结肠癌肝转移.ppt

结直肠癌结直肠癌肝转移肝转移(zhu(zhu ny)ny)第一页，共二十九页。结直肠癌肝转移结直肠癌肝转移(zhu(zhu ny)ny)分类分类同时性肝转移(zhu(zhu ny)ny)。结直肠癌确诊时发现的或结直肠癌原发灶根治性切除术后6个月内发生的肝转移。异时性肝转移。结直肠癌根治术6个月后发生的肝转移。第二页，共二十九页。肝转移灶手术肝转移灶手术(sh(sh ush)ush)的适应证的适应证结直肠癌原发灶能够或已经根治性切除。根据肝脏解剖学基础和病灶范围肝转移灶可完全（R0）切除，且要求保留足够的肝脏功能，肝脏残留容积50%（同步(tngb)(tngb)原发灶和肝转移灶切除）或30%（分阶段原发灶和肝转移灶切除）。患者全身状况允许，没有不可切除的肝外转移病变。第三页，共二十九页。肝转移肝转移(zhu(zhu ny)ny)灶手术灶手术的禁忌症的禁忌症 结直肠癌原发灶不能取得根治性切除；结直肠癌原发灶不能取得根治性切除；出现不能切除的肝外转移出现不能切除的肝外转移；预计术后残余肝脏容积不够；预计术后残余肝脏容积不够；患者全身患者全身(qun shn)(qun shn)状况不能耐受手术状况不能耐受手术。第四页，共二十九页。结直直肠癌肝癌肝转移移(zhuny)(zhuny)(zhuny)(zhuny)可切除的定可切除的定义n n过过去去:影响切除的因素如影响切除的因素如转转移灶的大小、位置、数目、肝外移灶的大小、位置、数目、肝外转转移移n n现现在：在：不同的中心不同的中心,可切除可切除标标准不一准不一样样(yyng)(yyng)手手术术的两个前提条件的两个前提条件:手手术术的安全性的安全性:手手术术后的残余肝后的残余肝脏脏30%30%（40%40%）手手术术的的彻彻底性底性:手手术术能达到能达到R0R0的切除的切除Nordlinger B.Annals of oncology,2009第五页，共二十九页。同时性切除同时性切除(qich)(qich)n n建议结直肠癌原发灶和肝转移建议结直肠癌原发灶和肝转移(zhu(zhu ny)ny)灶同步切除：灶同步切除：肝转移灶小、且多位于周边或局限于半肝，肝切肝转移灶小、且多位于周边或局限于半肝，肝切除量低于除量低于5050，肝门部淋巴结、腹腔或其他远处转移，肝门部淋巴结、腹腔或其他远处转移均可手术切除时可考虑应用。均可手术切除时可考虑应用。第六页，共二十九页。分阶段切除分阶段切除(qich)(qich)n n先手术切除结直肠癌原发病灶，分阶段切除肝转移灶，时机先手术切除结直肠癌原发病灶，分阶段切除肝转移灶，时机(shj)(shj)选选择在结直肠癌根治术后择在结直肠癌根治术后4 46 6周。周。n n若在肝转移灶手术前进行治疗，肝转移灶的切除可延至原发灶若在肝转移灶手术前进行治疗，肝转移灶的切除可延至原发灶切除后切除后3 3个月内进行。个月内进行。n n急诊手术不推荐原发结直肠癌和肝脏转移病灶同步切除。急诊手术不推荐原发结直肠癌和肝脏转移病灶同步切除。n n可根治的复发性结直肠癌伴有可切除肝转移灶倾向于进行分可根治的复发性结直肠癌伴有可切除肝转移灶倾向于进行分阶段切除肝转移灶。阶段切除肝转移灶。n n既往结直肠原发灶为根治性切除且不伴有原发灶复发，肝转移灶能完既往结直肠原发灶为根治性切除且不伴有原发灶复发，肝转移灶能完全切除且肝切除量低于全切除且肝切除量低于7070（无肝硬化者），应当予以手术切除肝转（无肝硬化者），应当予以手术切除肝转移灶，可先行新辅助治疗。移灶，可先行新辅助治疗。n n在全身状况和肝脏条件允许的情况下，对于可切除的肝转移灶在全身状况和肝脏条件允许的情况下，对于可切除的肝转移灶术后的复发病灶，可进行二次、三次甚至多次的肝转移灶切除术后的复发病灶，可进行二次、三次甚至多次的肝转移灶切除第七页，共二十九页。手术手术(sh(sh ush)ush)方式方式n n肝转移灶切除后至少保留3根肝静脉中的1根且残肝容积(rngj)(rngj)50%（同步原发灶和肝转移灶切除）或30%（分阶段原发灶和肝转移灶切除）。n n转移灶的手术切缘一般应当有1cm正常肝组织，若转移灶位置特殊（如紧邻大血管）时则不必苛求，但仍应当符合R0原则。n n如是局限于左半或右半肝的较大肝转移灶且无肝硬化者，如是局限于左半或右半肝的较大肝转移灶且无肝硬化者，可行规则的半肝切除。可行规则的半肝切除。n n建议肝转移手术时采用术中超声检查，有助于发现术前影像学检查未能诊断的肝转移病灶。第八页，共二十九页。推荐推荐(tujin)(tujin)n n结直肠癌确诊时合并肝转移。在原发灶无出血、梗阻或穿结直肠癌确诊时合并肝转移。在原发灶无出血、梗阻或穿孔时推荐术前治疗，方案可选孔时推荐术前治疗，方案可选FOLFOXFOLFOX、FOLFIRIFOLFIRI或或CapeOXCapeOX，可联合分子靶向药物治疗；一般建议可联合分子靶向药物治疗；一般建议2 23 3个月内完成。西妥个月内完成。西妥昔单抗推荐用于昔单抗推荐用于K-rasK-ras基因野生型患者。使用贝伐珠单抗时，基因野生型患者。使用贝伐珠单抗时，建议手术时机选择在最后一次使用贝伐珠单抗建议手术时机选择在最后一次使用贝伐珠单抗6 6周以后。周以后。n n结直肠癌根治术后发生的肝转移。原发灶切除术后未接受结直肠癌根治术后发生的肝转移。原发灶切除术后未接受(jishu)(jishu)过化疗的患者，或者发现肝转移过化疗的患者，或者发现肝转移1212个月前已完成化疗的患者，个月前已完成化疗的患者，可采用术前治疗（方法同上）；肝转移发现前可采用术前治疗（方法同上）；肝转移发现前1212个月内接受个月内接受过化疗的患者，也可直接切除肝转移灶。过化疗的患者，也可直接切除肝转移灶。第九页，共二十九页。推荐推荐(tujin)(tujin)n n结直肠癌患者合并肝转移，潜在可切除，推荐术前化疗或化疗联合靶向药物(yow)(yow)治疗：西妥昔单抗（推荐用于K-ras基因状态野生型患者），或联合贝伐珠单抗n n化疗方案推荐FOLFOX，或者FOLFIRI，或者CapeOx，第十页，共二十九页。liver metastasesNot resectableresectablechemotherapy85%15%+other locations of metastaseschemotherapy50%50%Patients with metastatic colorectal cancer5y Survival:5%5 y survival:5%Metastatic colorectal cancer5 y survival:20-40%第十一页，共二十九页。新辅助(f(f zh)zh)化疗优势n n患者体内化疗药物的药敏试验患者体内化疗药物的药敏试验患者体内化疗药物的药敏试验患者体内化疗药物的药敏试验(shyn)(shyn)n n清除微小转移灶清除微小转移灶清除微小转移灶清除微小转移灶n n观察甄别出快速进展病例观察甄别出快速进展病例n n提高提高提高提高R0R0切除率？并减少切除的正常肝组织切除率？并减少切除的正常肝组织切除率？并减少切除的正常肝组织切除率？并减少切除的正常肝组织n n延长生存期？延长生存期？延长生存期？延长生存期？第十二页，共二十九页。Adjuvant,neoadjuvant,conversion Adjuvant,neoadjuvant,conversion therapy for CRC liver metastasestherapy for CRC liver metastasesResectableResectable-adjuvantadjuvant-neo-adjuvantneo-adjuvantUnresectableUnresectable-Conversion chemotherapyConversion chemotherapy第十三页，共二十九页。EORTC phase III study 40983研究(ynji)(ynji)设计RandomizeSurgeryFOLFOX4FOLFOX4Surgery6 cycles(3months)6 cycles(3 months)v364 例例潜在潜在潜在潜在(qinzi)(qinzi)可切除肝转移可切除肝转移可切除肝转移可切除肝转移 (metachronous or(metachronous or synchronous)synchronous)，4 4个以上病灶，无肝外转移个以上病灶，无肝外转移个以上病灶，无肝外转移个以上病灶，无肝外转移第十四页，共二十九页。EORTC Study 40983mobiditymobidityHepatic Hepatic failurefailureBiliary Biliary fistulafistulableedingbleedingmotalitymotalitychemochemo 24.5%24.5%6.4%6.4%5.5%5.5%2.7%2.7%0.9%0.9%surgerysurgery 13.3%13.3%1.6%1.6%1.6%1.6%2.3%2.3%1.6%1.6%CT S P3-y FPS%42.4 33.2 0.025手术情况手术情况手术情况手术情况Peri-opCTPeri-opCT(N=182)(N=182)Surgery Surgery(N=182)(N=182)OperatedOperated159(87.4)159(87.4)170(93.4)170(93.4)Resected Resected 151(83.0)151(83.0)152(83.5)152(83.5)Not resected Not resected8(4.3)8(4.3)18(9.9)18(9.9)第十五页，共二十九页。乐沙定，伊立替康和持续滴注乐沙定，伊立替康和持续滴注5-FULV(FOLFOXIRI)两周两周方案和方案和Folfiri相比一线治疗转移性结直肠癌：相比一线治疗转移性结直肠癌：III期临床期临床(ln chun)结果（结果（GONO）A.Falcone,et alASCO GI 2006,#227不能切除的结直肠癌肝转移(zhu(zhu ny)ny)新辅助化疗第十六页，共二十九页。伊立替康，乐沙定和持续滴注伊立替康，乐沙定和持续滴注5-FULV(FOLFOXIRI)两周方案和两周方案和Folfiri相比相比(xin b)一线治疗转移性结直肠癌：一线治疗转移性结直肠癌：III期临床结果期临床结果（GONO）*Douillard Lancet 2000*Masi Ann Oncol 2004临床临床(ln chun)设计设计FOLFIRI*RCPT-11180 mg/m2 1-h d.1L-LV100 mg/m2 2-h d.1,25FU400 mg/m2 bolus d.1,25FU600 mg/m2 22-h d.1,2q.2 wks x 12个周期个周期(zhuq)FOLFOXIRI*CPT-11165 mg/m2 1-h d.1LOHP85 mg/m2 2-h d.1L-LV200 mg/m2 2-h d.15FU3200 mg/m2 48-h CI d.1q.2 wks x 12 个周期个周期分层分层 中心中心 PS 0/1-2 辅助化疗辅助化疗FOLFIRI方案进展后，推荐含乐沙定的方案方案进展后，推荐含乐沙定的方案第十七页，共二十九页。A.Falcone,ASCO GI 2006,#227外部评估外部评估FOLFIRI(122 pts)FOLFOXIRI(122 pts)完全缓解完全缓解6%7%部分缓解部分缓解28%53%完全完全+部分部分95%可信区间可信区间34%0.25-0.4360%*0.51-0.68稳定稳定34%21%进展进展24%11%不可评估不可评估8%8%*p0.001有效率有效率(ITT 分析(fnx)化疗后手术化疗后手术(shush)切除率切除率(所有病人)FOLFIRI(122 pts)FOLFOXIRI(122 pts)RO6%(7 pts)15%*(18 pts)R11%2%Explorative8%1%*p0.033疗效疗效(lioxio)结果结果主要目标：RR次要目标：PFS,OS,post surgical resectionsn,safety QOL第十八页，共二十九页。Rescue Surgery for Unresectable Colorectal Liver Metastases Rescue Surgery for Unresectable Colorectal Liver Metastases Downstaged by ChemotherapyDownstaged by ChemotherapyA Model to Predict Long-term A Model to Predict Long-term SurvivalSurvivaln nRetrospective studyRetrospective studyn n1104 cases with unresectable liver metastases 1104 cases with unresectable liver metastases n nChemotherapy regimensChemotherapy regimens：5-FU/LV/OXA or IRI or both5-FU/LV/OXA or IRI or bothn n138(12.5%)achieved secondary curative hepatic resection 138(12.5%)achieved secondary curative hepatic resection n nSurvival rate:Survival rate:5-year 33%5-year 33%10-year 23%10-year 23%Adam R et al,Ann surg.2004;240:644-657第十九页，共二十九页。Resection of liver metastases:non-selected patients treated with targeted/cytotoxic agentsFirst authorFirst authorN N RegimenRegimen RR Resection rate RR Resection rate FolprechtFolprecht2121Cetuximab/irinotecanCetuximab/irinotecan 67%67%19%19%/AIO /AIO(24%)*(24%)*Diaz RubioDiaz Rubio 4343Cetuximab/FOLFOX4Cetuximab/FOLFOX4 79%79%19%19%RougierRougier4242Cetuximab/FOLFIRICetuximab/FOLFIRI45%45%21%21%FisherFisher2727Gefitinib/FOLFOX4Gefitinib/FOLFOX4 78%78%22%22%HurwitzHurwitz411411IFLIFL35%35%（2%2%412412IFL/bevacizumabIFL/bevacizumab 45%resection)45%resection)HoffHoff2121FOLFIRI/bevacizumabFOLFIRI/bevacizumab70%70%19%19%*One patient declined offered resection *One patient declined offered resectionUpdated information based on Folprecht et al.Ann Oncol,2005第二十页，共二十九页。Liver-limited disease PFS and RR in KRAS wild-typeParameterParameterFOLFIRIFOLFIRI(n=32)(n=32)Cetuximab Cetuximab+FOLFIRI+FOLFIRI(n=35)(n=35)Hazard/oddHazard/odds ratios ratiop-valuep-valueMedian PFS Median PFS(months)(months)95%CI95%CI9.57.411.17.411.114.69.1 159.1 150.724 0.3211.6350.3211.6350.437Response(%)Response(%)ORRORR95%CI95%CI50.031.968.131.968.177.159.989.659.989.63.4561.14010.4721.14010.4720.025aaCochran-Mantel-Haenszel(CMH)testVan Cutsem,Khne in press第二十一页，共二十九页。Randomized multicenter study of cetuximab plus FOLFOX or cetuximab plus FOLFIRI in neoadjuvant treatment of non-resectable colorectal liver metastases(CELIM study)G.Folprecht,1 T.Gruenberger,2 J.T.et aln nPatients with non-resectable colorectal liver metastasesn nNo extrahepatic disease第二十二页，共二十九页。Efficacy:Confirmed Response FOLFOX6+FOLFOX6+FOLFIRI+FOLFIRI+AllAll cetuximabcetuximabcetuximabcetuximabpatientspatientsn=53n=53n=53n=53n=106n=106CR/PRCR/PR68%68%57%57%62%62%95%CI95%CI54-80%54-80%42-70%42-70%52-72%52-72%SDSD28%28%30%30%29%29%PDPD4%4%13%13%8%8%Responses confirmed by 2nd CT scan according to RECIST or by resectionChisquaretestforcomparisonbetweenFOLFOX6+CetvsFOLFIRI+Cetwouldbe0.23 KRASKRASKRASKRASEGFREGFREGFREGFR wild-typewild-typeMutantMutantIHC+IHC+IHC-IHC-n=67n=67n=28n=28n=77n=77n=29n=29CR/PRCR/PR70%70%43%43%60%60%69%69%95%CI95%CI58-81%58-81%24-63%24-63%48-71%48-71%49-85%49-85%第二十三页，共二十九页。Resections FOLFOX6+FOLFOX6+FOLFIRI+FOLFIRI+AllAll cetuximabcetuximabcetuximabcetuximabpatientspatientsn=53n=53n=53n=53n=106n=106R0resectionsR0resections38%38%30%30%34%34%R1-resect/Resect+RFAR1-resect/Resect+RFA2%2%8%8%5%5%RFARFA9%9%6%6%8%8%R0/R1resect./RFAR0/R1resect./RFA49%49%43%43%46%46%TechnicallyTechnically5liver5liverKRASKRAS non-resectablenon-resectablemetastasesmetastaseswild-typewild-typen=57n=57n=48n=48n=67n=67R0resectionsR0resections28%28%40%40%33%33%ComparisonofR0resectionsbetweenstratatechnicallynon-resectableand5livermets:p=0.14第二十四页，共二十九页。手术(sh(sh ush)ush)前化疗时限化疗化疗化疗化疗(hu lio)(hu lio)时间时间时间时间v最佳最佳(zu ji)(zu ji)选择时间？选择时间？第二十五页，共二十九页。casescasesmobiditymobiditySinusoidalSinusoidaldistentiondistentionNeutrophilNeutrophilinfiltrate infiltrate steatosissteatosisfibrosisfibrosischemochemo 45 45 38%38%22 22（48.848.8）43 432525 19 19surgerysurgery 22 22 13.5%13.5%3 3（13.613.6）22 221414 7 7P-valueP-value 0.03 0.03 0.005 0.005 NS NSNSNS NS NScyclescyclesmorbiditymorbidity%P P6 6 13/24 13/24 54 54 6 6 4/21 4/21 19 19 0.047 0.047More than 6 cycles of neoadjuvant systemic chemotherapy increase morbidity significantly Karoui et al.Ann surg.2006:243:1-7The relation between duration of preoperative chemotherapy and perioperative morbidity第二十六页，共二十九页。手术前化疗(hu lio)(hu lio)的关注问题化疗化疗化疗化疗(hu lio)(hu lio)时间时间时间时间vv手术最佳手术最佳(zu ji)(zu ji)时间？时间？个体化！个体化！及时评估疗效，预防并发症及时评估疗效，预防并发症不忘主题不忘主题手术治疗！手术治疗！第二十七页，共二十九页。谢谢谢谢(xi xie)(xi xie)！第二十八页，共二十九页。内容(nirng)总结结直肠癌肝转移。结直肠癌确诊时发现的或结直肠癌原发灶根治性切除术后6个月内发生的肝转移。如是局限于左半或右半肝的较大(jio d)肝转移灶且无肝硬化者，可行规则的半肝切除。孔时推荐术前治疗，方案可选FOLFOX、FOLFIRI或CapeOX，。乐沙定，伊立替康和持续滴注5-FULV(FOLFOXIRI)两周方案和Folfiri相比一线治疗转移性结直肠癌：。FOLFOXIRI*。PS 0/1-2。谢谢第二十九页，共二十九页。