替尼组与化疗组均有22%患者在
13、随机入组时,伴有脑转移患者在随机入组时,伴有脑转移aBy IRR;bat baseline;ctwo-sided log-rank test(ITT population:stratified;patient subgroups with/without baseline brain metastases:unstratified);dcrizotinib vs.chemotherapy;etwo-sided Pearson 2 test克克唑唑替尼替尼显显著提高著提高ITT人群、基人群、基线时线时有有/无无脑转脑转移人群的疾病有效移人群的疾病有效缓缓解率解率 整体人群及基线时有整体人群及基线
14、时有/无脑转移的系统无脑转移的系统疗疗效效-PFS and ORRa基线特征:克唑替尼组与化疗组均有基线特征:克唑替尼组与化疗组均有22%患者在随机入组时,伴有脑转移患者在随机入组时,伴有脑转移aBy IRR;bat baseline;ctwo-sided log-rank test(ITT population:stratified;patient subgroups with/without baseline brain metastases:unstratified);dcrizotinib vs.chemotherapy;etwo-sided Pearson 2 testHR0.450
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