以天然产物为先导的抗癌药物或候选药物的优化策略于大伟ppt课件.pptx
《以天然产物为先导的抗癌药物或候选药物的优化策略于大伟ppt课件.pptx》由会员分享,可在线阅读,更多相关《以天然产物为先导的抗癌药物或候选药物的优化策略于大伟ppt课件.pptx(79页珍藏版)》请在咨信网上搜索。
1、以天然产物为先导的抗癌药物或候选以天然产物为先导的抗癌药物或候选药物的优化策略药物的优化策略于 大 伟1一,天然产物介绍一,天然产物介绍二,优化策略二,优化策略三,三,天然先导化合物的抗癌药物或候选药物的发展天然先导化合物的抗癌药物或候选药物的发展A药效的优化1官能团2构效关系3药效基团BADMET的优化1溶解性2细胞渗透性3化学,代谢稳定性4降低毒性5前药C化学可得性1解剖复杂的天然结构2减少手性中心3骨架迁越四,结论四,结论于 大 伟2一,天然产物介绍一,天然产物介绍历史上,天然产物在人类对抗疾病中发挥着关键作用同时也是早期药物的主要来源。天然产物具有其他方式无法提供的分子多样性和新颖结构
2、;发现具有显著生物相关性的新的天然结构,识别出新的作用机理,从而可以开拓创新研究领域;天然产物是细胞毒性化疗和分子靶向治疗癌症多样性的主要来源。黄花蒿(ArtemisiaannuaL.,)即中药:青蒿于 大 伟3天然产物具有其他方式无法提供的分子多样性和新颖结构;Henkel等首次调研了天然产物和合成物质在分子特性方面的的差异:1.然产物通常有较高的分子量,更少的氮、卤素、硫原子,更多的氧原子和SP3杂化或者桥头原子。2.天然产品的结构中通常还具有更多的环和手性中心3.天然产物比合成化合物一般表现出更高的结构多样性和生物相关性青蒿素于 大 伟4发现具有显著生物相关性的新的天然结构,识别出新的作
3、用机理,从而可以开拓创新研究领域;强抗癌试剂紫杉醇(paclitaxel)(1),就是一个优秀的例子。紫杉醇的发现,特别是以促进微管蛋白聚集为特点的其新颖的作用机制的发现,是一个里程碑,同时开创了抗癌药物发现的新纪元。于 大 伟5天然产物是细胞毒性化疗和分子靶向治疗癌症多样性的主要来源。随着癌症分子药理学的研究进展,一大批达到特定治疗效果的潜在介入点的分子靶点涌现出来。引人注目的,靶向聚焦方式(target-focusedapproaches)显示,天然产物对这些分子机制和靶点有很大影响。正像Cragg等人在其综述中阐明的一样,天然产物参与各种各样的分子靶点,包括参与细胞周期,基于天然产物的抗
4、癌药物被发现为拥有多种作用机制的抗癌剂。这些抗癌药物的潜在的分子靶点包括但不限于微管蛋白,拓扑异构酶I和II,组蛋白去乙酰酶抑制剂(HDACs),蛋白激酶热休克蛋白90(Hsp90)和蛋白酶体。结论:所有这些观察结果表明,天然产物仍然是抗癌药物研发的分子和机制多样性的重要来源。于 大 伟6二,优化策略二,优化策略优化的目的优化的策略于 大 伟7虽然天然产物在历史上一直是治疗药物的关键来源,但有时天然分子可能遭受:1.有效性不足;2.不可接受的药代动力学特性;3.不受欢迎的毒性,或者可怜的实用性。这都阻碍了其直接用于治疗。在1981至2010年期间,所有的被批准被属于新化学实体(NCEs)的小分
5、子药物,只有36%是合成分子,而其他所有的都来源于天然产物。只有一小部分是天然产物本身,这些药物的绝大数,要么是天然产物衍生物要么是受天然产物的结构或药效团引发灵感的合成分子。因此,天然产物经常充当模板并且经受结构优化以形成临床可用的结构。优化的目的1.提高药效;2.改善吸收、分布、代谢、排泄和毒性(ADMET)属性;3.提高化学可得性。于 大 伟8优化的策略天然先导化合物的优化策略可以在被分成三个渐进的层次:最简单的方法是直接对官能团的化学修饰;天然结构可以通过对官能团的置换或取代,环系的改变和电子等排取代等方式修饰,主要是靠经验和直觉。构效关系(SAR)的初步建立,以构效关系为指导的优化;
6、主要应用于有显著生物相关性的天然先导化合物。天然产物的基本结构核心在这两种方式中通常未被改变,他们主要解决药效和ADMET问题,而很少改善天然分子的化学可得性。基于天然模板的以药效基团为引导的分子设计。天然产物的核心结构可能会显著改变,现代合理药物设计技术(例如:基于结构的设计与骨架迁越)可以加速优化工作。从第二种方式中获得的SAR线索,可以促进药效基团的识别。这种方法经常试图解决与天然先导化合物的化学可得性有关的问题,以及产生新的具有知识产权的先导化合物。于 大 伟9三,三,天然先导化合物的抗癌药物或候选药物的发展天然先导化合物的抗癌药物或候选药物的发展A 药效的优化药效的优化1针对化学官能
7、团的修饰2构效关系3药效基团B ADMET的优化的优化1溶解性2细胞渗透性3化学,代谢稳定性4降低毒性5前药C 化学可得性的优化化学可得性的优化1解剖复杂的天然结构2减少手性中心3骨架迁越于 大 伟10A 药效的优化药效的优化药效的优化是传统生物活性天然产物的结构修饰的主要目标。正如上面提到的,药效的优化过程涉及三个不同层次的化学修饰。1 针对化学官能团的修饰针对化学官能团的修饰改善天然产物药效的最直截了当的方式是通过对化学官能团的适当修饰。基本原则是结构相似的化合物拥有相似的生物活性。实际上,早期抗癌药被分类为抗代谢物,通常是作为模拟内源性代谢物而产生。A核苷酸和核苷类似物就是特别的象征:氟
8、尿嘧啶(Fluorouracil)(2)是一种嘧啶类似物,通过通过电子等排性策略,尿嘧啶的氢原子被氟原子取代,不可逆的,抑制胸苷酸合成酶(thymidylatesynthase,TS),用于癌症治疗。于 大 伟11B其他内源性物质,如叶酸和类固醇(也称甾体)也是早期癌症化学疗法的关键原型。氨甲蝶呤(Methotrexate)(9),是叶酸(Folicacid)(78)类似物,抑制叶酸的代谢,是一种对抗各种癌症有效的化疗药物。二甲睾酮(Calusterone)(10)和氟甲睾酮(fluoxymesterone)(11),是睾丸激素类似物,作为促蛋白合成甾类,用于癌症的治疗。于 大 伟12除了内源
9、性“天然产物”,外源性天然先导化合物的优化也包括针对先导结构的官能团的各种化学修饰。额外的化学基团引入原始的天然结构,与高分子靶标产生附加的相互作用以提高药效。派生和取代,使原型分子更好结合靶点的直截了当的方式。电子等排性是改善药效的另一种方式。作为经典药物化学原则,生物电子等排性是结构优化的首要诉求。埃博霉素B(EpothiloneB)(12),是从纤维素囊菌中分离出来的一种天然微管稳定剂。埃博霉素及其相关化合物展现出与紫杉醇(paclitaxel,1)类似的作用方式,激起了广泛的研究兴趣。伊沙匹隆(Ixabepilone)(13),由化合物12发展而来,通过将酯基的氧原子替换为氮原子。这一
10、电子等排置换使化合物13比化合物12具有更好的抗酯酶性能。在体外和体内伊沙匹隆是最有效的埃博霉素,它在2007年被FDA批准用于治疗体外和体内治疗转移性或局部晚期乳腺癌。此外,由于化学结构比紫杉醇简单,埃博霉素具有更好的化学修饰与优化潜力。至2010年,已有六种埃博霉素类化合物进入了临床试验,大量的临床研究结果显示出该类化合物有极大的药用价值。于 大 伟13派生天然产物的官能团派生天然产物的官能团也是常用的改善药物功效的常用策略。西罗莫司(sirolimus)(16),也被称为雷帕霉素(rapamycin),一个天然的大环内酯物,作为免疫抑制剂药物用于防止器官移植排斥。与紫杉醇的案例类似,雷帕
11、霉素的发现,导致了一个新颖的作用机制的披露,mTOR抑制剂,因此开创了药物发现的一个新时代。作为mTOR抑制剂的原型结构,雷帕霉素后来被确认为具有抗癌活性。然而,由于其水溶解度低,化学稳定性差而阻碍了化合物16用于癌症治疗的应用。为癌症治疗提供更好的解决方案,利用结构上的羟基,研发化合物16的新类似物。于 大 伟14西罗莫司脂化物(Temsirolimus)(17),是化合物16的酯衍生物。是16的一个前药,是第一个批准的用于癌症治疗的mTOR抑制剂。依维莫司(Everolimus)(18),化合物16的醚衍生物,用于晚期肾癌的免疫抑制剂和癌症治疗。相比于化合物16,18显示出更大的溶解度和更
12、好的药代动力学特征,从而作为口服抗癌药物上市。地磷莫司(Ridaforolimus)(19,原名为雷帕霉素,deforolimus),化合物16的亚膦酸盐,作为mTOR抑制剂,是一种在2005年被批准用于治疗骨肉瘤的罕见药(orphandrug)。它是拥有良好药代动力学属性的,化合物16的非前药类似物于 大 伟15添加或改变天然分子的官能团添加或改变天然分子的官能团,可以提高其与高分子靶标的相互作用并增加效能。发现和发展嘌呤衍生物与细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependentkinase,CDK)抑制剂,阐述了这个策略的功效。植物激素,异戊烯腺嘌呤(玉米素)和其他嘌呤衍生物,6-二
13、甲氨基嘌呤,是第一个被确认的弱CDK1抑制剂/细胞周期蛋白B(cyclinB),这引起了广泛提高药效的医药工作。奥罗莫星(Olomoucine)(22),被认为是具有独特选择性的CDK抑制剂。然而,实际上其抗CDKs仍然相对较弱,最好的IC50值只有微摩尔的水平。通过在分子中加入额外的取代烷基,成功改善了药效:(R)-核抑制剂((R)-roscovitine)(23),被证明是强效的CDK抑制剂,目前正在临床试验治疗各种癌症。于 大 伟16另一个更进一步的CDK抑制剂的天然产物衍生物是夫拉平度(flavopiridol)(是一种黄酮类抗肿瘤药)(24),这个半合成的黄酮来自于罗希吐碱(rohi
14、tukine)(25),是1979年从一种印度土著 植物首次分离出来的天然色原烷生物碱。对化合物25的构效研究导致了24的发现,24被认为是具有广谱性的强效CDK抑制剂。通过将色原酮骨架上的一个甲基变为大位阻的邻氯苯环,夫拉平度比母体能更好的适应CDK抑制剂的ATP结合位点(ATP-bindingsite),因此它的效能得到了显著地增强。夫拉平度随后成为首个进入临床试验的CDK抑制剂,它也是第一针对CDK的临床药物。于 大 伟17K-252a,(26),是一个与十字花碱(20)相关的吲哚并咔唑结构化合物,它是从微生物来源(microbialorigin)分离得到的,是一种强效的蛋白激酶C抑制剂
15、(proteinkinaseC,PKC)。来他替尼(Lestaurtinib,又名CEP-701)(27),将化合物26的甲酯还原为羟甲基,是化合物26的类似物。据报道这个类似物,抑制其他激酶中的fms样酪氨酸激酶3(FLT-3)。它被批准为治疗急性髓系白血病(acutemyeloidleukemia,AML)和费城阴性经典骨髓增殖性疾病(Philadelphia-negativeclassicmyeloproliferativediseases)的罕见药。于 大 伟18作为具有广泛生物活性的天然产物家族,黄酮类化合物引起了强烈的研究兴趣。异黄酮(isoflavone)(28),是一种来源于大
16、豆的食品和膳食补充剂的主要组成部分。苯妥帝尔(Phenoxodiol)(29),和化合物28的合成类似物,化合物28中的4氢-色满-4-酮改为2氢-色满(2H-苯并吡喃)。苯妥帝尔展现出强烈的抗肿瘤活性。尽管它的作用机制还有待阐明,化合物29已经展开了密集的临床研究。Triphendiol(30),是化合物29的另一个衍生物,化合物29中的色满骨架被对甲氧基苯基和2氢-色满组合骨架替代。Triphendiol具有优越的抗癌活性,特别是对胰腺癌和胆管癌,在2008年被批准用于治疗一些实体瘤。于 大 伟19隐陡头菌素 S(IlludinS)(31),是一种存在于奥尔类脐菇属蘑菇(mushrooms
17、ofthegenusOmphalotus)中的一种倍半萜烯毒素。它属于倍半萜烯家族的隐陡头菌素,通常都是剧毒,因此其本身不适合临床应用。对隐陡头菌素的构效研究导致伊洛福芬(irofulven)(32)的发现,作为化合物31的衍生物,伊洛福芬拥有改善的治疗指数(improvedtherapeuticindex)。伊洛福芬是一种DNA-烷化剂,拥有独特的作用机制。它干扰DNA复制和目标恶性肿瘤细胞尤其是快速区分恶性细胞。伊洛福芬已被批准为治疗肾细胞癌和卵巢癌的临床药物。于 大 伟20烟曲霉素(Fumagillin)(33),分离自烟曲霉菌的微生物。后来标识为甲硫氨酸氨肽酶2(methioninea
18、minopeptidase2,MetAP2)抑制剂,因此化合物33及其衍生物,被研究作为治疗癌症的血管生成抑制剂。Beloranib(34,CDK-732)和PPI-2458(35)是化合物33的半合成衍生物,替换了化合物33中的四双链酸。这些化合物被设计成MetAP2抑制剂,用于癌症临床治疗的测试。随着对MetAP2生物相关性理解的加深,化合物34和35随后被用于类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis)和肥胖症(obesity)的治疗测试。2013年,Beloranib被批准用于普瑞德威利症候群(PraderWillisyndrome)的治疗。于 大 伟21另一种结构优化策略
19、是对天然分子环系的修改,通过增加,去除,改变环结构天然分子环系的修改,通过增加,去除,改变环结构,以便使这些分子更好的与目标大分子(targetmacromolecules)形状互补(shapecomplementarity)。山油柑碱(Acronycine)(36),从Sarcomelicopesimplicifolia中分离得到的吡喃生物碱,展现出广谱的抗肿瘤活性。然而,由于其响应率不足和不良的毒性,化合物36用于癌症化疗的临床治疗被终止。随后,通过在吡喃环的C1和C2位置引入两个酯基并用额外的苯环扩展分子,化合物36的结构被修饰。制备了一系列的二酯苯并b(diesterbenzob)山油
20、柑碱衍生物,这些化合物比36药效更强。在这其中,二醋酸酯化合物S23906-1(37),被认为是不管是体外还是体内都是最强效的衍生物,被用于癌症治疗的临床研究。于 大 伟22链玉红菌素 B(StreptorubinB)(38)和灵菌红素(prodigiosin)(39)是来自于细菌(bacteria)的吡咯生物碱。链玉红菌素 B及其衍生物后来被认为是小分子Bcl-2(B淋巴细胞瘤-2基因)抑制剂。对化合物38和39的广泛地结构修饰,导致了作为治疗慢性淋巴细胞白血病,奥巴拉克(40,GX15-070)的发现。相比于化合物38,38中的吡咯环被化合物40中吲哚环取代,将38中附和在吡咯环上的的环葵
21、烷简化为40中的两个甲基。奥巴拉克是比化合物38更强效的Bcl-2抑制剂,结合在BH3域的疏水腔(hydrophobicpocket)。也研究了治疗各种癌症的临床试验,但是目前没有此药的进一步临床发展。于 大 伟23改变天然骨架的饱和状态改变天然骨架的饱和状态是天然先导化合物优化的另一种化学策略。通过使骨架饱和或不饱和可以使整个分子构象发生改变。埃博霉素 D(EpothiloneD)(43),从S纤维素中分离得到的天然聚酮化合物,是埃博霉素 B(12)的脱氧类似物。正如晶体结构和构象分析所揭示的,化合物43的C8-C12碳骨架采用了相似的反叠构象(antiperiplanarconformat
22、ion)。相应的,KOS-1584(9,10-二氢埃博霉素 D,44),化合物43的一种高活性的反式-烯烃类似物,C9-C10为不饱和键,被假定为与43具有相似的活性构象。化合物44是一种临床实验的抗癌化合物,表现出改善的药效和药代动力学性质。于 大 伟24()-Phenylahistin(45),是一种从焦曲霉中分离得到的,真菌2,5-二酮哌嗪(fungal2,5-diketopiperazine),针对若干肿瘤细胞的微管蛋白结合剂(microtubulebindingagent)细胞毒素。为了优化化合物45的生物活性,合成了并评估了多种脱氢类似物。Plinabulin(NPI-2358,4
23、6),就是在这些工作中发现的。具有抗 多重耐药(multidrug-resistant,MDR)肿瘤细胞系活性并进入治疗非小细胞肺癌(non-small-celllungcancer,SCLC)临床试验。于 大 伟25对原型结构的多重修饰,对原型结构的多重修饰,以便对天然先导化合物的生物性能的进行微调(微调(finelytune)。长春花碱(Vinblastine)(47),是一种来自于长春花生物碱家族的天然药物,是一种治疗各种癌症的抗有丝分裂的化疗药物,包括霍金淋巴瘤,非小细胞肺癌,乳腺癌,头颈癌,睾丸癌。针对化合物47长春花碱的结构修饰产生了一系列具有更好药效和更低毒性的新类似物。长春花于
24、 大 伟26长春地辛(Vindesine)(48),是最令人印象深刻的类似物之一。与长春花碱47相比,仅在文朵灵环(vindolinering)有细微差别,甲酯被酰胺基取代,去掉了乙酰基。然而,化合物48却具有更低的神经毒性,并显示与长春新碱没有交互抗性。化合物48被用于治疗不同类型的癌症,包括白血病,淋巴瘤,黑素瘤,乳腺癌和肺癌。长春瑞滨(Vinorelbine)(49),第一个5-nor半合成的长春花生物碱,是化合物47的另一个重要类似物。化合物49的结构修饰包括,将47的色氨酸部分的改造为芦竹碱,通过变为少一个碳的环系并消除一分子水以在哌啶环上形成一个双键。长春瑞滨49展现出更好的药理学
25、和药代动力学性能。被用于治疗乳腺癌和非小细胞肺癌。长春氟宁(Vinflunine)(50),一个新具有楷二氟部分的5-nor长春花生物碱。它展现了优越的体内临床抗肿瘤活性并用于各种实体肿瘤的治疗的研究。2010年,英国批准其为临床抗肿瘤药,目前正在积极进行临床III期试验,配合卡培他滨(capecitabine)用于治疗局部复发(recurrent)或转移性(metastatic)HER-2阴性乳线癌。于 大 伟27阿霉素(doxorubicin)(51),属于蒽环霉素氨基糖甙类家族。它最初是通过对链霉菌属菌株的发酵和发酵的主要产品道诺霉素(daunorubicin)(52),一道分离出而得到
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 天然 产物 先导 抗癌 药物 候选 优化 策略 ppt 课件
1、咨信平台为文档C2C交易模式,即用户上传的文档直接被用户下载,收益归上传人(含作者)所有;本站仅是提供信息存储空间和展示预览,仅对用户上传内容的表现方式做保护处理,对上载内容不做任何修改或编辑。所展示的作品文档包括内容和图片全部来源于网络用户和作者上传投稿,我们不确定上传用户享有完全著作权,根据《信息网络传播权保护条例》,如果侵犯了您的版权、权益或隐私,请联系我们,核实后会尽快下架及时删除,并可随时和客服了解处理情况,尊重保护知识产权我们共同努力。
2、文档的总页数、文档格式和文档大小以系统显示为准(内容中显示的页数不一定正确),网站客服只以系统显示的页数、文件格式、文档大小作为仲裁依据,平台无法对文档的真实性、完整性、权威性、准确性、专业性及其观点立场做任何保证或承诺,下载前须认真查看,确认无误后再购买,务必慎重购买;若有违法违纪将进行移交司法处理,若涉侵权平台将进行基本处罚并下架。
3、本站所有内容均由用户上传,付费前请自行鉴别,如您付费,意味着您已接受本站规则且自行承担风险,本站不进行额外附加服务,虚拟产品一经售出概不退款(未进行购买下载可退充值款),文档一经付费(服务费)、不意味着购买了该文档的版权,仅供个人/单位学习、研究之用,不得用于商业用途,未经授权,严禁复制、发行、汇编、翻译或者网络传播等,侵权必究。
4、如你看到网页展示的文档有www.zixin.com.cn水印,是因预览和防盗链等技术需要对页面进行转换压缩成图而已,我们并不对上传的文档进行任何编辑或修改,文档下载后都不会有水印标识(原文档上传前个别存留的除外),下载后原文更清晰;试题试卷类文档,如果标题没有明确说明有答案则都视为没有答案,请知晓;PPT和DOC文档可被视为“模板”,允许上传人保留章节、目录结构的情况下删减部份的内容;PDF文档不管是原文档转换或图片扫描而得,本站不作要求视为允许,下载前自行私信或留言给上传者【胜****】。
5、本文档所展示的图片、画像、字体、音乐的版权可能需版权方额外授权,请谨慎使用;网站提供的党政主题相关内容(国旗、国徽、党徽--等)目的在于配合国家政策宣传,仅限个人学习分享使用,禁止用于任何广告和商用目的。
6、文档遇到问题,请及时私信或留言给本站上传会员【胜****】,需本站解决可联系【 微信客服】、【 QQ客服】,若有其他问题请点击或扫码反馈【 服务填表】;文档侵犯商业秘密、侵犯著作权、侵犯人身权等,请点击“【 版权申诉】”(推荐),意见反馈和侵权处理邮箱:1219186828@qq.com;也可以拔打客服电话:4008-655-100;投诉/维权电话:4009-655-100。