MM的整体治疗ppt课件.ppt
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1、新药时代新药时代多发性骨髓瘤的整体治疗多发性骨髓瘤的整体治疗中国医学科学院血液病医院中国医学科学院血液病医院淋巴肿瘤中心 徐燕 邱录贵主要内容主要内容概述概述诊断及危险分层诊断及危险分层治疗:适合移植治疗:适合移植/不适合移植不适合移植小结及展望小结及展望占所有恶性肿瘤的1%占所有血液系统恶性肿瘤的10%占黑人血液系统恶性肿瘤的20%21,700 新发病例/年;发病率仍在逐年增加发病率随年龄增加而增加:女性;中国医学科学院:男性61%,女性39%American Cancer Society.Cancer Facts and Figures.2012.Altekruse SF,et al,ed
2、s.SEER cancer statistics review,1975-2007.National Cancer Institute.NCCN Clinical practice guidelines.v.1.2013.Durie BGM.International Myeloma Foundation.2011.MMMM是是一种常见于老年人的恶性浆细胞疾病一种常见于老年人的恶性浆细胞疾病1 12 23 34 4血液病理科诊断模式进行精确诊断及分型:形态、免疫表型、免疫电泳、分子遗传学准确判断预后基础上的规范化、个体化治疗特异而敏感的微小残留病(MRD)检测技术5 5基础科研成果向临床的迅速
3、转化国际上骨髓瘤诊治的现状与趋势国际上骨髓瘤诊治的现状与趋势以遗传学为基础,结合临床特征的预后分层体系目前国内骨髓瘤诊治存在的问题目前国内骨髓瘤诊治存在的问题诊断标准陈旧,检测手段单一,误诊和漏诊率高,早期 诊断率低诊断与分期不规范、不完整及不准确,分型不精细治疗不规范,更难以进行个体化治疗,总体疗效低极少进行治疗深度(微小残留病)评估多中心合作欠缺,缺乏中国人临床、遗传学特征相关数据难以得出令人信服的结论,在国际上缺少话语权基础研究落后,并且很少向临床应用转化1.诊断并确定是否需要治疗;2.危险分层;3.诱导治疗:控制疾病、治疗或逆转并发症;4.巩固治疗反应;5.维持治疗反应。此外,治疗疾病
4、并发症及适当的支持治疗是整个治疗的基础,贯穿于整个治疗过程中。长期规范治疗初治长期规范治疗初治MMMM的步骤的步骤主要内容主要内容概述概述诊断及危险分层诊断及危险分层治疗:适合移植治疗:适合移植/不适合移植不适合移植小结及展望小结及展望诊断并确定治疗指征危险分层主要内容主要内容概述概述诊断及危险分层诊断及危险分层治疗:适合移植治疗:适合移植/不适合移植不适合移植疗效判断疗效判断小结及展望小结及展望诊断并确定治疗指征分期及预后分层现代血液肿瘤诊断模式现代血液肿瘤诊断模式-血液病理血液病理精确诊断分型准确预后评估形态学(细胞、组织)遗传学遗传学(核型、FISH)免疫学(免疫组化、流式)其它(电镜、
5、细胞生物)分子遗传学(PCR、基因测序)有症状多发性骨髓瘤诊断标准有症状多发性骨髓瘤诊断标准 血清和/或尿中有M蛋白 骨髓中有克隆性浆细胞或浆细胞瘤通常以10%为标准 相关器官或组织受损由于浆细胞增殖而致骨髓瘤细胞相关器官或组织受损(终端器官损害)(ROTI)CRAB 血清钙增高:超过正常上限0.25mmol/l以上,或2.75mmol/l 肾功能不全:血清肌酐173umol/l 贫血:Hb低于正常下限20g/l,或2次)无症状骨髓瘤无症状骨髓瘤(SMM)(SMM)诊断标准诊断标准 血清M蛋白30g/l 和/或 骨髓中克隆性浆细胞10%无相关器官或组织受损,无症状 MGUSMGUS诊断标准诊断
6、标准 血清M蛋白30g/l 骨髓中克隆性浆细胞10%,骨髓切片中低度 浆细胞浸润 无其他B细胞增殖性疾患 无相关器官或组织受损(包括骨损害)主要内容主要内容概述:概述:流行病学资料,临床表现,诊断,分期流行病学资料,临床表现,诊断,分期诊断及危险分层诊断及危险分层治疗:适合移植治疗:适合移植/不适合移植不适合移植小结及展望小结及展望诊断并确定治疗指征分期及预后分层MM是一组高度异质性的疾病,病人间的细胞遗传学特点、分子生物学特点、增殖特征各异;病人间治疗结果差异很大,生存期数月至十余年不等。危险分层非常重要!多个疾病与宿主因素影响疾病进程,但原动力是:遗传异质性。越来越多高效药物以及药物联合的
7、开发、对MM理解的深入,使分层治疗成为可能。已有的分期系统:DS分期、ISS分期MM的分期系统分期DS系统ISS系统符合下列各项:1.血红蛋白100g/L 2.血钙12mg/dL 3.X线正常或只有孤立的溶骨病变 4.M成分合成率低(IgG50g/L,IgA30g/L,本周氏蛋白4g/24h)符合下列2个条件:ALB35g/L 2-MG12g/24h)符合下列条件:2-MG5.5mg/L亚型:A:肾功能正常,血肌酐2mg/L;B:肾功能不正常,血肌酐 2mg/L缺乏遗传学特征及浆细胞增殖率!缺乏遗传学特征及浆细胞增殖率!mSMART 2.0:mSMART 2.0:症状性症状性MMMM的预后分层
8、的预后分层 小结小结1 1根据IMWG标准诊断,在疾病出现症状后开始治疗。有症状的MM需与MGUS及SMM相鉴别(后两者不需要治疗)。所有的病人均应进行危险度分层:应用FISH、常规细胞遗传学分析,如果可能的话还应联合PCLI。其他实验室指标,如2微球蛋白、白蛋白、LDH等可以进一步辅助预后风险评估,特别是对于标危组病人。主要内容主要内容概述:概述:流行病学资料,临床表现,诊断,分期流行病学资料,临床表现,诊断,分期诊断及危险分层诊断及危险分层治疗治疗疗效判断疗效判断小结及展望小结及展望适合移植适合移植不适合移植不适合移植新药新药诱导治疗诱导治疗维持治疗维持治疗巩固治疗巩固治疗治疗流程ASCT
9、ASCT诱导治疗诱导治疗维持治疗维持治疗诱导治疗诱导治疗MM的诱导治疗需要满足以下目标:(1)快速控制疾病,逆转疾病相关的并发症,如高钙、肾损害、贫血;(2)耐受性良好,毒性小且可控;(3)降低早期死亡率;(4)当SCT作为治疗选择时能够成功采集干细胞。巩固维持治疗巩固维持治疗巩固治疗:进一步消减肿瘤负荷,增加CR率 ASCT,单次/双次 化疗维持治疗:降低复发风险,维持持续 CR延长延长 PFS 及及 OSCR=complete response;PFS=progression-free survival;OS=overall survival.一、适合移植的病人病人的年龄:实际年龄、生理年
10、龄(欧洲:65岁;美国:70岁)无严重并发症器官功能正常肾功能损害并不是ASCT的禁忌症适合自体移植的标准适合自体移植的标准Cavo M,et al.Blood.2011;117:6063-6073.诱导治疗的方案对干细胞采集的影响对不良预后细胞遗传学的影响巩固治疗巩固治疗ASCTASCT诱导治疗诱导治疗维持治疗维持治疗诱导治疗的方案对干细胞采集的影响对不良预后细胞遗传学的影响巩固治疗巩固治疗ASCTASCT诱导治疗诱导治疗维持治疗维持治疗TDTAD CTDBDPADVCDStem cell harvestHigh-dose melphalanStem cell infusionThalido
11、mideBortezomibLenalidomideRDRdRADRVD适合移植的患者:新药诱导治疗适合移植的患者:新药诱导治疗VADIDCY+DexConventionalVTDCY=cyclophosphamide;Rd=lenalidomide+low-dose dexamethasone;RD=lenalidomide+standard-dose dexamethasone.新药诱导治疗:进一步提高治疗反应率和新药诱导治疗:进一步提高治疗反应率和CRCR率率沙利度胺沙利度胺 与与VAD相比,明显改善相比,明显改善ORR,EFS,PFSCavoMacroLokhorstMorganTD
12、vs VAD1TD vs VAD2TAD vs VAD3CTD vs CVAD4Inductionduration4months4months3cyclesNAPatients,n200204556251Response before ASCT,%CR10vs8-3vs220vs12 VGPR19 vs 1435 vs 1337 vs 1838 vs 26PR76vs5271vs5796vs83Response after ASCT,%CR14vs1258vs41 VGPR44 vs 4254 vs 4467 vs 43PR84vs7699vs961.Cavo M,et al.Blood.20
13、05;106:35-39.2.Macro M,et al.Blood.2006;108:abstract 57.3.Lokhorst HM,et al.Blood.2010;115:1113-1120.4.Morgan GJ,et al.Blood.2007;110:abstract 3593.EFS:34 vs 22 months,P .001;PFS:34 vs 25 months,P .001;OS:73 vs 60 months,P=.77*具有统计学差异;NE:未评估硼替佐米硼替佐米与传统化疗相比,显著提高诱导阶段高质量缓解率,疗效优势在移植后继续与传统化疗相比,显著提高诱导阶段高质
14、量缓解率,疗效优势在移植后继续保持保持1.Harousseau JL,et al.JCO.2010;28(30):4621-4629.2.Cavo et al.IMW 2009;Abstract 451.3.Sonneveld P,et al.ASH 2010;Abstract 40.移植前诱导治疗移植前诱导治疗研究研究IFM 2005/011 GIMEMA 2HOVON 65 MM/GMMG-HD4 3VD vs VAD(n=240 vs 242)VTD vs TD(n=226 vs 234)PAD vs VAD(n=308 vs 305)诱导后诱导后疗效疗效(移植前评估)(移植前评估)CR
15、 5.8%vs 1.4%*21%vs 6%*NECR/nCR 14.8%vs 6.4%*32%vs 12%*11%vs 5%*VGPR 37.7%vs 15.1%*62%vs 29%*42%vs 15%*移植后移植后疗效疗效(巩固治疗前评估)(巩固治疗前评估)CR 8.7%vs 16.1%*43%vs 23%*NE CR/nCR 35.0%vs 18.4%*55%vs 32%*49%vs 34%*VGPR 54.3%vs 37.2%*76%vs 58%*76%vs 55%*来那度胺来那度胺(RD vs Rd,E4A03)疗效相当,毒性减低,联合疗效相当,毒性减低,联合ASCT进一步延长进一步延
16、长OSSiegel D,et al.ASH 2010.Abstract 38.Reprinted with permission.94%78%Probability1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10048122436MoEarly SCT:no 141Early SCT:yes 681326812264533400Log-rank test:Chi sq=6.971(P=.008)Early SCT:no(n=141)Early SCT:yes(n=68)High Dose,%Low Dose,%P ValueORRat4cycles8170.009OS*1yr87
17、96.00022yr7587-Toxicitygrade3,%Toxicity,first4mos5235.0001Nonhematologic(any)6548.0002Death(early4mos)50.50.003DVT/PE2612.0003Infection/pneumonia169.04Neutropenia1220.023年年OS:94%一线一线SCT者者vs 78%未一线未一线SCT者者*Study stopped at median follow-up of 12.5 mos due to significantly higher OS with low-dose dexR
18、ajkumar SV,et al.Lancet Oncol.2010;11:29-37.VRD*3HD-CTXHD-MelASCTVRD*2R*1yN=31Induction with VRD is high effective and safe.J Clin Oncol 32.2014.Epub ahead print.T-BiRD*4Thal 100mg d1-28Bi 500mg Bid d1-28R 25mg d1-21DXM 40mg d1,8,15,22 n=26ASCTT-BiRDn=11PRVGPRSCRAll36%36%8%SCT18%45%37%4Y OS74.9%PFS3
19、5.6M8 patients discontinued due to toxicity.Grade 3 non-H toxicity:12(46.2%)T-BiRD is a highly active regimen with potential toxicity limitations.VTD vs.VTD vs.VTDCVTDC作为诱导治疗:作为诱导治疗:IIII期研究期研究Ludwig et al.ASH 2009(abstract 2312);poster*不适合ASCT或者获得了CR的患者将再接受4个疗程的治疗诱导诱导:4 x 3周疗程周疗程*硼替佐米硼替佐米 1.3 mg/m2
20、d1,4,8,11沙利度胺沙利度胺 100 mg/d地塞米松地塞米松 40 mg d 1-4,9-12VTD硼替佐米硼替佐米1.3 mg/m2 d1,4,8,11沙利度胺沙利度胺 100 mg/d地塞米松地塞米松 40 mg d 1-4,9-12环磷酰胺环磷酰胺 400 mg/m2 d1,8VTDC随随机机分分组组所有患者都接受了抗血栓形成的预防治疗ASCT 4 4药与药与3 3药疗效相当,但毒性增加药疗效相当,但毒性增加在所有一线治疗试验中获得的最高的诱导后和移植后在所有一线治疗试验中获得的最高的诱导后和移植后CR率率中位随诊时间:中位随诊时间:9.8个月个月中位中位TTP、PFS、OS没有
21、达到没有达到估计估计1年生存率:每组都为年生存率:每组都为94%PFS和缓解持续时间等需要进一步验证和缓解持续时间等需要进一步验证疗效疗效%VTDVTDC诱导后诱导后n=49n=48ORR10096 复合复合CR5144ASCT后后n=38n=27ORR100100复合复合CR7678安全性安全性,%VTDVTDC任何任何AE9896SAE22413级级AE,%47573/4级血液学级血液学AE淋巴细胞减少淋巴细胞减少3977贫血贫血818粒细胞减少粒细胞减少1418血小板减少血小板减少663/4级非血液学级非血液学AE乏力乏力28便秘便秘62 PN 所有级别所有级别3529 3/4级级108
22、Ludwig et al.ASH 2009(abstract 2312);posterEVOLUTION IIEVOLUTION II期期 4 4药与药与3 3药疗效相当,但毒性增加药疗效相当,但毒性增加Response by Algorithm(Overall Population)VDCR(n=42)VDR(n=42)VDC(n=32)VDC(Mod)(n=17)Total CR,n(%)10(24)10(24)7(22)8(47)35MRDsamplingPatientsCRprovidingMRDsample,n(%)10(100)7(70)4(57)7(88)28PatientsCR
23、MRDnegative,n(%)5(50)6(85)0(0)2(29)13(46)Kumar S,et al.ASH 2010.Abstract 621.VDR and VDC(mod)active with reasonable toxicity profileNo apparent efficacy or toxicity advantages of VDCR and VDC(initial)over VDR and VDC(mod)Phase III studies comparing RVD and VDC(mod)needed to assess VGPR,MRD-negative
24、CR and PFSRegimenCompleted induction,%Earlydeath,%ReceivedASCT,%TAD vs88482VAD 190382VD vs95088VAD 292384PAD vs91NR85VAD 390NR83VTD vs96089TD(GIMEMA)492082VTD vsNR285TD(PETHEMA)5NR2701.Lokhorst HM,et al.Blood.2010;115:1113-1120;2.Harousseau HL,et al.J Clin Oncol.2010;28:4621-4629;3.Sonneveld P,et al
25、.Blood.2010;116.Abstract 40;4.Cavo M,et al.Lancet.2010;376:2075-2085;5.Rosiol L,et al.Blood.2010;116.Abstract 307.新药诱导方案耐受性良好新药诱导方案耐受性良好THAL-basedLEN-basedBORT-basedBORT-IMiD-based TD RD Rd VD2-drug TAD CTD RAD RCD BiRD PAD VCD VTD RVD3-drug VTDC RVDC4-drug以新药为基础的诱导治疗方案以新药为基础的诱导治疗方案THAL=thalidomide;
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