学术讨论—第十章降血糖药和利尿药.ppt
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1、第十章第十章降血糖药和利尿药降血糖药和利尿药第一页,共九十页。第一节第一节 降血糖药降血糖药第二页,共九十页。糖尿病糖尿病u糖、蛋白质及脂肪代谢障碍性疾病糖、蛋白质及脂肪代谢障碍性疾病u主要表现:主要表现:高血糖和尿糖高血糖和尿糖u早期无症状早期无症状u症状症状(zhngzhung)期:多尿,多饮,多食,期:多尿,多饮,多食,消瘦消瘦u持续高血糖会引发并发症:失明、持续高血糖会引发并发症:失明、心血管疾病、肾衰竭心血管疾病、肾衰竭第三页,共九十页。糖尿病分类糖尿病分类(fn li)(fn li)胰岛胰岛细胞受损,胰岛素细胞受损,胰岛素分泌水平分泌水平(shupng)降低降低第四页,共九十页。第
2、五页,共九十页。降糖药分类降糖药分类(fn li)(作用机制)(作用机制)u1、胰、胰岛岛素及其素及其类类似物似物u2、胰岛素分泌胰岛素分泌(fnm)促进剂促进剂u甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲*u3、胰岛素增敏剂、胰岛素增敏剂u4、-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂u5、DPP-IV抑制剂抑制剂第六页,共九十页。细胞细胞(xbo)(xbo)分泌分泌胰岛素原胰岛素原一、胰岛素内源或外源性物质内源或外源性物质(wzh)如葡萄糖、乳糖、核糖、如葡萄糖、乳糖、核糖、精氨酸、胰高血糖素等精氨酸、胰高血糖素等的刺激的刺激胰岛素胰岛素第七页,共九十页。胰岛素原由胰岛素原由84个氨基酸组成个氨基酸组成胰岛素原胰岛素原
3、断裂断裂(dun li)生成生成胰岛素胰岛素及及C链链胰岛素原第八页,共九十页。u是一种由两条多肽链组是一种由两条多肽链组成的酸性蛋白质。药用成的酸性蛋白质。药用胰岛素多从猪、牛胰腺胰岛素多从猪、牛胰腺提取,目前可通过提取,目前可通过(tnggu)DNA重组技术人重组技术人工合成胰岛素。工合成胰岛素。A8A10B30人人苏苏异异苏苏猪猪苏苏异异丙丙牛牛丙丙缬缬丙丙第九页,共九十页。人胰岛素人胰岛素(Insulin)u51个氨基酸,个氨基酸,A和和 B二条二条(r tio)肽链,中间有两个二硫键,分肽链,中间有两个二硫键,分子量子量5807.69 酸性酸性(sun xn)氨基酸:谷氨酸;碱性:精
4、氨酸,赖氨酸,组氨氨基酸:谷氨酸;碱性:精氨酸,赖氨酸,组氨酸酸第十页,共九十页。理化理化(lhu)性质性质u酸碱性:典型酸碱性:典型(dinxng)的蛋白质性质的蛋白质性质u两性:自由羧基及碱基两性:自由羧基及碱基u等电点等电点pH 5.355.45u在矿酸或氢氧化碱溶液中易溶在矿酸或氢氧化碱溶液中易溶u溶液中的溶液中的Insulin不稳定不稳定u脱氨、分解、交联脱氨、分解、交联第十一页,共九十页。药用胰岛素药用胰岛素u1、猪胰岛素、猪胰岛素u对某些病人会产生免疫反应及一系对某些病人会产生免疫反应及一系列副作用(来自胰脏的多肽物质)列副作用(来自胰脏的多肽物质)u自发性低血糖、耐药性、改变药
5、自发性低血糖、耐药性、改变药物动力学方式物动力学方式u加重加重(jizhng)糖尿病人微血管病变糖尿病人微血管病变u加速病人胰功能衰竭加速病人胰功能衰竭u引起过敏等引起过敏等第十二页,共九十页。药用胰岛素药用胰岛素u2、人胰岛素、人胰岛素u猪胰岛素通过酶化学法和半合成猪胰岛素通过酶化学法和半合成(hchng)法制备法制备u用苏氨酸取代猪用苏氨酸取代猪 Insulin第第30位的位的丙氨酸获得人丙氨酸获得人 Insulinu基因工程方法制备,生产的重要手基因工程方法制备,生产的重要手段段第十三页,共九十页。二、胰岛素分泌二、胰岛素分泌(fnm)促进剂促进剂u促进胰岛促进胰岛细胞细胞(xbo)分泌
6、更多的胰岛分泌更多的胰岛素素磺酰脲类磺酰脲类非磺酰脲类:瑞格列奈非磺酰脲类:瑞格列奈 第一代:甲苯第一代:甲苯(ji bn)(ji bn)磺丁脲磺丁脲第二代:格列本脲第二代:格列本脲第三代:格列美脲第三代:格列美脲 第十四页,共九十页。磺酰脲类磺酰脲类磺胺异丙基噻二唑磺胺异丙基噻二唑斑疹伤寒斑疹伤寒(bn zhn shn hn)治疗,治疗,低血糖低血糖氨磺丁脲氨磺丁脲因骨髓抑制因骨髓抑制(yzh)和肝毒性而停用和肝毒性而停用第十五页,共九十页。第一代第一代磺酰脲类衍生物磺酰脲类衍生物第十六页,共九十页。第二代磺酰脲类衍生物u70年代(nindi)合成格列齐特格列齐特 格列本脲格列本脲:强效降糖
7、药,强效降糖药,作用作用(zuyng)比甲苯比甲苯磺丁脲强磺丁脲强100250倍倍格列吡嗪格列吡嗪第十七页,共九十页。新一代口服新一代口服(kuf)降糖药降糖药u格列美脲(格列美脲(Glimepiride)特别适用于对其他磺酰脲类失效的糖特别适用于对其他磺酰脲类失效的糖尿病人,降糖效果与格列本脲相似尿病人,降糖效果与格列本脲相似(xin s),用量较小,更安全,用量较小,更安全第十八页,共九十页。脲基上的取代脲基上的取代(qdi)基(基(R1)应具)应具有一定的体积和亲脂性。有一定的体积和亲脂性。1、甲基、乙基取代:无活性、甲基、乙基取代:无活性2、碳原子数在、碳原子数在36:显著的降血糖:显
8、著的降血糖活性活性3、超过、超过12时:活性消失时:活性消失R通常在对位通常在对位1、R为简单的取代基,如甲基、氨基、乙酰基、卤为简单的取代基,如甲基、氨基、乙酰基、卤素素(l s)和三氯甲基等都具有活性,取代基能影响药和三氯甲基等都具有活性,取代基能影响药物的作用持续时间物的作用持续时间2、R为大的取代基,活性更强为大的取代基,活性更强构效关系构效关系(gun x)第十九页,共九十页。理化理化(lhu)性质性质u弱酸性,弱酸性,pKa5.0u能与蛋白质牢固结合能与蛋白质牢固结合(jih),竞争蛋白受体结,竞争蛋白受体结合合(jih)位点位点u药物相互作用药物相互作用:与其他弱酸性药物同服,可
9、能:与其他弱酸性药物同服,可能会使游离药物浓度水平上升会使游离药物浓度水平上升u例:与双香豆素同服,延长抗凝血时间,例:与双香豆素同服,延长抗凝血时间,甚至导致出血甚至导致出血第二十页,共九十页。作用作用(zuyng)机制机制u选择性作用选择性作用(zuyng)于胰岛于胰岛细胞,促进细胞,促进胰岛素分泌胰岛素分泌第二十一页,共九十页。重点药物重点药物(yow):甲苯磺丁脲:甲苯磺丁脲u1-丁基丁基-3-(对甲苯(对甲苯(ji bn)基磺酰基)基磺酰基)脲脲第二十二页,共九十页。理化理化(lhu)性质性质u酸性酸性u水解水解(shuji)性性u鉴别反应鉴别反应第二十三页,共九十页。酸性酸性(su
10、n xn)u有磺酰脲结构有磺酰脲结构u可溶于氢氧化钠溶液中可溶于氢氧化钠溶液中u用于酸碱滴定测定用于酸碱滴定测定(cdng)含量含量第二十四页,共九十页。水解及鉴别水解及鉴别(jinbi)反应反应Mp 138 第二十五页,共九十页。合成合成(hchng)分析分析第二十六页,共九十页。合成合成(hchng)u由正丁醇氯化、胺化、成盐后,与由正丁醇氯化、胺化、成盐后,与对甲苯对甲苯(ji bn)磺酰脲缩合来制备磺酰脲缩合来制备第二十七页,共九十页。代谢代谢(dixi)u甲苯甲苯(ji bn)磺丁脲对位甲基易氧化失活磺丁脲对位甲基易氧化失活半衰期约半衰期约6h,短效降糖药,短效降糖药第二十八页,共九
11、十页。第一代药物的代谢第一代药物的代谢(dixi)特点特点氯磺丙脲:不易代谢氯磺丙脲:不易代谢(dixi)t1/2为为36h,一旦出现低血糖难,一旦出现低血糖难以调节以调节醋酸己脲:羰基还原醋酸己脲:羰基还原(hun yun)为为仲醇,活性增强,时间延长仲醇,活性增强,时间延长妥拉磺脲:中间体有活性,时妥拉磺脲:中间体有活性,时间较甲苯磺丁脲长间较甲苯磺丁脲长第二十九页,共九十页。第二代代表第二代代表(dibio)药物:格列本脲药物:格列本脲结构特点:苯磺酰基对位结构特点:苯磺酰基对位(du wi)引入较大的结构侧链引入较大的结构侧链 脲基末端含有脂环或含氮脂环脲基末端含有脂环或含氮脂环第三十
12、页,共九十页。稳定性稳定性u常温干燥环境中稳定常温干燥环境中稳定u潮湿环境中可发生潮湿环境中可发生(fshng)水解水解水解水解(shuji)第三十一页,共九十页。格列本脲格列本脲代谢代谢(dixi)u脂环氧化脂环氧化(ynghu)失失活活顺式顺式-3-羟基羟基(qingj)格列本脲格列本脲反式反式-4-羟基格列本脲羟基格列本脲代谢产物仍有生物活性,代谢产物仍有生物活性,肾功能不良者因排除减慢肾功能不良者因排除减慢可能导致低血糖,尤其老年患者要慎用可能导致低血糖,尤其老年患者要慎用第三十二页,共九十页。非磺酰脲类非磺酰脲类u瑞格列奈和那格列奈瑞格列奈和那格列奈第三十三页,共九十页。作用作用(z
13、uyng)机制机制u与磺酰脲类相似与磺酰脲类相似(xin s),结合位点不,结合位点不同同u阻滞阻滞ATP敏感钾通道,促进胰敏感钾通道,促进胰细胞细胞释放胰岛素释放胰岛素第三十四页,共九十页。作用作用(zuyng)特点特点u空腹或进食时服用,吸收好,空腹或进食时服用,吸收好,3060min达血浆峰值,肝内快速代达血浆峰值,肝内快速代谢为无活性物谢为无活性物u胰岛素分泌模式胰岛素分泌模式(msh)调节剂调节剂 u膳食葡萄糖调节剂膳食葡萄糖调节剂第三十五页,共九十页。胰岛素分泌胰岛素分泌(fnm)模式调节剂模式调节剂第三十六页,共九十页。三、胰岛素增敏剂三、胰岛素增敏剂第三十七页,共九十页。胰岛素
14、增敏剂胰岛素增敏剂u治疗治疗u提高提高(t go)患者对胰岛素的敏感性,改患者对胰岛素的敏感性,改善胰岛素抵抗状态善胰岛素抵抗状态u噻唑烷二酮噻唑烷二酮u双胍类双胍类第三十八页,共九十页。噻唑噻唑(sizu)烷二酮烷二酮u作用机制:作用机制:u不刺激不刺激insulin分泌分泌u减少减少(jinsho)胰岛素抵抗起作用:增强胰岛素抵抗起作用:增强人体组织对人体组织对insulin的敏感性,增强的敏感性,增强insulin的作用的作用第三十九页,共九十页。噻唑噻唑(sizu)烷二酮烷二酮u主要药物主要药物u曲格列酮(曲格列酮(1997年上市,肝毒性撤年上市,肝毒性撤出市场出市场(shchng))
15、u罗格列酮罗格列酮u药效最强的药效最强的噻唑烷二酮药物噻唑烷二酮药物u吡格列酮吡格列酮第四十页,共九十页。罗格列酮罗格列酮第四十一页,共九十页。2、双胍类、双胍类u结构特点结构特点(tdin)u双胍母核双胍母核u连接不同侧链连接不同侧链发生(fshng)乳酸性酸中毒第四十二页,共九十页。代表代表(dibio)药物:二甲双胍药物:二甲双胍u1,1-二甲基双胍盐酸盐二甲基双胍盐酸盐第四十三页,共九十页。理化理化(lhu)性质性质u强碱性强碱性(jin xn)u碱性较一般脂肪胺碱性强,碱性较一般脂肪胺碱性强,pKa:12.4u盐酸盐近中性盐酸盐近中性第四十四页,共九十页。双胍类的作用(zuyng)机
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