学术讨论—第十六章-细胞内信号传导通路ppt.ppt
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1、CompanyLogo第一页,共一百八十三页。v信号转导(cellularsignaltransduction)v指外界信号(如光、电、指外界信号(如光、电、化学分子)与细胞表面受化学分子)与细胞表面受体作用,体作用,经复杂的细胞内经复杂的细胞内信号转导系统的转换信号转导系统的转换影响影响细胞内信使的水平变化,细胞内信使的水平变化,进而引起细胞应答反应进而引起细胞应答反应(fnyng)(fnyng)的一系列过程。的一系列过程。跨膜信号转导的一般跨膜信号转导的一般(ybn)(ybn)步骤步骤特定特定(tdng)(tdng)的细胞释放信息物质的细胞释放信息物质经扩散或血循环到达靶细胞经扩散或血循环
2、到达靶细胞靶细胞的受体特异性结合靶细胞的受体特异性结合信号进行转换并启动细胞内信使系统信号进行转换并启动细胞内信使系统靶细胞产生生物学效应靶细胞产生生物学效应CompanyLogo第二页,共一百八十三页。v信号通路信号通路v信号通路信号通路(signalingpathway)指指细胞接受外细胞接受外界信号,通过一整套特定的机制,界信号,通过一整套特定的机制,将胞外信号转将胞外信号转导为胞内信号,最终调节特定基因导为胞内信号,最终调节特定基因(jyn)(jyn)的表达,引的表达,引起细胞的应答反应起细胞的应答反应。v在细胞中,各种信号转导分子相互识别、相互作在细胞中,各种信号转导分子相互识别、相
3、互作用将信号进行转换和传递,构成信号转导通路用将信号进行转换和传递,构成信号转导通路(signaltransductionpathway)CompanyLogo第三页,共一百八十三页。v不同的信号转导通路之间发生交叉不同的信号转导通路之间发生交叉(jioch)(jioch)调控调控(crosstalking),),形成复杂的信号转导网络形成复杂的信号转导网络(signaltransductionnetwork)系统系统。信息传递途径的交信息传递途径的交联对话表现为:联对话表现为:(1 1)一条信息途径的成员,可参与激活或抑制另一条一条信息途径的成员,可参与激活或抑制另一条信息途径信息途径。如促
4、甲状腺素释放激素与膜受体结合后,。如促甲状腺素释放激素与膜受体结合后,通过通过CaCa2+2+磷脂依赖性蛋白激酶系统激活磷脂依赖性蛋白激酶系统激活PKC,同时,同时CaCa2+2+浓度增高会激活腺苷酸环化酶,生成浓度增高会激活腺苷酸环化酶,生成cAMPcAMP,进,进而激活而激活PKA CompanyLogo第四页,共一百八十三页。(2 2)两种不同的信息途径可共同作用于同一种效应两种不同的信息途径可共同作用于同一种效应蛋白或同一基因调控区而协同发挥作用蛋白或同一基因调控区而协同发挥作用。如糖原。如糖原磷酸化酶,其磷酸化酶,其,亚基可被亚基可被PKAPKA磷酸化而使酶活磷酸化而使酶活化,化,亚
5、基可与亚基可与CaCa2+2+磷脂依赖性蛋白激酶系统磷脂依赖性蛋白激酶系统(xtng)(xtng)通路产生的通路产生的CaCa2+2+结合而使酶活化。上述两条途径结合而使酶活化。上述两条途径在核内可使转录因子在核内可使转录因子CREB的的Ser133激酶磷酸化激酶磷酸化而活化,进而调控多种基因表达而活化,进而调控多种基因表达 CompanyLogo第五页,共一百八十三页。(3(3)一种信息分子可作用几条信息传递途径。一种信息分子可作用几条信息传递途径。如胰如胰岛素与膜受体结合后,可通过受体底物岛素与膜受体结合后,可通过受体底物(d w)(d w)激活,激活,PLC产生产生IP3和和PAG ,激
6、活,激活 PKC PKC;另外也可激;另外也可激活活 Ras途径。途径。CompanyLogo第六页,共一百八十三页。v细胞在转导信号过程细胞在转导信号过程(guchng)中所采用的基本方式包括:中所采用的基本方式包括:改变细胞内各种信号转导分子的构象改变细胞内各种信号转导分子的构象改变信号转导分子的细胞内定位改变信号转导分子的细胞内定位促进各种信号转导分子复合物的形成或解聚促进各种信号转导分子复合物的形成或解聚改变小分子信使的细胞内浓度或分布改变小分子信使的细胞内浓度或分布CompanyLogo第七页,共一百八十三页。v“人类为什么能感受人类为什么能感受(gnshu)(gnshu)到春到春天
7、紫丁香的香气,天紫丁香的香气,v并在任何时候都能提取出这种并在任何时候都能提取出这种嗅觉上的记忆嗅觉上的记忆”。人能够分辨。人能够分辨和记忆约和记忆约1 1万种不同的气味,万种不同的气味,v但人具有这种能力的但人具有这种能力的基本原理基本原理是什么?是什么?v香气香气-受体结合受体结合-G G蛋白蛋白-纤纤毛膜上的离子通道毛膜上的离子通道-产生电信产生电信号号-沿着神经细胞的轴突传送沿着神经细胞的轴突传送-嗅球嗅球紫紫丁丁丁丁香香香香CompanyLogo第八页,共一百八十三页。vcAMP信号途径又称信号途径又称PKAPKA系统系统(xtng)(xtng),是蛋白激酶,是蛋白激酶A A系统的简
8、称系统的简称(proteinkinaseAsystem,PKA);v概念概念:细胞外信号和细胞外信号和G G蛋白偶联的受体结合,导蛋白偶联的受体结合,导致胞内第二信使致胞内第二信使cAMPcAMP的水平变化而引起细胞反应的水平变化而引起细胞反应的信号通路。的信号通路。一、一、G蛋白蛋白(d(d nbnb i)i)在在cAMP-PKA通路中的通路中的作用作用CompanyLogo第九页,共一百八十三页。胞外信息胞外信息(xnx)(xnx)分子(第一信使)分子(第一信使)膜受体膜受体G蛋白蛋白腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶(adenylatecyclase,AC)第二信使第二信使cAMP蛋白激酶蛋白激酶
9、A(proteinkinaseA,PKA)cAMP-cAMP-蛋白激酶蛋白激酶A A通路通路(tngl(tngl)组成要组成要素素CompanyLogo第十页,共一百八十三页。vcAMP-蛋白激酶蛋白激酶A途径途径(tjng)(tjng)涉及的反应链涉及的反应链v配体配体GG蛋白耦联受体蛋白耦联受体GG蛋白蛋白腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶cAMP依赖依赖cAMP的蛋白激酶的蛋白激酶AA基因调控蛋基因调控蛋白白基因转录基因转录CompanyLogo第十一页,共一百八十三页。1.1.胞外信息分子胞外信息分子 通过这一途径传递信号的第一通过这一途径传递信号的第一信使主要有儿茶酚胺类激素、胰高血糖素等信使
10、主要有儿茶酚胺类激素、胰高血糖素等(含氮激素含氮激素)。)。2.2.膜受体膜受体 胞外信息分子结合的受体为胞外信息分子结合的受体为G G蛋白蛋白(dnbi)(dnbi)偶偶联型膜受体、形成激素联型膜受体、形成激素-受体的复合物、使受体变受体的复合物、使受体变构激活。构激活。CompanyLogo第十二页,共一百八十三页。CompanyLogo第十三页,共一百八十三页。3.G3.G蛋白蛋白(dnbi)(dnbi)激活的受体催化激活的受体催化GsGs的的GDPGDP与与GTPGTP交换,交换,亚基与亚基与二聚体解离、形成二聚体解离、形成 s s-GTP-GTP。v二聚体在信号传导和信息通路的交联对
11、话中也起着二聚体在信号传导和信息通路的交联对话中也起着重要作用、能够独立激活重要作用、能够独立激活G G蛋白活化所产生的效应器。蛋白活化所产生的效应器。v二聚体参与二聚体参与PHPH结构域(如结构域(如ACAC、PLCPLC、RasRas、MAPKMAPK等)的调节、改变相应酶活性。等)的调节、改变相应酶活性。vGTPGTP水解构成水解构成G G蛋白循环。蛋白循环。CompanyLogo第十四页,共一百八十三页。CompanyLogo第十五页,共一百八十三页。CompanyLogo第十六页,共一百八十三页。4.cAMP s s-GTP-GTP激活腺苷酸环化酶(激活腺苷酸环化酶(ACAC),催化
12、),催化ATPATP转化成转化成cAMPcAMP、vcAMP经磷酸二酯酶降解经磷酸二酯酶降解(jin ji)(jin ji)成成5-AMP、胰岛素能胰岛素能激活该酶、茶碱则抑制酯酶。激活该酶、茶碱则抑制酯酶。vcAMP是分布广泛而重要的第二信使、细胞内的平均是分布广泛而重要的第二信使、细胞内的平均浓度为浓度为10106 6mol/Lmol/L、其、其浓度受腺苷酸环化酶和磷酸二浓度受腺苷酸环化酶和磷酸二酯酶调节酯酶调节。CompanyLogo第十七页,共一百八十三页。GTP-CompanyLogo第十八页,共一百八十三页。v反应链反应链:v激素激素(js)G-蛋白蛋白偶联受体偶联受体G-蛋蛋白白
13、腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶cAMPCompanyLogo第十九页,共一百八十三页。RHACGDPGTP腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶ACATPcAMP腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶(AC)AC)的生成的生成(shn ch(shn ch n)n)CompanyLogo第二十页,共一百八十三页。v真核细胞、真核细胞、cAMPcAMP通过激活通过激活cAMPcAMP依赖性蛋白激酶系统依赖性蛋白激酶系统(xtng)(xtng)(PKAPKA)实现调节作用。)实现调节作用。vPKAPKA是是一一种种由由四四个个亚亚基基构构成成的的寡寡聚聚体体。其其中中有有两两个个亚亚基基为为催催化化亚亚基基,另另两两个个亚亚基基为为
14、调调节节亚亚基基。当当调调节节亚亚基基与与cAMPcAMP结结合合后后发发生生变变构构(每每一一调调节节亚亚基基可可结结合合两两分分子子cAMPcAMP),与催化亚基解聚,从而激活催化亚基。),与催化亚基解聚,从而激活催化亚基。cAMP的作用的作用(zuyng)(zuyng)机制机制CompanyLogo第二十一页,共一百八十三页。CompanyLogo第二十二页,共一百八十三页。vcAMPcAMP是第一个被发现是第一个被发现(fxin)(fxin)的第二信使。的第二信使。19711971年获诺年获诺贝尔生理学和医学奖贝尔生理学和医学奖萨瑟兰(萨瑟兰(EarlW.Sutherland,Jr)C
15、ompanyLogo第二十三页,共一百八十三页。对糖代谢的调节作用对糖代谢的调节作用vPKAPKA可促使多种酶或蛋白质丝氨酸或苏氨酸残基可促使多种酶或蛋白质丝氨酸或苏氨酸残基的磷酸化,从而调节酶的催化活性或蛋白质的生的磷酸化,从而调节酶的催化活性或蛋白质的生理功能。理功能。v例如例如(lr)(lr)肾上腺素调节糖原分解的级联反应。肾上腺素调节糖原分解的级联反应。5.PKA5.PKA的作用的作用(zuyng)(zuyng)CompanyLogo第二十四页,共一百八十三页。肾上腺素的肾上腺素的cAMPcAMP信号转导机制信号转导机制(jzh(jzh)激素激素(j s)(j s)(胰高血糖素、肾上腺
16、素等)(胰高血糖素、肾上腺素等)+受体受体腺苷环化酶腺苷环化酶 (无活性(无活性)腺苷环化酶(有活性)腺苷环化酶(有活性)ATPcAMPPKA(无活性无活性)PKA(有活性有活性)磷酸化酶磷酸化酶b b激酶激酶磷酸化酶磷酸化酶b b激酶激酶-P-PPi磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶-1-1PiPi磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶-1 -1 磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶-1-1磷蛋白磷酸酶抑制剂磷蛋白磷酸酶抑制剂-P-P糖原合酶糖原合酶糖原合酶糖原合酶-P-P 磷酸化酶磷酸化酶b b磷酸化酶磷酸化酶a-Pa-PCompanyLogo第二十五页,共一百八十三页。cAMPcAMP变构激活变构激活PKAPKA,PKAP
17、KA磷磷酸化激活磷酸化激酶,再磷酸化激活磷酸化激酶,再磷酸化激活糖原酸化激活糖原(tn yun)(tn yun)磷酸化酶磷酸化酶活性,促进糖原活性,促进糖原(tn yun)(tn yun)分解的分解的调节调节。CompanyLogo第二十六页,共一百八十三页。CompanyLogo第二十七页,共一百八十三页。对基因表达的调节作用对基因表达的调节作用v在基因转录调控区有一共同的在基因转录调控区有一共同的DNADNA序列序列(TGACGTCA),称为,称为cAMP应答元件应答元件(cAMPresponseelement,CRE)、可与、可与cAMP应答元件结应答元件结合合(jih)(jih)蛋白蛋
18、白 (cAMPresponseelementboundprotein,CREB)相互作用而调节此基因的转录相互作用而调节此基因的转录。CompanyLogo第二十八页,共一百八十三页。vPKAPKA的催化亚基进入胞核后、催化的催化亚基进入胞核后、催化反式作用因子反式作用因子CREB中特定的丝氨酸中特定的丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化、苏氨酸残基磷酸化、磷磷酸化的酸化的CREB形成二聚体、与形成二聚体、与DNA上的上的CRE结合、结合、从而从而(cng r)(cng r)激活受激活受CRE调控的基因转录。调控的基因转录。vPKAPKA还可使细胞核内蛋白质等磷酸化还可使细胞核内蛋白质等磷酸化、影响这些、
19、影响这些蛋白质的功能。蛋白质的功能。CompanyLogo第二十九页,共一百八十三页。cAMPactivateproteinkinaseA,whichphosphorylateCREB(CREbindingprotein)proteinandinitiategenetranscription.CREiscAMPresponseelementinDNAwithamotif5TGACGTCACompanyLogo第三十页,共一百八十三页。细细胞胞核核PiPiPiPi结构基因结构基因DNA蛋白质蛋白质PKAPKA对基因对基因(jyn)(jyn)表达的调节作用(演示)表达的调节作用(演示)Compan
20、yLogo第三十一页,共一百八十三页。CompanyLogo第三十二页,共一百八十三页。掌握掌握:cAMP-PKA-PKA信号转导通路;信号转导通路;cAMP对糖原代谢过程的调节对糖原代谢过程的调节;cAMP对基因对基因(jyn)(jyn)(jyn)(jyn)表达的调节;表达的调节;【目的目的(md)(md)要求要求】CompanyLogo第三十三页,共一百八十三页。CompanyLogo第三十四页,共一百八十三页。v信号通路是以信号通路是以三磷酸肌醇三磷酸肌醇(IP3)及及二脂酰甘油二脂酰甘油(DAG)为为第二信使的双信号途径第二信使的双信号途径。v胞外信号分子与细胞表面胞外信号分子与细胞表
21、面G G蛋白耦联受体结合,蛋白耦联受体结合,激活质膜上的磷脂酶激活质膜上的磷脂酶C C(PLC-PLC-),使质膜上),使质膜上4 4,5-5-二磷酸磷脂二磷酸磷脂(ln zh)(ln zh)酰肌醇(酰肌醇(PIPPIP2 2)水解成)水解成1 1,4 4,5-5-三三磷酸肌醇(磷酸肌醇(IP3)和二酰基甘油()和二酰基甘油(diacylglycerol,DAG)CompanyLogo第三十五页,共一百八十三页。CompanyLogo第三十六页,共一百八十三页。胞外信息分子及其受体胞外信息分子及其受体G蛋白蛋白(dnbi)(dnbi)及磷脂酶及磷脂酶 (PLC)甘油二酯甘油二酯 (DAG)和蛋
22、白激酶和蛋白激酶C(PKC)三磷酸肌醇三磷酸肌醇 (IP3)和和IP3受体、受体、Ca2+钙调蛋白钙调蛋白(calmodulin,CaM)依赖依赖CaM的蛋白激酶的蛋白激酶(CaMPK)一、磷脂一、磷脂(ln zh)(ln zh)与与CaCa2+2+蛋白激酶通路的基本蛋白激酶通路的基本要素要素CompanyLogo第三十七页,共一百八十三页。v信息分子信息分子 通过此途径传递信号的第一信使主要有通过此途径传递信号的第一信使主要有儿茶酚胺、生长因子、抗利尿激素、乙酰胆碱、神儿茶酚胺、生长因子、抗利尿激素、乙酰胆碱、神经递质等。经递质等。vG G蛋白蛋白 也是由也是由、三种三种(sn zhn)(s
23、n zhn)亚基构成的三聚体,亚基构成的三聚体,为为Gp型,其激活机制与前述型,其激活机制与前述G G蛋白相似。蛋白相似。(一)磷脂酶激活(一)磷脂酶激活(jhu)CompanyLogo第三十八页,共一百八十三页。v磷磷脂脂酶酶C(PLC)GpGp蛋蛋白白介介导导激激活活PLCPLC;生生长长因因子子与与相相应应(xingyng)(xingyng)受受体体结结合合、使使受受体体二二聚聚化化和和自自身身磷磷酸酸化化、为为PLCPLC 的的SHSH2 2提提供供描描点点位位点点、PLCPLC 其其酪酪氨氨酸酸残残基被基被磷酸化修饰而激活磷酸化修饰而激活。CompanyLogo第三十九页,共一百八十
24、三页。PLC PLC PLC vPLC有三种,其中有三种,其中(qzhng)主要是主要是PLC 被激活,被激活,CompanyLogo第四十页,共一百八十三页。vDAGDAG和和IPIP3 3 PLCPLC激激活活后后,可可特特异异性性催催化化质质膜膜上上的的磷磷脂脂(ln(ln zh)zh)酰酰肌肌醇醇-4,5-4,5-双双磷磷酸酸(PIPPIP2 2)水水解解产产生生两两种种第第二二信信使使,即即甘甘油油二二酯酯(DAGDAG)和和1,4,5-1,4,5-三三磷磷酸酸肌肌醇醇(IPIP3 3)。v另另外外磷磷脂脂酶酶D D水水解解磷磷脂脂酰酰胆胆碱碱产产生生磷磷脂脂酸酸(PAPA)和和胆胆
25、碱碱、PAPA能能转转变变DAGDAG。磷磷脂脂D D在在细细胞胞反反应应后后期期引引起起PKCPKC的持续活化。的持续活化。CompanyLogo第四十一页,共一百八十三页。PLC催化(cuhu)DAG和IP3的生成CompanyLogo第四十二页,共一百八十三页。vIPIP3 3与内质网和肌浆网上的与内质网和肌浆网上的IPIP3 3受体结合受体结合(jih)(jih),IPIP3 3受受体是体是CaCa2+2+的通道、的通道、使进细胞内中钙库使进细胞内中钙库CaCa2+2+释放。使释放。使CaCa2+2+的浓度升高的浓度升高vIPIP3 3受体为四聚体。每个亚基含有三个结构域受体为四聚体。
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