学术讨论—第四章解热镇痛药及非甾体抗炎药.ppt

第四章第四章 解热解热(jir)镇痛药和非甾体抗炎镇痛药和非甾体抗炎药药第一页，共一百二十四页。教学内容：教学内容：一、一、解热解热(ji r)(ji r)镇痛镇痛药药二、二、非甾体抗炎药非甾体抗炎药三、三、抗痛风抗痛风(tn fn)(tn fn)药药学习学习(xux)(xux)目标：目标：一、一、掌握阿司匹林、对乙酰氨基酚掌握阿司匹林、对乙酰氨基酚、第二页，共一百二十四页。安乃近和贝诺酯的化学结构和理化安乃近和贝诺酯的化学结构和理化(lhu)(lhu)性质。性质。二、熟悉二、熟悉(shx)羟布宗、吲哚美羟布宗、吲哚美锌、布洛芬和双氯酚酸钠的化学锌、布洛芬和双氯酚酸钠的化学结构及理化性质。结构及理化性质。了解吡罗昔康、别嘌醇和丙黄舒的了解吡罗昔康、别嘌醇和丙黄舒的结构特点结构特点(tdin)(tdin)及主要理化性质。及主要理化性质。教学重点：教学重点：分析分析阿司匹林、对乙酰阿司匹林、对乙酰 第三页，共一百二十四页。氨基酚氨基酚、安乃近和安乃近和贝诺酯的化学贝诺酯的化学(huxu)结构特结构特点，并根据其结构特点分析与之相关的理点，并根据其结构特点分析与之相关的理化性质。化性质。n n 解热镇痛药解热镇痛药:是指能使发热是指能使发热(f r)(f r)(f r)(f r)病人的体病人的体温恢复正常温恢复正常,同时又具有中等强度镇痛作用同时又具有中等强度镇痛作用的药物的药物,其中大多数药物还兼有抗炎、抗风其中大多数药物还兼有抗炎、抗风湿或抗痛风的作用。湿或抗痛风的作用。n n 非甾体抗炎药非甾体抗炎药大多具有大多具有(jyu)(jyu)(jyu)(jyu)解热、镇痛的解热、镇痛的作用，但在临床上主要作为抗炎和抗风湿药作用，但在临床上主要作为抗炎和抗风湿药物使用。物使用。第四页，共一百二十四页。第一节第一节 解热解热(jir)镇痛镇痛药药第五页，共一百二十四页。作用作用(zuyng)(zuyng)(zuyng)(zuyng)n n使发热的体温使发热的体温(twn)(twn)(twn)(twn)恢复正常恢复正常n n消除疼痛（如：头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛、消除疼痛（如：头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛、关节痛和痛经等），关节痛和痛经等），钝痛钝痛作用机制作用机制(jzh)(jzh)(jzh)(jzh)-花生四烯酸环氧酶抑制剂花生四烯酸环氧酶抑制剂n n作用于下丘脑体温调节中枢，抑制前列腺素作用于下丘脑体温调节中枢，抑制前列腺素的生物合成的生物合成解热解热n n抑制外周组织前列腺素的生物合成抑制外周组织前列腺素的生物合成镇痛镇痛第六页，共一百二十四页。致痛物质致痛物质(wzh)H H+，OHOH-，K K+组织胺组织胺5-5-羟色胺羟色胺缓激肽缓激肽前列腺素前列腺素神经末梢，导致疼痛神经末梢，导致疼痛致炎物质致炎物质解热解热(jir)、镇痛、消炎、镇痛、消炎第七页，共一百二十四页。区别区别(qbi)作用机制耐受性成瘾性用途镇痛药阿片受体严重锐痛局麻药抑制神经传导无手术前解热镇痛药抑制前列腺素的生物合成无钝痛第八页，共一百二十四页。一、分类一、分类(fnli)与发展与发展n n水杨酸类：水杨酸类：阿司匹林阿司匹林(spln)(spln)n n苯胺类：苯胺类：扑热息痛扑热息痛n n吡唑酮类：安乃近吡唑酮类：安乃近（一）、分类（一）、分类(fnli)（二）、发展（二）、发展第九页，共一百二十四页。1 1、水杨酸类、水杨酸类n n 植物来源的水杨酸是人类最早使用的药植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之一，早在物之一，早在1515世纪就有记载世纪就有记载(jzi)(jzi)(jzi)(jzi)咀嚼柳树咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。皮可以减轻疼痛。n n 1838 1838年，人们从植物中提取分离到年，人们从植物中提取分离到水杨酸苷，并经过水解、氧化后得到水水杨酸苷，并经过水解、氧化后得到水杨酸。杨酸。第十页，共一百二十四页。n n 1860 1860年年KolbeKolbe首次首次(shu c)(shu c)(shu c)(shu c)用苯酚钠和二用苯酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸，从而开氧化碳成功地合成得到水杨酸，从而开辟了一条大量且廉价合成水杨酸的途径。辟了一条大量且廉价合成水杨酸的途径。n n 1875 1875年巴斯（年巴斯（BussBuss）首次将水杨酸钠）首次将水杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿药物用于临床。作为解热镇痛和抗风湿药物用于临床。n 水杨酸的酸性比较强（水杨酸的酸性比较强（pKa3.0pKa3.0），即使），即使将其制成钠盐后，对胃肠道的刺激仍比较大，将其制成钠盐后，对胃肠道的刺激仍比较大，因此因此(ync)(ync)，对水杨酸的结构改造一直是人们关，对水杨酸的结构改造一直是人们关注的重点。注的重点。第十一页，共一百二十四页。n n 18861886年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。n n 1859 1859年首次合成得到乙酰水杨酸，但年首次合成得到乙酰水杨酸，但4040年后（年后（18981898年）由德国化学家霍夫曼合年）由德国化学家霍夫曼合成了比水杨酸钠毒性小的乙酰水杨酸，又成了比水杨酸钠毒性小的乙酰水杨酸，又名阿司匹林（名阿司匹林（AsprinAsprin），至今已有），至今已有100100多年多年(du nin)(du nin)(du nin)(du nin)的历史。的历史。阿司匹林是一个优阿司匹林是一个优良良(yuling)(yuling)解热镇痛、解热镇痛、第十二页，共一百二十四页。及抗风湿病药物，而且还发现有抗血栓形成及抗风湿病药物，而且还发现有抗血栓形成(xngchng)的新用途，为临床常用药物。的新用途，为临床常用药物。对水杨酸进行一系列的结构修饰，可制成对水杨酸进行一系列的结构修饰，可制成各种盐、酰胺、酯等。目前应用各种盐、酰胺、酯等。目前应用(yngyng)于临床于临床的主要有：的主要有：C O O -OCOCH3 H H3 3N-CHN-CH（CHCH2 2）4 4NHNH3 3|COOCOO-+赖氨匹林赖氨匹林第十三页，共一百二十四页。阿司匹林阿司匹林(s p ln)(s p ln)铝（铝（4-44-4）、乙氧酰氨）、乙氧酰氨（4-54-5）、贝诺酯（扑炎痛，、贝诺酯（扑炎痛，4-64-6）等。）等。结构改造后的药物，增强了解热、镇痛、结构改造后的药物，增强了解热、镇痛、抗炎和抗风湿的作用，减小了对胃的刺激性。抗炎和抗风湿的作用，减小了对胃的刺激性。例如例如(lr)(lr)：5-5-对氟苯基乙酰水杨酸对氟苯基乙酰水杨酸对乙酰水杨酸对乙酰水杨酸5 5位上的位上的H H原子被原子被F F基团取基团取代后，可以明显增强镇痛代后，可以明显增强镇痛(zhntn)、抗炎的作用，对、抗炎的作用，对胃肠道刺激性也进一步减弱。（见图胃肠道刺激性也进一步减弱。（见图（4-74-7）第十四页，共一百二十四页。2 2、乙酰苯胺、乙酰苯胺(bn n)(bn n)(bn n)(bn n)类类n n 乙酰苯胺曾以乙酰苯胺曾以“退热冰退热冰”的商品的商品名作为解热镇痛药在名作为解热镇痛药在18861886年引入临床。年引入临床。具有较强的解热镇痛作用具有较强的解热镇痛作用(zuyng)(zuyng)(zuyng)(zuyng)，退热好，退热好，但连续或大剂量使用后易中毒，会导但连续或大剂量使用后易中毒，会导致高铁血红蛋白症，毒性较大，临床致高铁血红蛋白症，毒性较大，临床上已停止使用。上已停止使用。第十五页，共一百二十四页。n n 在研究苯胺和乙酰苯胺在体内代谢得在研究苯胺和乙酰苯胺在体内代谢得对氨基酚，具有解热镇痛作用对氨基酚，具有解热镇痛作用(zuyng)(zuyng)(zuyng)(zuyng)，但毒，但毒性仍较大，无临床使用价值。性仍较大，无临床使用价值。n n 通过对氨基酚药物结构通过对氨基酚药物结构(jigu)(jigu)(jigu)(jigu)中氨基的中氨基的乙酰化修饰后得到了对乙酰氨基酚（扑热乙酰化修饰后得到了对乙酰氨基酚（扑热息痛，息痛，4-94-9）。结构）。结构(jigu)(jigu)(jigu)(jigu)如下：如下：第十六页，共一百二十四页。解热镇痛解热镇痛(zhntn)作用较强，毒副作用较小。作用较强，毒副作用较小。将对氨基酚的羟基将对氨基酚的羟基(qingj)醚化，合成制醚化，合成制得对乙酰氨基酚的衍生物对乙酰氨基苯乙醚得对乙酰氨基酚的衍生物对乙酰氨基苯乙醚（非那西丁，（非那西丁，4-104-10）。结构为：）。结构为：n 自自18871887年起，曾广泛用于临床年起，曾广泛用于临床(ln chun)(ln chun)。在上一个世纪中期，发现长期服用，对肾脏在上一个世纪中期，发现长期服用，对肾脏及膀胱有致癌作用，对血红蛋白与视及膀胱有致癌作用，对血红蛋白与视 第十七页，共一百二十四页。n n网膜有毒性网膜有毒性(d xn)(d xn)(d xn)(d xn)，各国先后废除使用。，各国先后废除使用。n n 我国在我国在19831983年废弃了该品的单方，于年废弃了该品的单方，于20032003年年6 6月又停止了含有月又停止了含有PhenacetinPhenacetin的复方的复方制剂的使用。制剂的使用。利用利用(lyng)前药原理，将阿司匹林化学结构前药原理，将阿司匹林化学结构上的羧基与对乙酰氨基酚上的酚羟基形成上的羧基与对乙酰氨基酚上的酚羟基形成酯，称为贝诺酯。在体内酯键水解，还原酯，称为贝诺酯。在体内酯键水解，还原为阿司匹林和对乙酰氨基酚发挥各自的疗为阿司匹林和对乙酰氨基酚发挥各自的疗效果，同时还具有协同作用。减轻了对胃黏效果，同时还具有协同作用。减轻了对胃黏第十八页，共一百二十四页。膜的刺激性，对治疗风湿性关节炎及解热膜的刺激性，对治疗风湿性关节炎及解热(jir)镇痛有效。镇痛有效。3 3、吡唑酮类、吡唑酮类n n 吡唑酮类药物临床上一般用于高热病人，吡唑酮类药物临床上一般用于高热病人，具有良好的抗炎、抗风具有良好的抗炎、抗风湿的作用。湿的作用。1884 1884年合成安替比林年合成安替比林-研究研究(ynji)(ynji)(ynji)(ynji)奎宁类奎宁类似物的过程中偶然发现的似物的过程中偶然发现的 具有解热镇痛作用的药具有解热镇痛作用的药 物安替比林。物安替比林。NNOH H3 3C CC C3 3H H第十九页，共一百二十四页。n n 在安替比林分子在安替比林分子(fnz)(fnz)(fnz)(fnz)中引入二甲氨基合中引入二甲氨基合成得到氨基比林成得到氨基比林受吗啡结构中有甲氨基受吗啡结构中有甲氨基的启发。的启发。n n解热镇痛作用比安替比林优解热镇痛作用比安替比林优但作用稍慢。但作用稍慢。结构如下：结构如下：CHCH3 3H H3 3C CH H3 3C CCHCH3 3第二十页，共一百二十四页。n n 曾广泛曾广泛(gungfn)(gungfn)(gungfn)(gungfn)用于临床用于临床镇痛、解热和镇痛、解热和抗风湿效果与安替比林和水杨酸钠相似，抗风湿效果与安替比林和水杨酸钠相似，AntipyrineAntipyrine和和AminophenazoneAminophenazone都可引起白都可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等细胞减少及粒细胞缺乏症等各国相继淘各国相继淘汰。汰。n n在在AminophenazoneAminophenazone的分子中引入水溶性的分子中引入水溶性基团亚甲基磺酸钠，得到基团亚甲基磺酸钠，得到安乃近安乃近 主要用主要用于解热于解热(ji r)(ji r)(ji r)(ji r)毒性较低，但仍毒性较低，但仍n n可引起粒细胞缺乏症水溶可引起粒细胞缺乏症水溶n n性大，可以制成注射剂。性大，可以制成注射剂。H H3 3C CCHCH3 3CHCH3 3第二十一页，共一百二十四页。发现发现(fxin)(fxin)(fxin)(fxin)-保泰松保泰松n n19461946年合成年合成(hchng)(hchng)(hchng)(hchng)具有具有3 3，5-5-吡唑烷二酮吡唑烷二酮结构的保泰松结构的保泰松n n作用类似作用类似AminophenazoneAminophenazonen n解热镇痛作用较弱，而抗炎作用较强解热镇痛作用较弱，而抗炎作用较强n n临床上用于类风湿性关节、痛风临床上用于类风湿性关节、痛风第二十二页，共一百二十四页。n毒副作用较大毒副作用较大胃肠道副作用及过敏反应胃肠道副作用及过敏反应对肝脏及血象对肝脏及血象(xuxing)(xuxing)(xuxing)(xuxing)有不良的有不良的影响影响第二十三页，共一百二十四页。发现发现(fxin)(fxin)羟布宗羟布宗n19611961年发现年发现PhenylbutazonePhenylbutazone体体内的代谢物羟布宗内的代谢物羟布宗具有消炎抗风湿作用具有消炎抗风湿作用(zuyng)(zuyng)(zuyng)(zuyng)毒性低，副作用小毒性低，副作用小第二十四页，共一百二十四页。吡唑酮类药物研究发现吡唑酮类药物研究发现(fxin)(fxin)的过程小结：的过程小结：安替比林安替比林安替比林安替比林(ntbln)(ntbln)安乃近安乃近羟布宗羟布宗氨基氨基(nj)(nj)比林比林第二十五页，共一百二十四页。二、稳定性二、稳定性阿司匹林化学结构中含有酯键，稳定性阿司匹林化学结构中含有酯键，稳定性较差，容易水解较差，容易水解(shuji)。在干燥空气中稳定性。在干燥空气中稳定性较好，遇湿气即缓慢水解较好，遇湿气即缓慢水解(shuji)生成水杨酸和生成水杨酸和醋酸。醋酸。本品的水解产物本品的水解产物(chnw)水杨酸，由于分子中水杨酸，由于分子中含有酚羟基，在空气中容易被氧化而逐渐变为含有酚羟基，在空气中容易被氧化而逐渐变为淡黄、红棕甚至深棕色的一系列醌型化合物。淡黄、红棕甚至深棕色的一系列醌型化合物。在水溶液中更容易被氧化变色，碱、日光照射、在水溶液中更容易被氧化变色，碱、日光照射、升高温度、微量的重金属升高温度、微量的重金属第二十六页，共一百二十四页。离子离子(lz)均可加快氧化反应的进行。均可加快氧化反应的进行。对乙酰氨基酚在空气对乙酰氨基酚在空气(kngq)中比较稳定，中比较稳定，在水溶液中的稳定性与溶液在在水溶液中的稳定性与溶液在pHpH值密切相关。值密切相关。安乃近的水溶液久置后，易水解、氧化、安乃近的水溶液久置后，易水解、氧化、其溶液颜色将逐渐变为黄色。空气其溶液颜色将逐渐变为黄色。空气(kngq)中的氧、中的氧、光线、温度、光线、温度、pH值、微量重金属离子等可以值、微量重金属离子等可以加快氧化分解反应的进行。加快氧化分解反应的进行。本品应在阴凉、干燥、无空气的容器中贮本品应在阴凉、干燥、无空气的容器中贮存。在制备注射液时，需用新鲜注射用水配存。在制备注射液时，需用新鲜注射用水配制并添加适量的抗氧剂、然后通入制并添加适量的抗氧剂、然后通入第二十七页，共一百二十四页。惰性气体惰性气体(duxngqt)保护。保护。三、典型三、典型(dinxng)药药物物（一）、阿司匹林(s p ln)(s p ln)（Aspirin）n 2-(2-(乙酰氧基乙酰氧基)苯甲酸苯甲酸 、乙酰水杨酸乙酰水杨酸 第二十八页，共一百二十四页。白色结晶或结晶性粉末白色结晶或结晶性粉末(fnm)，无臭或微，无臭或微带醋酸臭，味微苦；易溶于乙醇，溶于乙醚带醋酸臭，味微苦；易溶于乙醇，溶于乙醚或绿反氯仿，微溶于水或无水乙醚；能溶于或绿反氯仿，微溶于水或无水乙醚；能溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液。氢氧化钠或碳酸钠溶液。1 1、水杨酸的合成、水杨酸的合成(hchng)(hchng)(hchng)(hchng)+CH+CH3 3COOHCOOHn 无水操作无水操作(cozu)(cozu)n 反应终点控制：反应终点控制：FeFe3+3+第二十九页，共一百二十四页。2 2、性质、性质(xngzh)(xngzh)(xngzh)(xngzh)n 水解水解(shuji)(shuji)性性 阿司匹林在干燥空气中稳定，遇湿气时分阿司匹林在干燥空气中稳定，遇湿气时分子中的酯键易被水解子中的酯键易被水解(shuji)(shuji)，生成水杨酸和醋酸。，生成水杨酸和醋酸。本品的本品的NaOHNaOH或或NaNa2 2COCO3 3溶液，加热、放冷溶液，加热、放冷后，用酸酸化，析出水杨酸的白色沉淀，后，用酸酸化，析出水杨酸的白色沉淀，并产生醋酸的臭气。反应为：并产生醋酸的臭气。反应为：第三十页，共一百二十四页。+H+H2 2O O C O O HO H+CH+CH3 3COOHCOOH 利用酯键易水解的性质利用酯键易水解的性质(xngzh)(xngzh)，可供本品的鉴，可供本品的鉴别和制剂的含量测定。反应如下：别和制剂的含量测定。反应如下：+Na+Na2 2COCO3 3 C O O NaO H+CHCH3 3COONaCOONa第三十一页，共一百二十四页。C O O NaO H+H H2 2SOSO4 42 2C O O HO H2 2+Na+Na2 2SOSO4 4CHCH3 3COONa+HCOONa+H2 2SOSO4 4CHCH3 3COOH+NaHSOCOOH+NaHSO4 4 分子结构中无游离酚羟基，遇分子结构中无游离酚羟基，遇FeClFeCl3 3试液试液不发生反应。其水溶液加热或久置以后，不发生反应。其水溶液加热或久置以后，由于部分水解由于部分水解(shuji)(shuji)产生水杨酸，若遇产生水杨酸，若遇FeClFeCl3 3试液，生成紫堇色的配位化合物。试液，生成紫堇色的配位化合物。+Fe+Fe3+3+紫堇紫堇(zjn)色色第三十二页，共一百二十四页。C O O NaO H+H H2 2SOSO4 42 2C O O HO H2 2+Na+Na2 2SOSO4 4CHCH3 3COONa+HCOONa+H2 2SOSO4 4CHCH3 3COOH+NaHSOCOOH+NaHSO4 4 分子结构中无游离酚羟基，遇分子结构中无游离酚羟基，遇FeClFeCl3 3试液不发生反应。其水溶液加热或久置以试液不发生反应。其水溶液加热或久置以后，由于部分水解产生后，由于部分水解产生(chnshng)(chnshng)水杨酸，若水杨酸，若遇遇FeClFeCl3 3试液，生成紫堇色的配位化合物。试液，生成紫堇色的配位化合物。3 3、主要、主要(zhyo)(zhyo)(zhyo)(zhyo)杂质及检杂质及检查查 游离游离(yul)(yul)水杨酸、酚类、酯类。水杨酸、酚类、酯类。第三十三页，共一百二十四页。例如例如(lr)(lr)(lr)(lr)：紫堇紫堇(zjn)色色+Fe+Fe3+3+水杨酸和、酚水杨酸和、酚第三十四页，共一百二十四页。n n 酯类酯类不溶不溶第三十五页，共一百二十四页。n副反应产生副反应产生(chnshng)(chnshng)的杂质的杂质-乙酰水杨酸酐乙酰水杨酸酐 是引起引起哮喘是引起引起哮喘(xiochun)(xiochun),荨麻疹的过敏原物荨麻疹的过敏原物质，限量控制在质，限量控制在0.003%0.003%以下。以下。第三十六页，共一百二十四页。本品水解本品水解(shuji)的产物水杨酸其分子结构的产物水杨酸其分子结构中具有酚羟基，易被空气中的氧氧化，因此，中具有酚羟基，易被空气中的氧氧化，因此，在选择剂型时，通常选择其固体制剂如：片在选择剂型时，通常选择其固体制剂如：片剂等。在制剂中常添加一些有机酸（如：酒剂等。在制剂中常添加一些有机酸（如：酒石酸、枸橼酸）作稳定剂，防止其水解石酸、枸橼酸）作稳定剂，防止其水解(shuji)、氧化变质。氧化变质。第三十七页，共一百二十四页。4 4、临床、临床(ln chun)(ln chun)(ln chun)(ln chun)应用应用 n 具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。临床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经用。临床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经等，是风湿热及活动型风湿痛、肌肉痛和痛经等，是风湿热及活动型风湿性关节炎的首选药物。性关节炎的首选药物。n 对血小板有特异性的抑制作用，可抑对血小板有特异性的抑制作用，可抑制血小板中血栓素（制血小板中血栓素（TXA2TXA2）的合成。而）的合成。而TXA2TXA2具有血小板聚集作用，并可引起血管收缩形具有血小板聚集作用，并可引起血管收缩形成血栓，因此成血栓，因此(ync)(ync)，本品还可用于心血管系，本品还可用于心血管系统疾病的预防和治疗。统疾病的预防和治疗。第三十八页，共一百二十四页。缺点缺点(qudin)(qudin)(qudin)(qudin)：胃肠道刺胃肠道刺激激 n 游离游离-COOH-COOH，酸性，酸性，n PG PG（保护胃粘膜，抑制胃酸分泌）（保护胃粘膜，抑制胃酸分泌）n 血栓素合成血栓素合成(hchng)(hchng)受阻受阻第三十九页，共一百二十四页。（二）、对乙酰氨基酚（二）、对乙酰氨基酚（Paracetamol）N N-(4-(4-羟基羟基(qingj)(qingj)苯基苯基)乙酰胺乙酰胺醋氨酚（醋氨酚（AcetaminophenAcetaminophen），扑热息痛），扑热息痛 化学名：化学名：1、理化、理化(lhu)(lhu)性质性质白色结晶白色结晶(jijng)或结晶或结晶(jijng)性粉末，微带酸性，性粉末，微带酸性，第四十页，共一百二十四页。n n无臭、味微苦；无臭、味微苦；略溶于冷水，易溶于热水略溶于冷水，易溶于热水或乙醇或乙醇(y chn)(y chn)(y chn)(y chn)，溶于丙酮；熔点，溶于丙酮；熔点1681681721720 0C C。（1）、稳定性 n 空气中很稳定，水溶液中的稳定性与空气中很稳定，水溶液中的稳定性与n溶液溶液(rngy)(rngy)的的pHpH值有关。值有关。pH6pH6时最为稳定，其时最为稳定，其nt1/2t1/2为为21.821.8年（年（2525）。）。第四十一页，共一百二十四页。（2）、水解(shuji)(shuji)性 n n 结构中具有酰胺键，在酸性或碱性介质(jizh)(jizh)中水解生成对氨基酚和醋酸。H H+/OH/OH-+H+H2 2O ONHNH2 2 +CH+CH3 3COOHCOOH|能发生芳香第一能发生芳香第一(dy)(dy)胺的反应。在酸性条件下，胺的反应。在酸性条件下，与亚硝酸钠试液作用生成重氮盐，再与亚硝酸钠试液作用生成重氮盐，再第四十二页，共一百二十四页。加入碱性加入碱性-苯酚(bn fn)试液，生成猩红色的偶氮化合物。（3）、鉴别(jinbi)(jinbi)反应-1 n n水溶液(rngy)(rngy)与三氯化铁溶液(rngy)(rngy)反应，呈蓝紫色。第四十三页，共一百二十四页。鉴别(jinbi)(jinbi)反应-2 n n芳伯胺特征反应n n 其稀盐酸溶液(rngy)(rngy)与亚硝酸钠反应后，再与碱性-萘酚反应，呈红色。第四十四页，共一百二十四页。2 2、合成、合成(hchng)(hchng)(hchng)(hchng)：主要有三种方法。主要有三种方法。n n杂质杂质(zzh)(zzh)(zzh)(zzh)，对氨基酚，对氨基酚（1 1）、以硝基苯酚钠为原料）、以硝基苯酚钠为原料(yunlio)(yunlio)(yunlio)(yunlio)合成合成Na ONO2HONH2H2NNHCOCH3Fe/H+AcOH第四十五页，共一百二十四页。（2 2）、以对硝基）、以对硝基(xio j)(xio j)(xio j)(xio j)氯为氯为原料原料 Cl NO2HONO2H2NOHCH3COOHNaOH H2SO4FeH+H2NNHCOCH3第四十六页，共一百二十四页。（3 3）、以苯酚）、以苯酚(bn fn)(bn fn)为原为原料料|OHOHNaNONaNO2 2H H2 2SOSO4 4|OHOHNONO|40400 0C-45C-450 0C C NaNa2 2S S H H2 2SOSO4 4|ONaONaNHNH2 2|OHOHNHNH2 2|（CHCH3 3COCO）2 2 O O，CHCH3 3COOHCOOH100100O OC-150C-1500 0C C|OHOHNHCOCHNHCOCH3 3|第四十七页，共一百二十四页。4 4、临床、临床(ln chun)(ln chun)(ln chun)(ln chun)应用应用 n 本品为解热镇痛，主要用于发热、本品为解热镇痛，主要用于发热、关节痛、头痛等，尤其适宜儿童应用，关节痛、头痛等，尤其适宜儿童应用，但无抗炎和抗风湿作用。但无抗炎和抗风湿作用。n 常作为复方感冒药中的成分常作为复方感冒药中的成分(chng fn)(chng fn)之一，之一，以可单独使用，如制成单方的片剂，胶囊剂、以可单独使用，如制成单方的片剂，胶囊剂、栓剂。栓剂。第四十八页，共一百二十四页。（三）、（三）、安乃近（安乃近（Metamizole sodiumMetamizole sodium）H H3 3C CCHCH3 3CHCH3 3.H.H2 2O O1、理化、理化(lhu)(lhu)性质性质白色白色(bis)(bis)或略带微黄色的结晶或结晶或略带微黄色的结晶或结晶性粉末。无臭、味微苦；易溶于水，性粉末。无臭、味微苦；易溶于水，第四十九页，共一百二十四页。略溶于乙醇，几乎不溶于乙醚略溶于乙醇，几乎不溶于乙醚(ym)、氯仿。、氯仿。水溶液显弱酸性，久置后，因其氧化水溶液显弱酸性，久置后，因其氧化分解分解(fnji)，溶液逐渐变黄。，溶液逐渐变黄。与稀盐酸共热则分解产生氧化硫和甲醛与稀盐酸共热则分解产生氧化硫和甲醛的特臭。的特臭。2、鉴别、鉴别(jinbi)反反应应本品与稀盐酸溶液中加入次氯酸钠，本品与稀盐酸溶液中加入次氯酸钠，经过水解、氧化、显蓝色，并瞬间消失；加经过水解、氧化、显蓝色，并瞬间消失；加热煮沸后逐渐变为黄色。热煮沸后逐渐变为黄色。第五十页，共一百二十四页。与碘试液与碘试液(shy)作用，侧链作用，侧链N-N-亚亚基磺酸钠基磺酸钠还原性，可发生水解氧化，生成还原性，可发生水解氧化，生成4-（甲氨基）（甲氨基）安替比林和硫酸。安替比林和硫酸。3、临床、临床(lnchun)应用应用主要主要(zhyo)为解热药，可用于头痛、牙痛、为解热药，可用于头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、急性关节炎等。肌肉痛、神经痛、急性关节炎等。（四）、贝诺酯（四）、贝诺酯|O|CO|H H3 3C C|C CO|O|N NH Hc co o|CHCH3 3第五十一页，共一百二十四页。本品为白色结晶性粉末，无臭、无本品为白色结晶性粉末，无臭、无味；不溶于水，易溶于沸乙醇，溶于沸味；不溶于水，易溶于沸乙醇，溶于沸甲醇甲醇(ji chn)(ji chn)，微溶于甲醇，微溶于甲醇(ji chn)(ji chn)或乙醇；熔或乙醇；熔点点1771771811810 0C C。理化理化(lhu)性性质质化学结构中化学结构中 含有酯键，在酸性或碱性条含有酯键，在酸性或碱性条件下共热煮沸时，均易水解件下共热煮沸时，均易水解(shuji)(shuji)。在酸性条件。在酸性条件下，中解产物为对氨基酚水杨酸。下，中解产物为对氨基酚水杨酸。临床应用：为解热、消炎镇痛药，主要临床应用：为解热、消炎镇痛药，主要用于风湿性关节炎和其他发热所致的疼用于风湿性关节炎和其他发热所致的疼第五十二页，共一百二十四页。痛。对胃无刺激性，安全痛。对胃无刺激性，安全(nqun)范围大，使用范围大，使用方便，尤其适用于儿童及老年患者服用。方便，尤其适用于儿童及老年患者服用。第五十三页，共一百二十四页。第二节第二节 非甾类抗炎药非甾类抗炎药n n炎症：n n 机体(jt)(jt)对感染的一种防御机制n n主要表现为红肿，疼痛、发热等第五十四页，共一百二十四页。n n 非甾体抗炎药（非甾体抗炎药（NSAIDSNSAIDS）是一类具有）是一类具有抗抗炎炎作用和作用和解热、镇痛解热、镇痛作用药物作用药物(yow)(yow)(yow)(yow)。临床。临床上用于上用于治疗胶原组织疾病治疗胶原组织疾病，例如风湿、类，例如风湿、类风湿性关节炎，风湿性关节炎，风湿热风湿热骨关节炎、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等。等。n n 此类药物的化学结构与皮质激素类抗此类药物的化学结构与皮质激素类抗炎药物不同，因此被称为炎药物不同，因此被称为非甾体抗炎药。非甾体抗炎药。n n 抗炎作用机制抗炎作用机制(jzh)(jzh)(jzh)(jzh)与其在体内抑制前与其在体内抑制前列腺素的生物合成有关。列腺素的生物合成有关。第五十五页，共一百二十四页。一、抗炎药物的简介一、抗炎药物的简介(jinji)(jinji)n 始于始于1919世纪末水杨酸钠的使世纪末水杨酸钠的使用，阿司匹林一直作为抗炎药物用，阿司匹林一直作为抗炎药物在临床上使用在临床上使用n 从从2020世纪世纪4040年代起抗炎药物年代起抗炎药物的研究和开发得到的研究和开发得到(d do)(d do)(d do)(d do)迅速发展迅速发展第五十六页，共一百二十四页。由于非甾体抗炎药具有安全范围大，毒副作用小，不良反应少等优点，在临床被广泛用于治疗风湿(fn sh)、类风湿(fn sh)性关节炎，风湿热骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病。二、抗炎药物的分类二、抗炎药物的分类(fnli)常用常用非甾体抗炎药根据化学结构主要分为(fn wi)以下六个结构类型。第五十七页，共一百二十四页。n n吡唑酮类吡唑酮类：羟布宗：羟布宗n n吲哚乙酸类吲哚乙酸类：吲哚美辛：吲哚美辛n n邻氨基邻氨基(nj)(nj)(nj)(nj)苯甲酸类苯甲酸类：甲芬那酸：甲芬那酸n n1 1，2-2-苯并噻唑类苯并噻唑类：吡罗昔康：吡罗昔康n n苯乙酸类苯乙酸类：双氯芬酸钠：双氯芬酸钠n n芳基丙酸类芳基丙酸类：布洛芬，萘普生：布洛芬，萘普生分为分为(fnwi)六个结构类型：六个结构类型：第五十八页，共一百二十四页。（一）、吡唑酮类（一）、吡唑酮类n n早期是吡唑酮早期是吡唑酮-5-5的结构的结构(jigu)(jigu)(jigu)(jigu)，如安替比林，如安替比林，氨基比林，安乃近等，因可引起白细胞减氨基比林，安乃近等，因可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等，均退出了临床。少及粒细胞缺乏症等，均退出了临床。第五十九页，共一百二十四页。n n3 3，5-5-吡唑烷二酮类首先在临床上使用的药物吡唑烷二酮类首先在临床上使用的药物是保泰松（是保泰松（19491949年），它具有良好的消炎，镇年），它具有良好的消炎，镇痛作用，在当时是关节炎治疗的一大突破。但痛作用，在当时是关节炎治疗的一大突破。但是毒副作用较大。是毒副作用较大。n n其体内其体内(t ni)(t ni)(t ni)(t ni)代谢产物羟布宗，又叫羟基保泰松。代谢产物羟布宗，又叫羟基保泰松。羟布宗也具有消炎抗风湿作用，且毒性较低，羟布宗也具有消炎抗风湿作用，且毒性较低，副作用较小。副作用较小。第六十页，共一百二十四页。n n能烯醇化的能烯醇化的-二酮是必要二酮是必要(byo)(byo)(byo)(byo)结构，即结构，即4-4-位上位上必须有一个必须有一个H H存在，否则丧失抗炎作用。存在，否则丧失抗炎作用。此类化合物的活性与酸性此类化合物的活性与酸性(sunxn)密切相关密切相关4 4位上的位上的H H带来了药物带来了药物(yow)(yow)的酸性的酸性2 21 13 34 45 51 12 23 34 45 5第六十一页，共一百二十四页。n n酸度酸度，抗炎活性，抗炎活性，排尿，排尿(pi nio)(pi nio)(pi nio)(pi nio)酸作用酸作用，如：，如：-酮基保泰松酮基保泰松磺吡酮磺吡酮尿酸排泄尿酸排泄(pixi)剂，抗痛风剂，抗痛风 3,5-3,5-吡唑二酮类药物发挥抗炎抗风湿作用吡唑二酮类药物发挥抗炎抗风湿作用(zuyng)(zuyng)(zuyng)(zuyng)，必须有适宜的酸性。，必须有适宜的酸性。3 35 53 35 5第六十二页，共一百二十四页。羟布宗（Oxyphenbutazone）n n 羟基(qingj)(qingj)保泰松n n 4-丁基-1-（4-羟基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮 1 12 23 34 45 5第六十三页，共一百二十四页。研究发现(fxin)(fxin)过程-小结 第六十四页，共一百二十四页。理化(lhu)(lhu)性质 白色结晶性粉末，无臭、味苦；几乎不白色结晶性粉末，无臭、味苦；几乎不溶于水，易溶于丙酮和乙醇，溶于乙醚、氯溶于水，易溶于丙酮和乙醇，溶于乙醚、氯仿、易溶于碳酸钠和氢氧化钠试液仿、易溶于碳酸钠和氢氧化钠试液(sh y)(sh y)中；熔中；熔点点96960 0C C。3 34 45 5第六十五页，共一百二十四页。酸性(sun xn)(sun xn)n n 3，5-吡唑烷二酮类药物的抗炎作用与化合物的酸性有密切关系，二羰基(tn j)(tn j)增强4-位的氢原子酸性。n n 易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液第六十六页，共一百二十四页。鉴别鉴别(jinbi)(jinbi)n n酸水解酸水解(shuji)(shuji)(shuji)(shuji)后重排，呈芳伯胺反后重排，呈芳伯胺反应应n n 与亚硝酸钠试液作用(zuyng)(zuyng)生成黄色重氮盐 再与-萘酚偶合生成橙色沉淀第六十七页，共一百二十四页。临床临床(lnchun)应用应用主要用于治疗主要用于治疗(zhlio)风湿、风湿性关节炎风湿、风湿性关节炎及强直性脊椎炎等。及强直性脊椎炎等。（二）、吲哚（二）、吲哚(yndu)(yndu)乙酸类乙酸类 在在2020世纪世纪5050年代，考虑到年代，考虑到5-5-羟色胺（羟色胺（5-5-HTHT）是炎症反应中的一个化学致痛物质，）是炎症反应中的一个化学致痛物质，5-5-羟羟色胺的生物来源与色氨酸有关，色胺的生物来源与色氨酸有关，第六十八页，共一百二十四页。n 而风湿患者而风湿患者(hunzh)(hunzh)的色氨酸的代谢水平较的色氨酸的代谢水平较高，研究者希望在高，研究者希望在5-5-羟色胺，即吲哚衍生羟色胺，即吲哚衍生物中寻找抗炎药物。物中寻找抗炎药物。色氨酸色氨酸 5-5-羟色胺羟色胺1 12 23 34 45 56 67 71 12 23 34 45 56 67 7第六十九页，共一百二十四页。n 后利用炎症的动物模型，筛选了合成得后利用炎症的动物模型，筛选了合成得到的到的350350个吲哚类衍生物，从中得到了吲哚乙个吲哚类衍生物，从中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛酸衍生物吲哚美辛 。n 吲哚美辛吲哚美辛抗炎活性比抗炎活性比可的松强可的松强5 5倍倍，比，比保保泰松强泰松强2.52.5倍倍n 吲哚美辛的抗炎作用吲哚美辛的抗炎作用(zuyng)(zuyng)并不是以往所设并不是以往所设想的对抗想的对抗5-HT5-HT，而是和其它大多数抗炎药物一，而是和其它大多数抗炎药物一样，作用样，作用(zuyng)(zuyng)于环氧合酶，抑制前列腺素的生于环氧合酶，抑制前列腺素的生物合成。物合成。第七十页，共一百二十四页。结构结构(jigu)(jigu)(jigu)(jigu)改改造造 n n3-3-位的乙酸位的乙酸(y sun)(y sun)(y sun)(y sun)基是抗炎活性的必需基团基是抗炎活性的必需基团n n酰基苯对位的酰基苯对位的-Cl-Cl可被取代。可被取代。齐多美辛齐多美辛吲哚吲哚(yndu)美辛美辛3 33 3第七十一页，共一百二十四页。n舒林酸体外无活性，在体内舒林酸体外无活性，在体内(t ni)(t ni)被代谢为甲硫被代谢为甲硫化物发挥药效。甲硫基化合物自肾脏排泄较慢，化物发挥药效。甲硫基化合物自肾脏排泄较慢，半衰期长。半衰期长。n舒林酸临床使用时，起效慢，作用持久，副舒林酸临床使用时，起效慢，作用持久