MM的整体治疗ppt课件.ppt

新药时代新药时代多发性骨髓瘤的整体治疗多发性骨髓瘤的整体治疗中国医学科学院血液病医院中国医学科学院血液病医院淋巴肿瘤中心 徐燕 邱录贵主要内容主要内容概述概述诊断及危险分层诊断及危险分层治疗：适合移植治疗：适合移植/不适合移植不适合移植小结及展望小结及展望占所有恶性肿瘤的1%占所有血液系统恶性肿瘤的10%占黑人血液系统恶性肿瘤的20%21,700 新发病例/年；发病率仍在逐年增加发病率随年龄增加而增加：女性；中国医学科学院：男性61%，女性39%American Cancer Society.Cancer Facts and Figures.2012.Altekruse SF,et al,eds.SEER cancer statistics review,1975-2007.National Cancer Institute.NCCN Clinical practice guidelines.v.1.2013.Durie BGM.International Myeloma Foundation.2011.MMMM是是一种常见于老年人的恶性浆细胞疾病一种常见于老年人的恶性浆细胞疾病1 12 23 34 4血液病理科诊断模式进行精确诊断及分型：形态、免疫表型、免疫电泳、分子遗传学准确判断预后基础上的规范化、个体化治疗特异而敏感的微小残留病（MRD）检测技术5 5基础科研成果向临床的迅速转化国际上骨髓瘤诊治的现状与趋势国际上骨髓瘤诊治的现状与趋势以遗传学为基础，结合临床特征的预后分层体系目前国内骨髓瘤诊治存在的问题目前国内骨髓瘤诊治存在的问题诊断标准陈旧，检测手段单一，误诊和漏诊率高，早期 诊断率低诊断与分期不规范、不完整及不准确，分型不精细治疗不规范，更难以进行个体化治疗，总体疗效低极少进行治疗深度（微小残留病）评估多中心合作欠缺，缺乏中国人临床、遗传学特征相关数据难以得出令人信服的结论，在国际上缺少话语权基础研究落后，并且很少向临床应用转化1.诊断并确定是否需要治疗；2.危险分层；3.诱导治疗：控制疾病、治疗或逆转并发症；4.巩固治疗反应；5.维持治疗反应。此外，治疗疾病并发症及适当的支持治疗是整个治疗的基础，贯穿于整个治疗过程中。长期规范治疗初治长期规范治疗初治MMMM的步骤的步骤主要内容主要内容概述概述诊断及危险分层诊断及危险分层治疗：适合移植治疗：适合移植/不适合移植不适合移植小结及展望小结及展望诊断并确定治疗指征危险分层主要内容主要内容概述概述诊断及危险分层诊断及危险分层治疗：适合移植治疗：适合移植/不适合移植不适合移植疗效判断疗效判断小结及展望小结及展望诊断并确定治疗指征分期及预后分层现代血液肿瘤诊断模式现代血液肿瘤诊断模式-血液病理血液病理精确诊断分型准确预后评估形态学（细胞、组织）遗传学遗传学（核型、FISH)免疫学（免疫组化、流式）其它（电镜、细胞生物）分子遗传学(PCR、基因测序）有症状多发性骨髓瘤诊断标准有症状多发性骨髓瘤诊断标准 血清和/或尿中有M蛋白 骨髓中有克隆性浆细胞或浆细胞瘤通常以10%为标准 相关器官或组织受损由于浆细胞增殖而致骨髓瘤细胞相关器官或组织受损(终端器官损害)(ROTI)CRAB 血清钙增高:超过正常上限0.25mmol/l以上，或2.75mmol/l 肾功能不全:血清肌酐173umol/l 贫血:Hb低于正常下限20g/l,或2次)无症状骨髓瘤无症状骨髓瘤(SMM)(SMM)诊断标准诊断标准 血清M蛋白30g/l 和/或 骨髓中克隆性浆细胞10%无相关器官或组织受损,无症状 MGUSMGUS诊断标准诊断标准 血清M蛋白30g/l 骨髓中克隆性浆细胞10%,骨髓切片中低度 浆细胞浸润 无其他B细胞增殖性疾患 无相关器官或组织受损（包括骨损害）主要内容主要内容概述：概述：流行病学资料，临床表现，诊断，分期流行病学资料，临床表现，诊断，分期诊断及危险分层诊断及危险分层治疗：适合移植治疗：适合移植/不适合移植不适合移植小结及展望小结及展望诊断并确定治疗指征分期及预后分层MM是一组高度异质性的疾病，病人间的细胞遗传学特点、分子生物学特点、增殖特征各异；病人间治疗结果差异很大，生存期数月至十余年不等。危险分层非常重要！多个疾病与宿主因素影响疾病进程，但原动力是：遗传异质性。越来越多高效药物以及药物联合的开发、对MM理解的深入，使分层治疗成为可能。已有的分期系统：DS分期、ISS分期MM的分期系统分期DS系统ISS系统符合下列各项：1.血红蛋白100g/L 2.血钙12mg/dL 3.X线正常或只有孤立的溶骨病变 4.M成分合成率低（IgG50g/L,IgA30g/L，本周氏蛋白4g/24h）符合下列2个条件：ALB35g/L 2-MG12g/24h）符合下列条件：2-MG5.5mg/L亚型：A：肾功能正常，血肌酐2mg/L；B：肾功能不正常，血肌酐 2mg/L缺乏遗传学特征及浆细胞增殖率！缺乏遗传学特征及浆细胞增殖率！mSMART 2.0:mSMART 2.0:症状性症状性MMMM的预后分层的预后分层 小结小结1 1根据IMWG标准诊断，在疾病出现症状后开始治疗。有症状的MM需与MGUS及SMM相鉴别（后两者不需要治疗）。所有的病人均应进行危险度分层：应用FISH、常规细胞遗传学分析，如果可能的话还应联合PCLI。其他实验室指标，如2微球蛋白、白蛋白、LDH等可以进一步辅助预后风险评估，特别是对于标危组病人。主要内容主要内容概述：概述：流行病学资料，临床表现，诊断，分期流行病学资料，临床表现，诊断，分期诊断及危险分层诊断及危险分层治疗治疗疗效判断疗效判断小结及展望小结及展望适合移植适合移植不适合移植不适合移植新药新药诱导治疗诱导治疗维持治疗维持治疗巩固治疗巩固治疗治疗流程ASCTASCT诱导治疗诱导治疗维持治疗维持治疗诱导治疗诱导治疗MM的诱导治疗需要满足以下目标:(1)快速控制疾病，逆转疾病相关的并发症，如高钙、肾损害、贫血；(2)耐受性良好，毒性小且可控；(3)降低早期死亡率；(4)当SCT作为治疗选择时能够成功采集干细胞。巩固维持治疗巩固维持治疗巩固治疗：进一步消减肿瘤负荷，增加CR率 ASCT,单次/双次 化疗维持治疗：降低复发风险，维持持续 CR延长延长 PFS 及及 OSCR=complete response;PFS=progression-free survival;OS=overall survival.一、适合移植的病人病人的年龄：实际年龄、生理年龄（欧洲：65岁；美国：70岁）无严重并发症器官功能正常肾功能损害并不是ASCT的禁忌症适合自体移植的标准适合自体移植的标准Cavo M,et al.Blood.2011;117:6063-6073.诱导治疗的方案对干细胞采集的影响对不良预后细胞遗传学的影响巩固治疗巩固治疗ASCTASCT诱导治疗诱导治疗维持治疗维持治疗诱导治疗的方案对干细胞采集的影响对不良预后细胞遗传学的影响巩固治疗巩固治疗ASCTASCT诱导治疗诱导治疗维持治疗维持治疗TDTAD CTDBDPADVCDStem cell harvestHigh-dose melphalanStem cell infusionThalidomideBortezomibLenalidomideRDRdRADRVD适合移植的患者：新药诱导治疗适合移植的患者：新药诱导治疗VADIDCY+DexConventionalVTDCY=cyclophosphamide;Rd=lenalidomide+low-dose dexamethasone;RD=lenalidomide+standard-dose dexamethasone.新药诱导治疗：进一步提高治疗反应率和新药诱导治疗：进一步提高治疗反应率和CRCR率率沙利度胺沙利度胺 与与VAD相比，明显改善相比，明显改善ORR，EFS，PFSCavoMacroLokhorstMorganTD vs VAD1TD vs VAD2TAD vs VAD3CTD vs CVAD4Inductionduration4months4months3cyclesNAPatients,n200204556251Response before ASCT,%CR10vs8-3vs220vs12 VGPR19 vs 1435 vs 1337 vs 1838 vs 26PR76vs5271vs5796vs83Response after ASCT,%CR14vs1258vs41 VGPR44 vs 4254 vs 4467 vs 43PR84vs7699vs961.Cavo M,et al.Blood.2005;106:35-39.2.Macro M,et al.Blood.2006;108:abstract 57.3.Lokhorst HM,et al.Blood.2010;115:1113-1120.4.Morgan GJ,et al.Blood.2007;110:abstract 3593.EFS:34 vs 22 months,P .001;PFS:34 vs 25 months,P .001;OS:73 vs 60 months,P=.77*具有统计学差异；NE：未评估硼替佐米硼替佐米与传统化疗相比，显著提高诱导阶段高质量缓解率，疗效优势在移植后继续与传统化疗相比，显著提高诱导阶段高质量缓解率，疗效优势在移植后继续保持保持1.Harousseau JL,et al.JCO.2010;28(30):4621-4629.2.Cavo et al.IMW 2009;Abstract 451.3.Sonneveld P,et al.ASH 2010;Abstract 40.移植前诱导治疗移植前诱导治疗研究研究IFM 2005/011 GIMEMA 2HOVON 65 MM/GMMG-HD4 3VD vs VAD(n=240 vs 242)VTD vs TD(n=226 vs 234)PAD vs VAD(n=308 vs 305)诱导后诱导后疗效疗效（移植前评估）（移植前评估）CR 5.8%vs 1.4%*21%vs 6%*NECR/nCR 14.8%vs 6.4%*32%vs 12%*11%vs 5%*VGPR 37.7%vs 15.1%*62%vs 29%*42%vs 15%*移植后移植后疗效疗效（巩固治疗前评估）（巩固治疗前评估）CR 8.7%vs 16.1%*43%vs 23%*NE CR/nCR 35.0%vs 18.4%*55%vs 32%*49%vs 34%*VGPR 54.3%vs 37.2%*76%vs 58%*76%vs 55%*来那度胺来那度胺（RD vs Rd，E4A03）疗效相当，毒性减低，联合疗效相当，毒性减低，联合ASCT进一步延长进一步延长OSSiegel D,et al.ASH 2010.Abstract 38.Reprinted with permission.94%78%Probability1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10048122436MoEarly SCT:no 141Early SCT:yes 681326812264533400Log-rank test:Chi sq=6.971(P=.008)Early SCT:no(n=141)Early SCT:yes(n=68)High Dose,%Low Dose,%P ValueORRat4cycles8170.009OS*1yr8796.00022yr7587-Toxicitygrade3,%Toxicity,first4mos5235.0001Nonhematologic(any)6548.0002Death(early4mos)50.50.003DVT/PE2612.0003Infection/pneumonia169.04Neutropenia1220.023年年OS：94%一线一线SCT者者vs 78%未一线未一线SCT者者*Study stopped at median follow-up of 12.5 mos due to significantly higher OS with low-dose dexRajkumar SV,et al.Lancet Oncol.2010;11:29-37.VRD*3HD-CTXHD-MelASCTVRD*2R*1yN=31Induction with VRD is high effective and safe.J Clin Oncol 32.2014.Epub ahead print.T-BiRD*4Thal 100mg d1-28Bi 500mg Bid d1-28R 25mg d1-21DXM 40mg d1,8,15,22 n=26ASCTT-BiRDn=11PRVGPRSCRAll36%36%8%SCT18%45%37%4Y OS74.9%PFS35.6M8 patients discontinued due to toxicity.Grade 3 non-H toxicity:12(46.2%)T-BiRD is a highly active regimen with potential toxicity limitations.VTD vs.VTD vs.VTDCVTDC作为诱导治疗：作为诱导治疗：IIII期研究期研究Ludwig et al.ASH 2009(abstract 2312);poster*不适合ASCT或者获得了CR的患者将再接受4个疗程的治疗诱导诱导:4 x 3周疗程周疗程*硼替佐米硼替佐米 1.3 mg/m2 d1,4,8,11沙利度胺沙利度胺 100 mg/d地塞米松地塞米松 40 mg d 1-4,9-12VTD硼替佐米硼替佐米1.3 mg/m2 d1,4,8,11沙利度胺沙利度胺 100 mg/d地塞米松地塞米松 40 mg d 1-4,9-12环磷酰胺环磷酰胺 400 mg/m2 d1,8VTDC随随机机分分组组所有患者都接受了抗血栓形成的预防治疗ASCT 4 4药与药与3 3药疗效相当，但毒性增加药疗效相当，但毒性增加在所有一线治疗试验中获得的最高的诱导后和移植后在所有一线治疗试验中获得的最高的诱导后和移植后CR率率中位随诊时间：中位随诊时间：9.8个月个月中位中位TTP、PFS、OS没有达到没有达到估计估计1年生存率：每组都为年生存率：每组都为94%PFS和缓解持续时间等需要进一步验证和缓解持续时间等需要进一步验证疗效疗效%VTDVTDC诱导后诱导后n=49n=48ORR10096 复合复合CR5144ASCT后后n=38n=27ORR100100复合复合CR7678安全性安全性,%VTDVTDC任何任何AE9896SAE22413级级AE,%47573/4级血液学级血液学AE淋巴细胞减少淋巴细胞减少3977贫血贫血818粒细胞减少粒细胞减少1418血小板减少血小板减少663/4级非血液学级非血液学AE乏力乏力28便秘便秘62 PN 所有级别所有级别3529 3/4级级108Ludwig et al.ASH 2009(abstract 2312);posterEVOLUTION IIEVOLUTION II期期 4 4药与药与3 3药疗效相当，但毒性增加药疗效相当，但毒性增加Response by Algorithm(Overall Population)VDCR(n=42)VDR(n=42)VDC(n=32)VDC(Mod)(n=17)Total CR,n(%)10(24)10(24)7(22)8(47)35MRDsamplingPatientsCRprovidingMRDsample,n(%)10(100)7(70)4(57)7(88)28PatientsCRMRDnegative,n(%)5(50)6(85)0(0)2(29)13(46)Kumar S,et al.ASH 2010.Abstract 621.VDR and VDC(mod)active with reasonable toxicity profileNo apparent efficacy or toxicity advantages of VDCR and VDC(initial)over VDR and VDC(mod)Phase III studies comparing RVD and VDC(mod)needed to assess VGPR,MRD-negative CR and PFSRegimenCompleted induction,%Earlydeath,%ReceivedASCT,%TAD vs88482VAD 190382VD vs95088VAD 292384PAD vs91NR85VAD 390NR83VTD vs96089TD(GIMEMA)492082VTD vsNR285TD(PETHEMA)5NR2701.Lokhorst HM,et al.Blood.2010;115:1113-1120;2.Harousseau HL,et al.J Clin Oncol.2010;28:4621-4629;3.Sonneveld P,et al.Blood.2010;116.Abstract 40;4.Cavo M,et al.Lancet.2010;376:2075-2085;5.Rosiol L,et al.Blood.2010;116.Abstract 307.新药诱导方案耐受性良好新药诱导方案耐受性良好THAL-basedLEN-basedBORT-basedBORT-IMiD-based TD RD Rd VD2-drug TAD CTD RAD RCD BiRD PAD VCD VTD RVD3-drug VTDC RVDC4-drug以新药为基础的诱导治疗方案以新药为基础的诱导治疗方案THAL=thalidomide;LEN=lenalidomide;BORT=bortezomib;BORT-IMiD=bortezomib plus immunomodulatory drug;.临床经验证实临床经验证实3-药联合方案更优药联合方案更优NCCNNCCN诱导治疗诱导治疗:适合移植的患者适合移植的患者NCCN Category 1Bortezomib/dexamethasone(VD)Bortezomib/thalidomide/dexamethasone(VTD)Bortezomib/doxorubicin/dexamethasone(PAD)Lenalidomide/dexamethasone(RD)NCCN Category 2ABortezomib/cyclophosphamide/dex(CyBorD)Bortezomib/lenalidomide/dexamethasone(VRD)NCCN Category 2BThalidomide/dexamethasone(TD)Dexamethasone Liposomal doxorubicin/vincristine/dexamethasone(DVD)NCCN.Clinical practice guidelines in oncology:multiple myeloma.v.1.2013.New(3/8/2013):Carfilzomib in combination with lenalidomide and dexamethasone诱导治疗诱导治疗的方案对干细胞采集的影响对不良预后细胞遗传学的影响1.Breitkreutz I,et al.Leukemia.2007;21:1294-1299;2.Cavo M,et al.Blood.2005;106:35-39;3.Kumar S,et al.Blood.2009;114:1729-1735;4.Moreau P,et al.Leukemia.2010;24:1233-1235;5.Cavo M,et al.Lancet.2010;376:2075-2085.RegimenPriming therapyCollected CD34+(x106/kg)VD4G-CSF6.8VTD5CTX+G-CSF9.7THALTHAL及及BTZBTZ对干细胞采集均无明显影响对干细胞采集均无明显影响Thalidomide能采集到足够的干细胞Bortezomib无明显的骨髓抑制不同的诱导方案均能成功动员并采集到足够的干细胞LENLEN致干细胞产量下降，但能克服致干细胞产量下降，但能克服Lenalidomide对骨髓有细胞毒有证据显示：来那度胺治疗后干细胞的产量下降推荐:诱导治疗后4个月内采集干细胞 应用G-CSF+cyclophosphamideKumar S,et al.Blood.2009;114:1729-1735.receiving initial treatment with a lenalidomide based treatment have received at least 2 cycles of treatment with the lenalidomide regimen Initial therapy of MM with lenalidomide-based regimens can compromise stem cell collection,which can be overcome with the addition of plerixafor.诱导治疗诱导治疗的方案对干细胞采集的影响对不良预后细胞遗传学的影响In patients with adverse iFISH,thalidomide maintenance therapy had no impact on PFS(9 vs 12 months with no maintenance;P=0.48;Figure A)and was associated with worse OS(P .009;Figure B).This suggests that,in patients with adverse tumor biology,there may be an adverse impact of thalidomide maintenance on OS.Blood.2012;119(1):7-15Blood.2009;114:522-525Len improved the outcome of patients with del(13q)and t(4;14),but not those with del(17p).Patients with relapsed or refractory MM who received treatment with lenalidomide plus dexamethasone in the presence of del(13)and t(4;14)chromosomal abnormalities had lower ORRs and shorter median PFS and OS compared with those who did not have these abnormalities.Leukemia.2010 Mar;24(3):623-8.硼替佐米硼替佐米+ASCT+ASCT对细胞遗传学高危患者临床疗效综合分析：对细胞遗传学高危患者临床疗效综合分析：欧洲欧洲4 4个个期大型临床试验期大型临床试验Impact of Bortezomib Incorporated Into Autotransplantation On Outcomes of Myeloma Patients with High-Risk Cytogenetics:An Integrated Analysis of 1894 Patients Enrolled in Four European Phase 3 Studie硼替佐米联合自体造血干细胞移植对高危细胞遗传学骨髓瘤患者结果的影响：硼替佐米联合自体造血干细胞移植对高危细胞遗传学骨髓瘤患者结果的影响：欧洲欧洲4个个III期临床研究的期临床研究的1894例患者的综合分析例患者的综合分析Michele Cavo,MD1*,Pieter Sonneveld,MD2,Philippe Moreau,MD3*,et al.Carvo et al.ASH 2012(abstract 749),oral presentation综合分析研究概况综合分析研究概况纳入研究：HOVON、IFM、PETHEMA、GIMEMA研究目的：评估硼替佐米+ASCT（Vc-ASCT）vs 传统化疗+ASCT 治疗高危细胞遗传学（HR-cyto）MM患者的临床疗效高危细胞遗传学定义为t(4;14)和/或del(17p)纳入患者：共纳入2169例新诊断MM患者，1894例有细胞遗传学数据 其中3个研究中行ASCT后的硼替佐米巩固或维持治疗试验组：诱导治疗：VcD、VcTD、VcAD对照组：治疗方案:VAD/TD随访时间：中位随访时间37月Carvo et al.ASH 2012(abstract 749),oral presentation4 4个临床研究的基本信息个临床研究的基本信息IFM 2005-01(IFM)MMY3003(HOVON)MMY3010(PETHEMA)MMY3006(GIMEMA)FPI/LPI2005-20082005-20082006-20092006-2008患者类型患者类型所有患者之前未予治疗所有患者之前未予治疗ASCT,2nd ASCT PR或或者更低者更低ASCTASCT两次两次ASCT 诱导治疗诱导治疗(疗程数疗程数)Vc-D v.VAD(4)VcAD v.VAD(3)VcTD vs TD vs VBMCP/VBAD-Vc(6)VcTD v.TD(3)N482833390480主要终点主要终点CRPFSORR(CR)CR(ASCT后后)CR/nCR巩固或维持巩固或维持无无VcAD VcVAD T(2年年)随机随机IFN,T,Vc-T(3年年)与诱导方案相同与诱导方案相同(2个疗个疗程程-10周周)缩写缩写:A=:A=阿霉素阿霉素/多柔比星多柔比星;B=;B=卡莫司汀卡莫司汀;C=;C=环磷酰胺环磷酰胺;D=dexamethasone;M=;D=dexamethasone;M=马法兰马法兰;P=;P=泼尼松泼尼松;T=;T=沙利度胺沙利度胺;Vc=;Vc=万珂万珂;V=;V=长春新碱长春新碱Carvo et al.ASH 2012(abstract 749),oral presentation临床疗效临床疗效以硼替佐米为基础的诱导方以硼替佐米为基础的诱导方案案非硼替佐米诱方案非硼替佐米诱方案P值值诱导后诱导后CR率率 总体总体 高危细胞遗传学患者高危细胞遗传学患者14.5%18.6%4%0.6%0.0010.001中位中位PFS 总体总体 高危细胞遗传学患者高危细胞遗传学患者 无高危细胞遗传学患者无高危细胞遗传学患者 t(4;14)患者，无患者，无del17p del17p患者，无患者，无t(4;14)41.5个月个月32个月个月47个月个月36个月个月27个月个月33个月个月22个月个月38个月个月24个月个月19个月个月0.0010.0010.010.0010.014中位中位OS 总体总体 高危细胞遗传学患者高危细胞遗传学患者趋势有利于联合硼替佐米趋势有利于联合硼替佐米65个月个月 41个月个月0.004与PFS相关的独立因素：高危细胞遗传学、血小板减少、高2-M、贫血、诱导治疗后CR具有高危细胞遗传学患者，硼替佐米为基础的方案联合ASCT可延长PFS极高危患者（t(4;14)和del(17p)）具有最短的PFS二次ASCT对高危细胞遗传学和极高危细胞遗传学患者OS有益伴不良细胞遗传学特征：伴不良细胞遗传学特征：t(4;14)t(4;14)和和1q21+1q21+在诊断时可预测早期复发在诊断时可预测早期复发Carvo et al.ASH 2012(abstract 749),oral presentationVb（硼替佐米）+ASCT比非Vb+ASCT在治疗NDMM患者时，可获得更高CR率和更长PFSV-b ASCT对具有和不具有高危细胞遗传学亚组患者具有PFS获益V-b ASCT显著改善高危细胞遗传学患者结果，但是不能克服t(4;14)和/或del(17p)的不良预后V-b ASCT有延长OS趋势，需更长时间随访数据综合分析结论综合分析结论Carvo et al.ASH 2012(abstract 749),oral presentation新药物对高危细胞遗传学异常的影响新药物对高危细胞遗传学异常的影响硼替佐米硼替佐米VMP一线治疗：对具有一线治疗：对具有(4;14),t(14;16),del 17p的患者有效的患者有效(Mateos 3859)VD一线治疗：一线治疗：对有或没有对有或没有t(4;14)+/-del 17患者的疗效相当患者的疗效相当(Harousseau 353)对具有对具有del17患者的疗效差患者的疗效差(Avet-Loiseau 957)VTD,VMP,VMPT一线治疗克服了与一线治疗克服了与 t(4;14)+/-del17相关的不良预后相关的不良预后(Cavo 351,1868)VCD一线治疗：消除了一线治疗：消除了13q-或或t4;14的负性预后影响；有消除的负性预后影响；有消除del17不良预后影响的趋势不良预后影响的趋势(Einsele 131)PLD（聚乙二醇脂质体阿霉素）、硼替佐米、地塞米松一线治疗对（聚乙二醇脂质体阿霉素）、硼替佐米、地塞米松一线治疗对t(4;14)患者有效患者有效(Reece 3861)沙利度胺沙利度胺沙利度胺沙利度胺/地塞米松一线治疗不能克服地塞米松一线治疗不能克服del13、t(4;14)或或del17(Zamagni 349)来那度胺来那度胺往往RD中加入硼替佐米可以克服经中加入硼替佐米可以克服经FISH检测的细胞遗传学异常检测的细胞遗传学异常 t(4;14)、del13q 和和+1q21的不良预后，但不的不良预后，但不能克服能克服 del17p的不良预后的不良预后(Dimopoulos 958)小结小结2 2（适合移植的诱导治疗）（适合移植的诱导治疗）标准的诱导：以硼替佐米为基础的三药联合方案3-4疗程的诱导治疗能够使疗效与毒性获得最好平衡硼替佐米皮下注射或每周1次能够明显减少外周神经炎（BiPN）的发生标危组标危组诱导治疗：含来那度胺或硼替佐米的方案基于：含有这两种药物的方案改善反应率，不良反应可控，与过去的方案相比，1年死亡率较低RD的优势：口服给药方便，便于每月门诊随访，支持后期开始HDM诊断时有肾功能不全的病人推荐：以硼替佐米为基础的方案。两个疗程后如果没有治疗反应，应及时加入另一种新药（R加入BD或B加入RD）。在肾功能衰竭的情况下，优先应用BDthal or doxorubicin or cyclophosphamide：这些药物均不经肾脏清除，而三药联合反应迅速。中中/高危组高危组诱导治疗：中危组：含bortezomib的方案，如BD+CTX,thal,Adr,or Len.高危组：VRd基于：bortezomib可能克服高危组病人的一些不良预后因素，特别是 t(4;14)。Autologous SCT以IMiD-及Bortezomib为基础的巩固治疗二次Autologous SCTAllogeneic SCTCR是否是治疗的目标?巩固治疗巩固治疗ASCTASCT诱导治疗诱导治疗维持治疗维持治疗传统的巩固治疗：HDM+autologous SCT.诱导治疗应用 IMiDs and bortezomib，特别是两药联合，反应率高。对目前HDM在MM中的地位提出了挑战。纵观在HDM前应用IMiDs and bortezomib的临床试验，肯定了：HDM进一步改善了治疗反应率。1、ASCTHDM进一步改善了治疗反应率新药诱导治疗提高免疫表型新药诱导治疗提高免疫表型CRCRASCTASCT后进一步提高后进一步提高ASH,2010,Abstract 1910OS、PFS：PAD组明显优于TAD组PAD17/69PDNRP=0.039TAD7/23进展15月PAD11/69死亡死亡NRP=0.048TAD5/23死亡27月Data unpublished分层分析：在分层分析：在TADTAD组，组，ASCTASCT延长延长PFSPFS和和OSOSTOTALPDPFS（月）（月）p死亡死亡OS（月）（月）pASCT30NR0.1180NR0.337非ASCT20712519分层分析：分层分析：在在PADPAD组，组，ASCTASCT同样延长同样延长PFSPFS和和OSOSTOTALPDPFS（月）（月）p死亡死亡OS（月）（月）pASCT232NR0.0241NR0.148非ASCT46152310NRASCTASCT组的组的PFSPFS及及OSOS均明显优于化疗组均明显优于化疗组PD（例）（例）PFS(月）月）p死亡死亡OS(月）月）pASCT(n=26)2NR0.0051NR0.033非ASCT(n=66)2223月1527月干细胞移植：治疗有效，多数病人可以获得持续反应移植前应用治疗反应率较高的诱导治疗方案，移植TTP较长。IMiDs and bortezomib短期治疗后的反应持续时间尚未知，也没有证据证明这些药物具有治愈潜能，也支持在骨髓瘤中继续进行HDM。由于早期HDM的疗效显著，因此推荐早期进行HDM+SCT。Agent/RegimenNumber of cyclesProbability of upgrade response,%PFS,%OS,%Bortezomib vs6 VGPR*:7127Not reportedno consolidation1/VGPR*:5720Not reportedVTD24CR:49molecular CR:395 yr:825 yr:100Lenalidomide32CR:20Not evaluatedNot evaluated VGPR:67Not evaluatedNot evaluatedVTD42CR:6162Not reportedTD24746Not reported*P value statistically significant.1.Mellqvist UH,et al.Haematologica.2011;96:S31.Abstract O-11;2.Ladetto M,et al.Blood.2011;118.Abstract 827;3.Attal M,et al.Blood.2009;114.Abstract 529;4.Cavo M,et al.Blood.2011;118.Abstract 1871.2、以新药为基础的巩固治疗、以新药为基础的巩固治疗新药的高治疗反应率、耐受性良好：作为巩固治疗的手段，进一步增加反应深度（ORR超过90%，VGPR 60%to 70%）3、二次、二次ASCTat 7 years:EFS:20%vs 10%OS:42%vs 21%VGPR:50%vs 42%N Engl J Med 2003;349:2495-502.比较单次移植与二次移植：一次ASCT后未获得VGPR的病人能够从二次ASCT获益最大。ASCT的的OS优于优于Allo-SCTallo-SCT组的高组的高TRM（近（近40%）Blood.1996;88:4711-4718 4、Allo-SCT Blood.2006;107:3474-3480异基因移植较自体移植并没有优势。异基因移植较自体移植并没有优势。IFM99-04