黄芪桂枝五物汤化裁防治奥沙利铂引起的外周神经毒性的临床观察.pdf
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1、学号:032010153硕士学位论文黄黄桂枝五物汤化裁防治奥沙利柏引起的外 周神经毒性的临床观察 万方数据原创性声明本人郑重声明:所呈交的学位论文,是本人在导师的指导下,独立进行研究工作所取 得的成果。除文中已经注明引用的内容外,本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或 撰写过的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体,均已在文中以明确方式标 明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定,同意学校保留并向国家 有关部门或机构送交论文的复印件和电子版,允许论文被查阅和借阅。本人授权南京中医 药大学可以将本学位论文
2、的全部或部分内容编入有关数据库进行检索,可以采用影印、缩 印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。保密口,在一年解密后适用本授权书。本学位论文属于不保密b/(请在以上方框内打“小):万方数据南京中医药大学硕士学位论文目录摘要.IllAbstract.IV前言.1第一章理论研究.21西医研究进展.21.1 奥沙利粕的雌.21.2 对奥沙利柏外周神经毒性的认识.21.3 西医对奥沙利粕外周神经毒性的防治手段.31.4 外周神经毒性与肌电图.52中医研究进展.62.1 中医基础理论与化疗外周毒性的病机探讨.62.2 中医药在治疗外周神经毒性的临床运用.73黄茂桂枝五物汤的临床及药理研究.93.1 组
3、成与制方原理.93.2 临证加减.103.3 现代临床研究进展.103.4 药理研究.10第二章临床研究.121资料与方法.121.1 临床病例收集标准.121.2 诊断标准.131.3 外周神经毒性临床分级标准.161.4 肌电图的测定结果参考标准.161.5 临床研究的设计.171.6 统计学方法.192结果.202.1 患者的一般情况.202.2 主要疗效评价.202.3 安全性评价.:.283讨论.29万方数据目录3.1 临床数据分析.293.2 作用机制的探讨.303.3 不足与展望.314结论.32参考文献.33附录.36致谢.40万方数据南京中医药大学硕士学位论文摘要目的:通过观
4、察黄芭桂枝五物汤化裁方对恶性肿瘤患者化疗后外周神经毒性症状分级、化疗前后肌电图等指标的影响,评价其临床综合疗效,从而为恶性肿瘤患者化疗后毒副反 应的防治手段提供可靠的临床数据和临床基础,增加提高化疗患者生活质量的手段。方法:采用前瞻性、随机对照的临床研究方法。选取样本量66例,使用随机区组设 计方案,以患者入组时间作为配伍因素,将入院后拟行FOLFOX6化疗方案并符合纳入标 准的恶性肿瘤患者入组并进行分组,分为治疗组(中药+化疗)33例和对照组(单纯化疗)33例,治疗组患者从第一次化疗开始口服中药,以黄茜桂枝五物汤为主方化裁,持续至六 个周期化疗结束,对照组采用单纯化疗;研究所需收集的数据包括
5、患者化疗后的外周神经 毒性症状,第一次化疗前和六周期化疗结束后各条神经的运动神经传导速度(MNCV)与 感觉神经传导速度(SCV),以及各项安全性指标,最后将数据进行分析总结。结果:1、治疗组外周神经毒性症状及体征的发生率明显小于对照组,且临床表现较对照组 轻微(P0.01);2、化疗前后运动神经传导速度(MNCV)呈下降趋势,治疗组左侧尺神经、左侧腓 神经有统计学差异(尸0.05);对照组化疗前后左侧正中神经、右侧正中神经、左侧尺神经、右侧 尺神经有统计学差异(尸0.05);若综合运动神经的数据,化疗前后比较无统计学差异(P005),化疗后组间比较无统计学差异(P0.05)。4、对于感觉神经
6、传导速度(SCV),化疗前后呈下降趋势,各条感觉神经化疗前后对 比均有统计学差异(PO.01),两组化疗后数据对比有统计学差异(P0.01)。结论:黄黄桂枝五物汤化裁方在临床上对奥沙利铝化疗所致外周神经毒性的预防与治 疗是有意义的,能够防止化疗外周神经毒性的发生及加重。关键词:黄茜桂枝五物汤;奥沙利伯;神经毒性;肌电图川万方数据AbstractAbstractObjective:The aim of this study is to evaluate the effect of Huangqi Guizhi Wuwu Decoction on the peripheral neurotoxic
7、ity classification and the EMG before and after chemotherapy.It can provide a reliable clinical data and clinical basis for the prevention and treatment of adverse reactions after chemotherapy in the patients with malignant tumor.The ultimate goal is to improve the quality of life of the patients wi
8、th chemotherapy.Method:A prospective,randomized controlled clinical study is used.The selected sample size is 66.Patients who met the inclusion criteria are enrolled and randomly grouped in the time as a compatibility factor by the use of randomized block design.Patients were treated with FolFox6.Th
9、ese patients were divided into the treatment group(traditional Chinese medicine+chemotherapy)and the control group(chemotherapy alone).Each group included 33 cases.The patients of the treatment group began oral Chinese medicine from the first chemotherapy to the end of six cycles of chemotherapy.The
10、y were treated with Huangqi Guizhi Wuwu Decoction.The patients of control group were treated with chemotherapy alone.The data needed fbr the study included peripheral neurological symptoms after chemotherapy,the motor nerve conduction velocity(MNCV)and sensory nerve conduction velocity(SCV)of each n
11、erve before chemotherapy and after six cycles of chemotherapy.The data also included safety indicators.Finally,the data are analyzed and summarized.Results:1.The incidence of symptoms and signs of peripheral neurotoxicity in the treatment group is lower than in the control group.And clinical symptom
12、s are mild compared with the control group(P0.01).2.The data of the motor nerve conduction velocity(MNCV)before and after chemotherapy shows a downward trend.In the treatment group,there is significant difference in the left ulnar nerve and the left ventricle(P 0.05).In the control group,there is si
13、gnificant difference in left median nerve,right median nerve,left ulnar nerve and right ulnar nerve before and after chemotherapy(尸0.05).3.There are significant differences in motor nerve conduction velocity(MNCV)of the right median nerve between the two groups(P0.05).There is no significant differe
14、nce in other nerves between the two groups(P0.05).If you ignore the type of motor nerve,there is no significant difference between the two groups万方数据南京中医药大学硕士学位论文before and after chemotherapy(P0.05)and there is no significant difference between the two groups after chemotherapy(P0.05).4.The data of
15、the sensory nerve conduction velocity(SCV)before and after chemotherapy shows a downward trend.The difierences between these sensory nerves before and after chemotherapy are statistically significant(尸0.01).There is significant difference between the two groups after chemotherapy(尸0.01).Conclusion:H
16、uangqi Guizhi Wuwu Decoction is meaningful in the prevention and treatment of peripheral nerve toxicity caused by oxaliplatin chemotherapy.It can prevent the occurrence and aggravation of symptoms of peripheral nerve neurotoxicity.Key words:Huangqi Guizhi Wuwu Decoction;Oxaliplatin;Neurotoxicity;Ele
17、ctromyography万方数据南京中医药大学硕士学位论文前言近年来,随着人类社会的不断发展,人们的生活习惯以及饮食习惯也随之改变,面对 着来自四面八方的压力,人们有时不堪重负,越来越多的人缺乏规律的生活作息,时常无 法满足一日三餐的合理膳食,再加上人类自然生存环境的愈加严峻,综合导致了恶性肿瘤 的发病率逐年上升。每年的全球肿瘤报告数据都显示全球有一千万以上的新发癌症病 例,并逐年升高,2015年国际上专家对未来二十年恶性肿瘤的增长进行了预测,预计到 2025年可增至1900万人,2035年可增至2400万人。对于恶性肿瘤患者而言,化疗是主 要治疔手段之一,为了发挥化疗的最大功效,对可能引起
18、化疗延期甚至终止的化疗不良反 应的防治成为大家研究的重点,其中外周神经毒性因其缓解慢且对日常生活的影响较大,故而引起了研究的热潮。众所周知,化疗药物中能引起神经毒性的主要有的类、烷化剂、紫杉类、长春碱类等。奥沙利钳是其中常用的粕类药物之一,它作为恶性肿瘤患者常用化疗药物,在临床上运用 十分广泛,其疗效也经大量临床试验证明,故而奥沙利伯在恶性肿瘤的治疗上扮演着不可 或缺的角色。临床上,防治神经毒性的西药众多,但尚无哪一类药得到众多专家学者的一致认可。西医治疗药物主要包括抗癫痫药物、钙镁合剂、核甘酸类、维生素类、抗氧化剂类、神经 生长因子及细胞保护剂类等,由于单药防治化疗引起外周神经毒性疗效在临床
19、上不理想,故而不断尝试联合用药,但仍未有明确统一的答案。目前,中医作为我国的特色医学,中 医药防治化疗神经毒性已经成为研究的热点,不断涌现的中医治疗方法在临床上的运用也 愈加广泛,与此同时其疗效也得到了不少专家的认可。历史上,虽中医未曾出现神经毒性记载,但其类似手足麻木、刺痛等症状的记载可追 溯到春秋战国甚至更早的时代,中医治法也不断涌现,经几千年历史的不断磨砺与总结,前人留下了宝贵的经验。临床上,通过对导师使用中药治疗化疗外周神经毒性的经验总结,可以发现黄苗桂枝五物汤的运用十分常见,且通过对患者的临床观察,其疗效显著。为验 证黄茂桂枝五物汤防治化疗外周神经毒性的临床疗效,我们需行进一步的临床
20、观察。万方数据第一章理论研究第一章理论研究1西医研究进展1.1 奥沙利粕的概述奥沙利的(OXA)是新的钳类衍生物的一种,机制是通过产生烷化结合物作用于DNA,抑制DNA合成与复制,从而达到抗肿瘤的疗效,且多项研究表明OXA与顺钳无交叉耐药。目前经国内外多方大量临床试验验证,OXA临床上可广泛运用于n、in、W期大肠癌、肝 癌(不适合手术切除和局部治疗的局部晚期和转移的肝细胞癌)、胰腺癌和胃癌等治疗,近些年研究资料表明奥沙利钳对于卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、睾丸肿瘤、黑色素瘤、淋巴瘤等也均有效。1.2 对奥沙利钳外周神经毒性的认识化疗药物或多或少都会出现不同程度的毒副反应,奥沙利柏(OXA)主
21、要毒副反应分 为血液学方面(主要表现为骨髓抑制:贫血,白细胞、粒细胞、血小板等降低)、非血液 学方面(主要为恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应等)及神经系统方面(末梢神经炎为主)。由于目前临床上奥沙利钳的运用十分常见,随着现在生活水平的提高,越来越多的患者在 治疗的同时不断追求着生活质量的提升,故而对防治化疗毒副反应仍是研究的热点,其中 OXA的神经毒性作为对生活质量影响较深远的一项不良反应,我们应将目光更多的投向它。化疗药物致神经毒性主要包括三方面:1、中枢神经系统毒性(Central Nervous System toxicity):主要表现为小脑和中枢神经等方面受损,可能会导致脑白质病变、脑膜
22、刺激症、记忆力下降甚至痴呆等不同程度的临床症状;2、感受器毒性:主要表现为平衡系统和各 个感觉系统的症状,例如视力下降、味觉消失、听力下降,平衡失调等;3、外周神经毒 性(CIPN):主要表现为脑神经、四肢末梢神经和/或自主神经等的不同程度损害。但就目 前现状而言,有关奥沙利钳神经毒性中CIPN临床发生率最高,各方面研究也最全面广泛。由奥沙利钳联合氟尿喀咤和亚叶酸钙的方案(FOLFOX方案)为治疗结直肿瘤的一线 治疗方案,具有操作简单、疗效确切、毒副反应可控等优点网,同时DeGramont等网研究 表明,奥沙利柏单药与FOLFOX方案在神经毒性上的发生率基本一致,表明此方案化疗后 外周神经毒性
23、的产生也应是由奥沙利伯引起的,因而临床试验中大致可排除亚叶 酸钙等药物的影响,故临床上对于外周神经毒性防治的研究多采取FOLFOX方案。奥沙利华的外周神经毒性在临床上分为两种,一种为急性神经毒性,另一种是慢性神 经毒性。急性神经毒性的机制尚无明确定论,目前研究结果认可度较高的是急性离子通 道的病变,其在临床上发生率很高,化疗六周期以上发生率达80%-95%8,发生时间一 般在使用奥沙利钳期间,或者结束后数小时内,时间持续短暂,用药停止后可恢复,持续 时间一般不超过一周,临床上主要症状为四肢肢端或者口唇周围出现麻木或迟钝等反应,多为轻度,有时可伴有肌肉收缩痉挛,也有少数患者可能出现一过性咽喉麻木
24、或痉挛,导 致呼吸困难或吞咽困难等严重反应。慢性神经毒性,又称蓄积性外周神经毒性,机制为多 周期使用奥沙利钳后因单一或多种机制导致药物蓄积所致的迟发型外周神经病变,其发 万方数据南京中医药大学硕士学位论文生率极高,高达98%的患者会出现这一不良反应,因其与药物累积计量相关,待停止化疗 数月时间后,症状可减轻,临床上主要症状表现为四肢感觉异常,同时也可能出现功能障 碍,精细感觉运动不协调,甚至无法生活自理。虽然奥沙利伯神经毒性理论上是可逆的,将近75%的患者可出现症状的减轻,但是仍有不少文献报道,待药物累积到一定程度时,影响到精细运动则会出现不可逆的情况【山,严重影响到了恶性肿瘤化疗患者的日常生
25、活质 量。1.3 西医对奥沙利德外周神经毒性的防治手段1.3.1 临床一般措施由于患者在奥沙利的化疗期间若遇到金属、冷水、冷空气等冷刺激,或者进食冷的食 物和水均可能会出现神经毒性症状的发生或加重,应嘱咐患者注意保暖,饮用温水,戴好 手套,避免接触冷水、金属等物质。若患者化疗从外周静脉进入,可能会增加与末梢神经 的接触,导致发生或加重不良反应,故应建议患者行中心静脉导管置入术。在医生制定化 疗方案的同时,应注意临床用药剂量的控制,按照病人的一般情况及时调整,静脉滴注奥 沙利钳时应注意滴速的控制,以预防及减少急性神经毒性的发生和/或加重。患者外周神经 毒性的发生主要因药物蓄积,为了防止药物的蓄积
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