学术讨论—第四章解热镇痛药及非甾体抗炎药.ppt
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1、第四章第四章 解热解热(jir)镇痛药和非甾体抗炎镇痛药和非甾体抗炎药药第一页,共一百二十四页。教学内容:教学内容:一、一、解热解热(ji r)(ji r)镇痛镇痛药药二、二、非甾体抗炎药非甾体抗炎药三、三、抗痛风抗痛风(tn fn)(tn fn)药药学习学习(xux)(xux)目标:目标:一、一、掌握阿司匹林、对乙酰氨基酚掌握阿司匹林、对乙酰氨基酚、第二页,共一百二十四页。安乃近和贝诺酯的化学结构和理化安乃近和贝诺酯的化学结构和理化(lhu)(lhu)性质。性质。二、熟悉二、熟悉(shx)羟布宗、吲哚美羟布宗、吲哚美锌、布洛芬和双氯酚酸钠的化学锌、布洛芬和双氯酚酸钠的化学结构及理化性质。结构
2、及理化性质。了解吡罗昔康、别嘌醇和丙黄舒的了解吡罗昔康、别嘌醇和丙黄舒的结构特点结构特点(tdin)(tdin)及主要理化性质。及主要理化性质。教学重点:教学重点:分析分析阿司匹林、对乙酰阿司匹林、对乙酰 第三页,共一百二十四页。氨基酚氨基酚、安乃近和安乃近和贝诺酯的化学贝诺酯的化学(huxu)结构特结构特点,并根据其结构特点分析与之相关的理点,并根据其结构特点分析与之相关的理化性质。化性质。n n 解热镇痛药解热镇痛药:是指能使发热是指能使发热(f r)(f r)(f r)(f r)病人的体病人的体温恢复正常温恢复正常,同时又具有中等强度镇痛作用同时又具有中等强度镇痛作用的药物的药物,其中大
3、多数药物还兼有抗炎、抗风其中大多数药物还兼有抗炎、抗风湿或抗痛风的作用。湿或抗痛风的作用。n n 非甾体抗炎药非甾体抗炎药大多具有大多具有(jyu)(jyu)(jyu)(jyu)解热、镇痛的解热、镇痛的作用,但在临床上主要作为抗炎和抗风湿药作用,但在临床上主要作为抗炎和抗风湿药物使用。物使用。第四页,共一百二十四页。第一节第一节 解热解热(jir)镇痛镇痛药药第五页,共一百二十四页。作用作用(zuyng)(zuyng)(zuyng)(zuyng)n n使发热的体温使发热的体温(twn)(twn)(twn)(twn)恢复正常恢复正常n n消除疼痛(如:头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛、消除疼痛(如:头
4、痛、牙痛、神经痛、肌肉痛、关节痛和痛经等),关节痛和痛经等),钝痛钝痛作用机制作用机制(jzh)(jzh)(jzh)(jzh)-花生四烯酸环氧酶抑制剂花生四烯酸环氧酶抑制剂n n作用于下丘脑体温调节中枢,抑制前列腺素作用于下丘脑体温调节中枢,抑制前列腺素的生物合成的生物合成解热解热n n抑制外周组织前列腺素的生物合成抑制外周组织前列腺素的生物合成镇痛镇痛第六页,共一百二十四页。致痛物质致痛物质(wzh)H H+,OHOH-,K K+组织胺组织胺5-5-羟色胺羟色胺缓激肽缓激肽前列腺素前列腺素神经末梢,导致疼痛神经末梢,导致疼痛致炎物质致炎物质解热解热(jir)、镇痛、消炎、镇痛、消炎第七页,共
5、一百二十四页。区别区别(qbi)作用机制耐受性成瘾性用途镇痛药阿片受体严重锐痛局麻药抑制神经传导无手术前解热镇痛药抑制前列腺素的生物合成无钝痛第八页,共一百二十四页。一、分类一、分类(fnli)与发展与发展n n水杨酸类:水杨酸类:阿司匹林阿司匹林(spln)(spln)n n苯胺类:苯胺类:扑热息痛扑热息痛n n吡唑酮类:安乃近吡唑酮类:安乃近(一)、分类(一)、分类(fnli)(二)、发展(二)、发展第九页,共一百二十四页。1 1、水杨酸类、水杨酸类n n 植物来源的水杨酸是人类最早使用的药植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之一,早在物之一,早在1515世纪就有记载世纪就有记载(jzi)
6、(jzi)(jzi)(jzi)咀嚼柳树咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。皮可以减轻疼痛。n n 1838 1838年,人们从植物中提取分离到年,人们从植物中提取分离到水杨酸苷,并经过水解、氧化后得到水水杨酸苷,并经过水解、氧化后得到水杨酸。杨酸。第十页,共一百二十四页。n n 1860 1860年年KolbeKolbe首次首次(shu c)(shu c)(shu c)(shu c)用苯酚钠和二用苯酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸,从而开氧化碳成功地合成得到水杨酸,从而开辟了一条大量且廉价合成水杨酸的途径。辟了一条大量且廉价合成水杨酸的途径。n n 1875 1875年巴斯(年巴斯(BussBuss)首
7、次将水杨酸钠)首次将水杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿药物用于临床。作为解热镇痛和抗风湿药物用于临床。n 水杨酸的酸性比较强(水杨酸的酸性比较强(pKa3.0pKa3.0),即使),即使将其制成钠盐后,对胃肠道的刺激仍比较大,将其制成钠盐后,对胃肠道的刺激仍比较大,因此因此(ync)(ync),对水杨酸的结构改造一直是人们关,对水杨酸的结构改造一直是人们关注的重点。注的重点。第十一页,共一百二十四页。n n 18861886年,水杨酸苯酯被合成并用于临床。年,水杨酸苯酯被合成并用于临床。n n 1859 1859年首次合成得到乙酰水杨酸,但年首次合成得到乙酰水杨酸,但4040年后(年后(189818
8、98年)由德国化学家霍夫曼合年)由德国化学家霍夫曼合成了比水杨酸钠毒性小的乙酰水杨酸,又成了比水杨酸钠毒性小的乙酰水杨酸,又名阿司匹林(名阿司匹林(AsprinAsprin),至今已有),至今已有100100多年多年(du nin)(du nin)(du nin)(du nin)的历史。的历史。阿司匹林是一个优阿司匹林是一个优良良(yuling)(yuling)解热镇痛、解热镇痛、第十二页,共一百二十四页。及抗风湿病药物,而且还发现有抗血栓形成及抗风湿病药物,而且还发现有抗血栓形成(xngchng)的新用途,为临床常用药物。的新用途,为临床常用药物。对水杨酸进行一系列的结构修饰,可制成对水杨酸
9、进行一系列的结构修饰,可制成各种盐、酰胺、酯等。目前应用各种盐、酰胺、酯等。目前应用(yngyng)于临床于临床的主要有:的主要有:C O O -OCOCH3 H H3 3N-CHN-CH(CHCH2 2)4 4NHNH3 3|COOCOO-+赖氨匹林赖氨匹林第十三页,共一百二十四页。阿司匹林阿司匹林(s p ln)(s p ln)铝(铝(4-44-4)、乙氧酰氨)、乙氧酰氨(4-54-5)、贝诺酯(扑炎痛,、贝诺酯(扑炎痛,4-64-6)等。)等。结构改造后的药物,增强了解热、镇痛、结构改造后的药物,增强了解热、镇痛、抗炎和抗风湿的作用,减小了对胃的刺激性。抗炎和抗风湿的作用,减小了对胃的刺
10、激性。例如例如(lr)(lr):5-5-对氟苯基乙酰水杨酸对氟苯基乙酰水杨酸对乙酰水杨酸对乙酰水杨酸5 5位上的位上的H H原子被原子被F F基团取基团取代后,可以明显增强镇痛代后,可以明显增强镇痛(zhntn)、抗炎的作用,对、抗炎的作用,对胃肠道刺激性也进一步减弱。(见图胃肠道刺激性也进一步减弱。(见图(4-74-7)第十四页,共一百二十四页。2 2、乙酰苯胺、乙酰苯胺(bn n)(bn n)(bn n)(bn n)类类n n 乙酰苯胺曾以乙酰苯胺曾以“退热冰退热冰”的商品的商品名作为解热镇痛药在名作为解热镇痛药在18861886年引入临床。年引入临床。具有较强的解热镇痛作用具有较强的解热
11、镇痛作用(zuyng)(zuyng)(zuyng)(zuyng),退热好,退热好,但连续或大剂量使用后易中毒,会导但连续或大剂量使用后易中毒,会导致高铁血红蛋白症,毒性较大,临床致高铁血红蛋白症,毒性较大,临床上已停止使用。上已停止使用。第十五页,共一百二十四页。n n 在研究苯胺和乙酰苯胺在体内代谢得在研究苯胺和乙酰苯胺在体内代谢得对氨基酚,具有解热镇痛作用对氨基酚,具有解热镇痛作用(zuyng)(zuyng)(zuyng)(zuyng),但毒,但毒性仍较大,无临床使用价值。性仍较大,无临床使用价值。n n 通过对氨基酚药物结构通过对氨基酚药物结构(jigu)(jigu)(jigu)(jig
12、u)中氨基的中氨基的乙酰化修饰后得到了对乙酰氨基酚(扑热乙酰化修饰后得到了对乙酰氨基酚(扑热息痛,息痛,4-94-9)。结构)。结构(jigu)(jigu)(jigu)(jigu)如下:如下:第十六页,共一百二十四页。解热镇痛解热镇痛(zhntn)作用较强,毒副作用较小。作用较强,毒副作用较小。将对氨基酚的羟基将对氨基酚的羟基(qingj)醚化,合成制醚化,合成制得对乙酰氨基酚的衍生物对乙酰氨基苯乙醚得对乙酰氨基酚的衍生物对乙酰氨基苯乙醚(非那西丁,(非那西丁,4-104-10)。结构为:)。结构为:n 自自18871887年起,曾广泛用于临床年起,曾广泛用于临床(ln chun)(ln ch
13、un)。在上一个世纪中期,发现长期服用,对肾脏在上一个世纪中期,发现长期服用,对肾脏及膀胱有致癌作用,对血红蛋白与视及膀胱有致癌作用,对血红蛋白与视 第十七页,共一百二十四页。n n网膜有毒性网膜有毒性(d xn)(d xn)(d xn)(d xn),各国先后废除使用。,各国先后废除使用。n n 我国在我国在19831983年废弃了该品的单方,于年废弃了该品的单方,于20032003年年6 6月又停止了含有月又停止了含有PhenacetinPhenacetin的复方的复方制剂的使用。制剂的使用。利用利用(lyng)前药原理,将阿司匹林化学结构前药原理,将阿司匹林化学结构上的羧基与对乙酰氨基酚上
14、的酚羟基形成上的羧基与对乙酰氨基酚上的酚羟基形成酯,称为贝诺酯。在体内酯键水解,还原酯,称为贝诺酯。在体内酯键水解,还原为阿司匹林和对乙酰氨基酚发挥各自的疗为阿司匹林和对乙酰氨基酚发挥各自的疗效果,同时还具有协同作用。减轻了对胃黏效果,同时还具有协同作用。减轻了对胃黏第十八页,共一百二十四页。膜的刺激性,对治疗风湿性关节炎及解热膜的刺激性,对治疗风湿性关节炎及解热(jir)镇痛有效。镇痛有效。3 3、吡唑酮类、吡唑酮类n n 吡唑酮类药物临床上一般用于高热病人,吡唑酮类药物临床上一般用于高热病人,具有良好的抗炎、抗风具有良好的抗炎、抗风湿的作用。湿的作用。1884 1884年合成安替比林年合成
15、安替比林-研究研究(ynji)(ynji)(ynji)(ynji)奎宁类奎宁类似物的过程中偶然发现的似物的过程中偶然发现的 具有解热镇痛作用的药具有解热镇痛作用的药 物安替比林。物安替比林。NNOH H3 3C CC C3 3H H第十九页,共一百二十四页。n n 在安替比林分子在安替比林分子(fnz)(fnz)(fnz)(fnz)中引入二甲氨基合中引入二甲氨基合成得到氨基比林成得到氨基比林受吗啡结构中有甲氨基受吗啡结构中有甲氨基的启发。的启发。n n解热镇痛作用比安替比林优解热镇痛作用比安替比林优但作用稍慢。但作用稍慢。结构如下:结构如下:CHCH3 3H H3 3C CH H3 3C CC
16、HCH3 3第二十页,共一百二十四页。n n 曾广泛曾广泛(gungfn)(gungfn)(gungfn)(gungfn)用于临床用于临床镇痛、解热和镇痛、解热和抗风湿效果与安替比林和水杨酸钠相似,抗风湿效果与安替比林和水杨酸钠相似,AntipyrineAntipyrine和和AminophenazoneAminophenazone都可引起白都可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等细胞减少及粒细胞缺乏症等各国相继淘各国相继淘汰。汰。n n在在AminophenazoneAminophenazone的分子中引入水溶性的分子中引入水溶性基团亚甲基磺酸钠,得到基团亚甲基磺酸钠,得到安乃近安乃近 主要用主要
17、用于解热于解热(ji r)(ji r)(ji r)(ji r)毒性较低,但仍毒性较低,但仍n n可引起粒细胞缺乏症水溶可引起粒细胞缺乏症水溶n n性大,可以制成注射剂。性大,可以制成注射剂。H H3 3C CCHCH3 3CHCH3 3第二十一页,共一百二十四页。发现发现(fxin)(fxin)(fxin)(fxin)-保泰松保泰松n n19461946年合成年合成(hchng)(hchng)(hchng)(hchng)具有具有3 3,5-5-吡唑烷二酮吡唑烷二酮结构的保泰松结构的保泰松n n作用类似作用类似AminophenazoneAminophenazonen n解热镇痛作用较弱,而抗炎
18、作用较强解热镇痛作用较弱,而抗炎作用较强n n临床上用于类风湿性关节、痛风临床上用于类风湿性关节、痛风第二十二页,共一百二十四页。n毒副作用较大毒副作用较大胃肠道副作用及过敏反应胃肠道副作用及过敏反应对肝脏及血象对肝脏及血象(xuxing)(xuxing)(xuxing)(xuxing)有不良的有不良的影响影响第二十三页,共一百二十四页。发现发现(fxin)(fxin)羟布宗羟布宗n19611961年发现年发现PhenylbutazonePhenylbutazone体体内的代谢物羟布宗内的代谢物羟布宗具有消炎抗风湿作用具有消炎抗风湿作用(zuyng)(zuyng)(zuyng)(zuyng)毒
19、性低,副作用小毒性低,副作用小第二十四页,共一百二十四页。吡唑酮类药物研究发现吡唑酮类药物研究发现(fxin)(fxin)的过程小结:的过程小结:安替比林安替比林安替比林安替比林(ntbln)(ntbln)安乃近安乃近羟布宗羟布宗氨基氨基(nj)(nj)比林比林第二十五页,共一百二十四页。二、稳定性二、稳定性阿司匹林化学结构中含有酯键,稳定性阿司匹林化学结构中含有酯键,稳定性较差,容易水解较差,容易水解(shuji)。在干燥空气中稳定性。在干燥空气中稳定性较好,遇湿气即缓慢水解较好,遇湿气即缓慢水解(shuji)生成水杨酸和生成水杨酸和醋酸。醋酸。本品的水解产物本品的水解产物(chnw)水杨酸
20、,由于分子中水杨酸,由于分子中含有酚羟基,在空气中容易被氧化而逐渐变为含有酚羟基,在空气中容易被氧化而逐渐变为淡黄、红棕甚至深棕色的一系列醌型化合物。淡黄、红棕甚至深棕色的一系列醌型化合物。在水溶液中更容易被氧化变色,碱、日光照射、在水溶液中更容易被氧化变色,碱、日光照射、升高温度、微量的重金属升高温度、微量的重金属第二十六页,共一百二十四页。离子离子(lz)均可加快氧化反应的进行。均可加快氧化反应的进行。对乙酰氨基酚在空气对乙酰氨基酚在空气(kngq)中比较稳定,中比较稳定,在水溶液中的稳定性与溶液在在水溶液中的稳定性与溶液在pHpH值密切相关。值密切相关。安乃近的水溶液久置后,易水解、氧化
21、、安乃近的水溶液久置后,易水解、氧化、其溶液颜色将逐渐变为黄色。空气其溶液颜色将逐渐变为黄色。空气(kngq)中的氧、中的氧、光线、温度、光线、温度、pH值、微量重金属离子等可以值、微量重金属离子等可以加快氧化分解反应的进行。加快氧化分解反应的进行。本品应在阴凉、干燥、无空气的容器中贮本品应在阴凉、干燥、无空气的容器中贮存。在制备注射液时,需用新鲜注射用水配存。在制备注射液时,需用新鲜注射用水配制并添加适量的抗氧剂、然后通入制并添加适量的抗氧剂、然后通入第二十七页,共一百二十四页。惰性气体惰性气体(duxngqt)保护。保护。三、典型三、典型(dinxng)药药物物(一)、阿司匹林(s p l
22、n)(s p ln)(Aspirin)n 2-(2-(乙酰氧基乙酰氧基)苯甲酸苯甲酸 、乙酰水杨酸乙酰水杨酸 第二十八页,共一百二十四页。白色结晶或结晶性粉末白色结晶或结晶性粉末(fnm),无臭或微,无臭或微带醋酸臭,味微苦;易溶于乙醇,溶于乙醚带醋酸臭,味微苦;易溶于乙醇,溶于乙醚或绿反氯仿,微溶于水或无水乙醚;能溶于或绿反氯仿,微溶于水或无水乙醚;能溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液。氢氧化钠或碳酸钠溶液。1 1、水杨酸的合成、水杨酸的合成(hchng)(hchng)(hchng)(hchng)+CH+CH3 3COOHCOOHn 无水操作无水操作(cozu)(cozu)n 反应终点控制:反应终点控
23、制:FeFe3+3+第二十九页,共一百二十四页。2 2、性质、性质(xngzh)(xngzh)(xngzh)(xngzh)n 水解水解(shuji)(shuji)性性 阿司匹林在干燥空气中稳定,遇湿气时分阿司匹林在干燥空气中稳定,遇湿气时分子中的酯键易被水解子中的酯键易被水解(shuji)(shuji),生成水杨酸和醋酸。,生成水杨酸和醋酸。本品的本品的NaOHNaOH或或NaNa2 2COCO3 3溶液,加热、放冷溶液,加热、放冷后,用酸酸化,析出水杨酸的白色沉淀,后,用酸酸化,析出水杨酸的白色沉淀,并产生醋酸的臭气。反应为:并产生醋酸的臭气。反应为:第三十页,共一百二十四页。+H+H2 2
24、O O C O O HO H+CH+CH3 3COOHCOOH 利用酯键易水解的性质利用酯键易水解的性质(xngzh)(xngzh),可供本品的鉴,可供本品的鉴别和制剂的含量测定。反应如下:别和制剂的含量测定。反应如下:+Na+Na2 2COCO3 3 C O O NaO H+CHCH3 3COONaCOONa第三十一页,共一百二十四页。C O O NaO H+H H2 2SOSO4 42 2C O O HO H2 2+Na+Na2 2SOSO4 4CHCH3 3COONa+HCOONa+H2 2SOSO4 4CHCH3 3COOH+NaHSOCOOH+NaHSO4 4 分子结构中无游离酚羟基
25、,遇分子结构中无游离酚羟基,遇FeClFeCl3 3试液试液不发生反应。其水溶液加热或久置以后,不发生反应。其水溶液加热或久置以后,由于部分水解由于部分水解(shuji)(shuji)产生水杨酸,若遇产生水杨酸,若遇FeClFeCl3 3试液,生成紫堇色的配位化合物。试液,生成紫堇色的配位化合物。+Fe+Fe3+3+紫堇紫堇(zjn)色色第三十二页,共一百二十四页。C O O NaO H+H H2 2SOSO4 42 2C O O HO H2 2+Na+Na2 2SOSO4 4CHCH3 3COONa+HCOONa+H2 2SOSO4 4CHCH3 3COOH+NaHSOCOOH+NaHSO4
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