三物黄芩颗粒治疗急性湿疹的相关药效学研究.pdf
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1、学位论文三物黄苓颗粒治疗急性湿疹的相关药效学研究 成都中医药大学硕士学位论文摘 要三物黄苓颗粒由黄苓、苦参、生地组成,具有清热燥湿、凉血止痒功 效,适用于急性湿疹引起的皮肤瘙痒、红斑、丘疹、水疱或伴糜烂渗出及 心烦、匚I渴、舌质红、苔黄腻、尿黄等,属于中医湿热证候者。本研究拟 通过动物实验证实三物黄苓颗粒治疗急性湿疹的主要药效,研究结果表 明:(1)木制剂无急性毒性,提示临床应用安全性好;(2)三物黄苓颗粒 大、中剂量组能降低二甲苯所致小鼠急性耳肿胀程度,与模型对照组相比 有显著性差异(尸V0.05);(3)三物黄苓颗粒能明显提高豚鼠局部瘙痒阈 值,其中大、中剂量组尤为显著(尸V0.01);(
2、4)三物黄苓颗粒有明显的 体外抑菌作用,对金黄色葡萄球菌等9种细菌的最低抑菌浓度(MIC)范 围在3.91000亳克原生药/毫升;对白念珠菌等3种真菌的最低抑菌浓 度(MIC)范围在0.12525。毫克原生药/毫升;(5)三物黄苓颗粒大剂 量组有一定的利尿作用,干给大鼠灌胃后第2、3小时尿量有一定增加,与模型对照组比较有显著性差异(NVO.05)o通过三物黄苓颗粒治疗急性湿疹的主要药效学研究,为临床广泛应用 提供了实验依据。关键词:三物黄苓颗粒急性湿疹 药效学成都中医药大学硕士学位论文AbstractSan Wu Huang Qin granule,made from Huang Qin,Ku
3、 Shen,Sheng Di,has the function of clearing away Heat and cooling Blood,eliminating dampness and stopping itching.It is applicable for acute eczema which causes itching,erythema,papule,blister or is accompanied with erosion,exudation,restlessness,red tongue body,yellow and greasy tongue fur.Totally,
4、ifs differentiated dampness-heat type in TCM.In the experiment,San Wu Huang Qin granule is studied on its main pharmacodynamics.The results show:(1)San Wu Huang Qin granule hasn*t acute toxicity and can be used safely in clinic.(2)The high and middle-dose groups of San Wu Huang Qin granule can notab
5、ly suppress acute auricular swelling in small mice caused by dimethylbenzene.There is a significantly effect being compared with the model group(产v0.05).(3)San Wu Huang Qin granule can increase the local threshold of itchness in guinea pig especially significantly in the high and middle-dose groups(
6、P0.01).(4)San Wu Huang Qin granule has obviously effect on bacteriostatic experiment in vitro.(5)The high-dose group of San Wu Huang Qin granule can increase urinary quantity,especially being given medicine in 23 hours(P0.05).The research of San Wu Huang Qin granule in main pharmacodynamics experime
7、ntal can provide clinical evidence for effectively being treated acute eczema.Key words:San Wu Huang Qin granule acute eczemapharmacodynamics2成都中医受大学硕士学位论文引 言1立题依据1.1发病率高湿疹是最常见的过敏性皮肤病之一,可见于任何年龄,无性别差异,城市多于农村。据国内普查,湿疹约占皮肤科门诊量的15%25%,其中 急性湿疹约占52.4%。而美国的一项调查表明,各型湿疹在一般人群中的 患病率为18%;英国的多项调查研究表明湿疹患者在全部皮肤病患者
8、中构 成比为1730%。所以湿疹是典型的常见病多发病。L2对病人影响大急性湿疹主要以皮损多形性、对称性、渗出性、剧烈瘙痒及复发倾向 为特点,严重者造成感染等并发症,故给患者带来痛苦。在发作期严重影 响患者的工作、学习及生活质量。1.3可选中成药少据新编国家中成药记载巴 现可用于治疗湿疹的口服中成药有11 种。其中仅有部分药物提及证型,但无一种明确指出急性湿疹为其适应症,只笼统为湿疹,这明显不符合临床上将湿疹分为急性、亚急性和慢性,中 医证候又有湿热、脾虚湿盛、血虚风燥等证候的实际情况。故现今尚无较 强针对急性湿疹(湿热型)的中成药。综上所述,由于急性湿疹发病率高、病人量大、容易反复、影响生活
9、质量,且现尚无针对性强的中成药。故研制确有疗效、价格低廉、见效快 速、使用方便、无毒副作用的治疗急性湿疹的药物,对保障人民身体健康,成都中医药大学硕士学位论文促进生产力,增加社会效益和经济效益具有重要意义。2选方依据三物黄苓颗粒(由黄苓、苦参、生地组成)源于唐代孙思邈备急千 金耍方(卷三),原名三物黄苓汤,用治妇人“产后腹中伤绝寒热,恍惚 狂言见鬼、导师在中医理论的指导下,临床应用该方治疗急性湿疹疗效 确切。在实用中医外科方剂大辞典中收载了 26个治疗急性湿疹的方 剂,其中单独或联合使用本方所含药物达11处,占42.31%,使用情况见 表中:表1 黄苓、苦参、生地单独或联合使用情况黄苓苦参黄苓
10、+生地黄琴+苦参+生地黄使用次数(次)4421使用频率()30.7730.777.73.8由表1矢n,在此书治疗急性湿疹的处方中,黄苓和苦参分别出现4次,各占30.77%,另外建有黄苓配伍生地以及三药合用的情况,分别占7.7%和3.8%o故表明三物黄苓颗粒所含药物在急性湿疹治疗中使用的高频率 性,从而为此方的进一步深化研究提供了依据。3实验选择目前尚无公认的、理想的急性湿疹动物模型。但我们根据急性湿疹为 过敏性炎症性皮肤病,具有明显渗出倾向和阵发性剧痒的特点,其发病机 制与I、IV型变态反应有关,细菌和真菌亦与发病有密切关系,因此本实 验选择抗炎、止痒、利尿、体外抑菌、速发型和迟发型变态反应的
11、动物模 型进行了系列相关实验,从而完成了以动物实验验证三物黄苓颗粒治疗急 性湿疹的药效学研究。同时考虑到药物临床使用的安全性问题,故急性毒成部中医药大学硕士学位论文性实验亦是本研究中的一个重要部分,综上所述,本文主要通过动物实验来验证三物黄琴颗粒对临床发病率 高的急性湿疹的急性毒性、抗炎、止痒、利尿、体外抑菌的作用机制,从 而为该药的临床应用提供实验证据。3 成都中医药大学硕士学位论文实验研究1急性毒性实验1.1 实验材料1.1.1 实验动物昆明种小鼠20只,体重202克,由四川省医学科学院实验动物中 心提供,并配给饲料。合格证号:川实动管质24101102号。称重后按性 别分笼喂养,每盒5只
12、。1.1.2饲养环境四川省中医药研究院实验动物家(国家SPF级标准):实验过程中小 鼠自由摄食和饮水,实验室温度控制为1822,湿度控制在50%60%,光照12h:12h(光:喑)。1.1.3实验药物实验采用三物黄苓浸膏粉,由四川维奥制药有限公司提供。每克浸膏 粉含原生药约6.7克,批号:030203128+白念珠菌01-4250128+白念珠菌01-540.125W0.015+白念珠菌01-60.125128+白念珠菌01-7250128+白念珠菌01-9125128+白念珠菌02-5250128+白念珠菌02-6125128+白念珠菌02-7125128+白念珠菌02-81251284-白
13、念珠菌02-9250128+白念珠菌02-10250128+白念珠菌02-11250128+白念珠菌02-12250128+白念珠菌02-13250128+白念珠菌02-14250128+白念珠菌03-1250128+白念珠菌03-2125128+白念珠菌03-3125128+红色毛癣菌12564+石膏样小池菌250128+由表4可知,三物黄苓颗粒对临床分离的金黄色葡萄球菌、表皮葡萄 球菌、肺炎链球菌、溶血性链球菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假 单胞菌、变形杆菌、痢疾杆菌呈现抑菌作用,其MIC范围在3.91000亳 克原生药/毫升;三物黄苓颗粒对所试白念珠菌、红色毛癣菌、石膏样小 他子菌呈
14、现抑菌作用,MIC值为0.125250毫克原生药/毫升。5利尿实验5.1实验材料 14.成都中医药大学硕士学位论文5.1.1实验动物健康雄性SD大鼠50只,体重18020克,由四川省医学科学院实 验动物中心提供,并配给饲料。合格证号:川实动管质24101101。5.1.2饲养环境四川省中医药研究院实验动物室(国家SPF级标准):实验过程中大鼠 自由摄食和饮水,实验室温度控制为1822,湿度控制在50%60%,光照12h:12h(光:暗5.1.3实验药物5.1.3.1受试药物实验采用三物黄苓浸膏粉,由四川维奥制药有限公司提供。每克浸膏 粉含原生药约67克,批号;030203。5.1.3.2阳性药
15、物氢氯唾嗪:25毫克/片,中山市三才医药集团有限公司提供,批号:20030466c5.1.4实验仪器、设备ACS-3H-B电子秤:中山市金利电子衡器有限公司;代谢笼:上海易扩仪器有限公司;量筒:重庆玻璃仪器厂。15成都中医药大学硕上学位论文5.2实验方法 5.2.1动物分组大鼠购网后,进行适应性喂养1周。按体重随机分为模型对照组、三 物黄苓颗粒大剂量组、三物黄苓颗粒中剂量组、三物黄苓颗粒小剂量组、氢氯嘎嗪组5个组,每组10只。5.2.2剂量设计及给药方法实验中,中药组设三物黄苓颗粒大、中、小剂量组,用量分别为13.4 克原生药/公斤、67克原生药/公斤、3.35克原生药/公斤,相当于临床 拟定
16、剂量的20倍、10倍、5倍;阳性对照组用氢氯度嗪8毫克/公斤,相 当于临床剂量的10倍。模型对照组给予等量生理盐水。实验时,各组均 以1毫升/100克体重灌胃给药。中药组每天1次,连续5天,西药组于 实验当日给药。5.2.3观察指标及测试方法实验大鼠预先适应代谢笼环境12日,观察自由饮水下尿量是否稳 定。实验时,中药大、中、小剂量组灌胃给药,连续5天,西药组和模型 对照组不生理盐水。于第5天最后1次灌胃前18小时禁食不禁水。第5 天实验时先按每100克体重灌胃2.5毫升生理盐水(即水负荷),然后轻 压各大鼠下腹部使膀胱排空。再按各组的设计剂量分别灌胃,给药完毕,立即将大鼠放入代谢笼内。分别收集
17、并记录各组大鼠给药后第1小时、第 2小时、第3小时、第4小时的尿量。5.2.4统计学处理 16成都中医药大学硕士学位论文以SPSS12.0统计软件包进行统计学分析,各项指标结果采用均数土 标准差(五表示。5.3实验结果表5 三物黄苓颗粒对大鼠尿量的影响(尤士s)注卜与模型对照组比*尸V0.05,CO.01:n=10.齐IJ 量组别/.X(g/kg尿量(ml)1h 2h 3h 4h模型对照组 大剂量组 13.40中剂量组 6.70小剂鼠组 3.35氢氮曝嗪组 0.0081.210.52 1.830.55 3.250.67 3.970.901.320.53 2.340.73*3.91 1.24*4
18、.81 1.071.150.41 2.080.70 3.720.83 4.630.891.130.36 0.960.41 3.451.06 4.20l.242.37 1.02*3.42l.1 T*4.571.09*5.36 1.38*e由表5可知,三物黄苓大剂量组于给药后第2、3小时尿量有一定增 加,与模型对照组比较有显著性差异(尸V0.。5)。故表明三物黄苓颗粒大 剂量组有一定的利尿作用。17.成都中国药大学硕士学位论文讨 论1关于实验动物的选择及动物模型的评价1.1急性毒性实验急性毒性是指机体一次接触或24小时内多次接触某一化学物质所引 起的毒效应。选择合适的实验动物对获得准确、可靠的研究
19、成果具有重要 意义。急性毒性实验物种选择的基本原则-对外源性化学物的毒性反应 和代谢特点与人类最接近、自然寿命不太长、易于饲养和实验操作、经济 并容易获得。而小白鼠是实验室最常用的一种动物,便于大量人工繁殖,适用于需要大量动物的实验,如半数致死量测定、药物筛选等。故本课题 选择小白鼠做急性毒性实验。L2抗炎实验炎症动物模型应选用哺乳类动物,根据模型的不同可采用不同种属的 动物。目前,尚不能确证动物性别差异对炎症造模的影响,且药理剂量的 雌激素有抗炎与免疫抑制作用,故一般选用雄性动物。因此本实验选用 雄性小白鼠造模。此外,在抗炎实验中,通常选用致炎剂(角叉菜、二甲 苯、琼脂等)造出以肿胀、渗出等
20、为主要指标的急性炎症模型综上本课 题选用二甲苯致小鼠耳廓肿胀的造模方法进行抗炎实验研究。该造模法不需要特殊设备,方法简便,见效快,用药量少,且复制成 功率高。1.3止痒实验豚鼠对组织胺敏感,因此豚鼠常用于抗组胺药、抗过敏药物的实验研 18 成都中医药人学硕上学位论文究。但豚鼠胆小易惊,故要求实验环境保持恒定,以减少对实验造成的干 扰因素。因此本课题在SPF级动物实验室进行。L4利尿实验利尿实验造模可选用大白鼠、小白鼠、猫或狗。其中,以大白鼠较为 常用,对人体有利尿作用的药物在大白鼠实验中一般均可获得较好的利尿 效果。因此,本课题选用大白鼠造模。本课题采用的代谢笼实验法。为减少尿液的蒸发和粪便的
21、污染,需对 实验环境(温度、湿度)进行控制,室温以20左右为宜。此外,因为 大鼠体液量少,在利尿剂作用下易致脱水状态而不能正常显示所试药物的 作用叫 蔽给药于大鼠前予以2.5毫升/100克生理盐水作为水负荷。综上所述,因为急性湿疹中医辨证以湿热证居多,治以清热燥湿,凉 血止痒,故本课题选用抗炎、止痒、利尿实验及相关动物模型进行研究。此外,现代医学研究证实细菌和真菌与急性湿疹发病密切相关,故本课题 尚进行体外抑菌实验以综合阐明三物黄苓颗粒治疗急性湿疹的药效学机 制。2湿疹病名的由来及认识湿疹(eczema)一词源于希腊语“ekzein”,意思是“沸腾”、“起泡 沫”,因此皮肤科医生最早用ecze
22、ma来描述脓疱性皮损。到19世纪初,willan首先用eczema描述水疱性皮损,从而奠定了 eczema在皮肤病学 中的概念和语言上的基础。随后在其发展中,eczema指一大类原因不明 的急性、慢性皮肤炎症,包括红斑、丘疱疹、渗出、结痂等急性皮炎状态,以及继之出现的丘疹、脱屑、苔鲜样变或色素沉着等慢性过程。随着对皮 肤病认识的不断深入,大部分病因明确的皮炎从湿疹中分离出来而命名为 某一皮肤病,如接触性皮炎、曰光性皮炎;若病因不清楚或较复杂时,则 仍沿用湿疹的名称,如盘状湿疹、婴儿湿疹。成都中医药大学硕士学位论望国外学者认为皮炎和湿疹为大类疾病包括:特应性皮炎慢性局 限性皮炎、接触性皮炎、手部
23、湿疹、钱币状湿疹鼻国内学者亦对湿疹的认 识有所不同。赵辨认为湿疹与接触性皮炎有不同之处:(1)接触性皮炎开 始大多表现为急性皮炎,而湿疹可一开始表现为慢性;(2)接触性皮炎在:病因去除后,病程自限,而湿疹的病因常不清燧,病程反复;(3)接触性 皮炎的病因单二一,而湿疹病因复杂,似与一定的体质有关等.杨国亮认为 湿疹样皮炎系在皮炎的基础上继发湿疹样变,皮炎可演变成湿疹因此,湿疹是否是一个独立疾病,目前国内外学者尚无定论。3祖国医学对湿疹的认识3.1对病名的认识祖国医学对湿疹早有记载,只是根据其发病部位和皮损特点而有不同 的名称,多包括在疮、风、癣等病名中,如浸淫疮、痫疮、恋眉疮、月蚀;疮、脐疮、
24、血风疮、闺I扣风、乳头风、四弯风、干癣和湿癣等。早在 泰素,问玉机真藏论篇中就有“浸淫”二字记载。汉代张仲景金匮要略疮,痈肠痈浸淫病脉证并治记有其症状和治法。以疮命名湿疹的古代文献如 隋代巢元方诸病源候论浸淫疮候中去;”浸淫疮,初生甚小,先痒后痛而成疮。汁出浸溃肌肉,浸淫渐阔乃遍体。”故知浸淫疮类似于 急性湿疹。书中也详细描述了病疮的症状和病因,即“病疮者,一多著 手足间,递相对,、如新生茱萸子。痛痒抓搔成疮,黄汁出,浸淫生长拆裂,时疡时剧。”还有如宋代圣济总录中“下注疮巴相当于下肢湿疹。明 代申拱辰外科启玄中“胎毒疮”、“恋眉疮”和严湿毒疮”分别类似于 头皮湿疹、眉部湿疹及足踝部湿疹,如其说
25、“凡湿毒所生之疮.:皆在于二 足胫、足踝、足背、是根)初起而微痒汴爬则水出/久而不愈 明代薛 己薛氏医案中“头面疮、脐疮取容相当于头面部湿疹和脐部湿疹A 清代许克昌外科证治全书所载“旋耳疮”类似耳部湿疹。清代祁坤外 科大成中“阴湿疮”相当于外阴湿疹,等等。.20*力上都中医药大学硕二学位论文有的文献中用风命名各部位的湿疹。如明代陈实功外科正宗*钮扣 风中说“钮扣风,皆由风湿凝聚生疮,久则瘙痒如癣,不治则沿漫项背。”多指钱币状湿疹。“乳头风”相当于乳部湿疹,见于清代高锦庭疡科心 得集辨乳痈乳疽论:“乳头风,乳头干燥而裂,痛如刀刺,或揩之出血,或流粘水,或结黄脂。”外科正宗肾囊风述“肾囊风,其患作
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