茯苓乙醇提取物对肾病综合症的药效学及药动学研究.pdf
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1、摘要茯苓(poria cocos(Schw.)Wolf)为药食两用的传统中药大品 种,收载于历年版中国药典,具有渗湿利水,和胃健脾,宁心安 神之功效;现代药理研究表明:茯苓具有抗肿瘤,调节免疫功能,抗 炎,抗过敏等生物活性。前人对茯苓的药效物质基础研究文献甚多,但茯苓乙醇提取物(Etha nol extra ct,EE)对肾病综合症模型的药 效学、血清药化学及药动学研究则少见报道。本论文在中医药理论指 导下,对茯苓乙醇提取物对肾病综合症模型的药效学、血清药化学及 药动学进行了研究。采用两次尾静脉注射法成功构建了阿霉素肾病综合症模型。将 茯苓乙醇提取物给肾病综合症模型大鼠灌胃给药,通过观察比较大
2、鼠 的食量、体毛、大便、精神状态、体重、水肿等一般性指标,并跟踪 监测实验动物模型尿蛋白、血生化及免疫学指标的改变,发现茯苓三 裕提取物对阿霉素引起的肾病具有明显的治疗作用。其药效学研究表 明,茯苓乙醇提取物能抑制尿蛋白的排泄、血清总蛋白及球蛋白的减 少,以及改善血清胆固醇代谢紊乱及细胞因子水平紊乱。为了验证茯苓乙醇提取物为该药材重要的有效物质部位,本论文 对其进行了血清药化学研究。采用现代分析方法9建立了茯苓乙醇提 取物提取物、实验动物含药血清及空白血清的指纹图谱,通过对比分 析三者指纹图谱的差异,发现在雄性大鼠的含药血清中有12种移行 成分,其中7种为茯苓三菇原型成分,5种为其代谢产物;雌
3、性大鼠 含药血清中有10种移行成分,其中6种为茯苓三菇的原型成分,4 种为代谢产物。上述指纹图谱对比分析结果表明,茯苓乙醇提取物可 充分进入动物体内发挥药效作用,从而进一步诠释了茯苓药效物质基 础。采用两种动物模型对茯苓乙醇提取物主要有效成分进行了药动学 研究。比较茯苓三茂主要有效成分在正常大鼠与肾病综合症(NS)模 型大鼠体内代谢过程检测数据,通过DAS2.1.1软件处理。分析结果 表明在正常大鼠体内茯苓酸和去氢土莫酸吸收、分布较快,吸收量较 大,消除较快,而去氢茯苓酸则难以检测出,表明其在体内滞留时间 长本项研究探讨了茯苓三茂主要有效成分在体内的代谢规律,从而 为茯苓及其制剂的临床用药提供
4、了依据。关键词:茯苓;乙醇提取物;肾病综合症;中药药代动力学Study on PK a nd PD in Ne ph rotic Syndrome of Poria e th a nol e xtra ct Abstra ctporia cocos(Schw.)Wolfis dua l-use of tra ditiona l Chinese medicine in a la rge va riety of food a nd medicine,wa s conta ined in the ca lenda r yea r HChinese Pha rma copoeia,Shenshi di
5、uresis,spleen a nd stoma ch,the effect of Anshen.Modem pha rma cologica l studies ha ve shown tha t:Poria ha s a nti-tumor,regula tion of immune function,a nti-infla mma tory,a nti-a llergy a nd other biologica l a ctivity.Predecessors a lot of the Poria the pha rma codyna mic ma teria l ba sis for
6、litera ture,but the study of pha rma codyna mic of nephrotic syndrome,a nd pha rma cokinetics of Poria triterpenoids(PT)is ra rely reported.The study ba se on the theory of Chinese medicine,a nd conta ins three pa rts:the pha rma codyna mics of Poria triterpenoids on the model of nephrotic syndrome
7、serum drug chemica l a nd pha rma cokinetics.Two ta il vein injection method wa s successfully constructed a dria mycin nephrotic syndrome model of a dria mycin nephrotic syndrome model.Poria triterpenoids ma teria l to the nephrotic syndrome model ra ts a dministered ora lly,by observing the ra t*s
8、 food inta ke,body ha ir,stool,menta l sta te,body weight,edema,genera l index a nd tra ck a nd monitor experimenta l a nima l models of urina ry protein,bloodbiochemica l a nd immunologica l pa ra meters cha nge,Poria triterpenoids extra ct on a dria mycin-induced nephropa thy ha s a significa nt t
9、hera peutic effect.Pha rma codyna mic studies ha ve shown tha t Poria triterpenoids substa nces ca n inhibit the excretion of urina ry protein,the reduction of serum tota l inprotein a nd globulin,a s well a s to improve serum cholesterol meta bolic disorders a nd levels of cytokines disorders.In or
10、der to verify the substa nce of the the PT of the herbs effective ma teria l pa rts of this thesis,the study of serum of PT wa s ca rried out.Ba sed on the esta blished HPLC fingerprint of PT,a na lysis a nd compa rision were ca rried out a mong the HPLC profiles of bla nk serum,serum conta ining,PT
11、,to determine the ma in compounds of the serum conta ining PT.The Results is tra nsitiona l blood components of ma le ra ts is 12,including 7 for the pa rent drug,5 species of meta bolites;fema le ra t serum conta ining 10 tra nsitiona l blood components,6 for the pa rent drpg,4 is meta bolites.With
12、 the conclusion tha t by a na lysising tra nsitiona l blood components of PT to initia lly identified the a bsorption in the body numbers of components of PT,a nd further cla rified the pha rma codyna mics ma teria l ba sis for the effica cy of Porta coco.Used two a nima l models to ca rry out the s
13、tudy of pha rma cokinetic study of the ma in a ctive ingredient of PT.Compa re test da ta of the the PT ma in a ctive ingredient in the norma l ra ts with nephrotic syndrome(NS)model in ra ts in vivo meta bolic processes,a na lysised by DAS2.1.1 softwa re.The results show tha t Pa chymic a cid in no
14、rma l ra ts of a bsorption,distribution a nd ra pid upta ke a nd elimina tion of fa ster,the dehy-tumulosic a cid is difficult to detect,suggesting tha t its long residence time in the body.This study explored the meta bolism of Poria triterpenoids ma in a ctive ingredient in the body so a s to prov
15、ide a ba sis for the clinica l use of Poria a nd its prepa ra tions.Key words:nephrotic syndrome;tra ditiona l Ch i nese med i c i ne;pha rma cokinetic;Poria etha nol extra ctI V英文缩略Etha nol extra ct,EEAdria mycin,ADRAdria mycin Nephropa thy,ADR-NSAlbumin,ALBBlood Urea Nitrogen,BUNCholesterol,ChoiIm
16、munoglobulin G 9 IgGTriglyceride,TGInterleukin-4,IL-4Nephrotic Syndrome,NSSerum Crea tine,CreTota l Protein,TP24 Hour Urea Protein Qua ntity,24HUP茯苓乙醇提取物 阿霉素阿霉素肾病白蛋白尿素氮胆固醇免疫球蛋白G甘油三脂白细胞介素-4肾病综合征血肌肝总蛋白24小时尿蛋白定量 茯苓乙醇提取物对肾病综合理的药效学及药动学研究前言法苓为传统药食两用中药始载于神农本草经,被列为上品;手在于历年版中国药典,是临床用药的大品种,也是中成药和中 药保健品配伍率最高的药
17、材。茯苓味甘、淡,性平;归心、肺、脾、肾经;具有利水渗湿、健脾安神等功效。临床用于水肿、痰饮眩悸、脾虚食少、便薄泄泻、心神不安、惊悸失眠等疾患。茯苓临床用药历史悠久,其治疗多种疾患的效果和保健作用在国 内外享有盛誉,引起众多学者极大关注。诸多文献报道了茯苓的药材 资源、化学成分、药理作用和临床应用,但该中药对肾病综合症的研 究未见报道,其主要有效物质茯苓乙醇提取物的血清药化学和药代动 力学亦未见报道。本论文对茯苓乙醇提取物治疗肾病综合症的药效 学、血清药化学和药动学进行了研究取得了良好的研究结果。这对于 进一步诠释茯苓的药效物质基础具有重要意义,并为该药材及其制剂 的临床用药提供了参考依据。湖
18、北中医药大学2012届硕士学位论文第一章综述1茯苓药理研究概况现代药理学研究表明,茯苓具有抗肿瘤、调节免疫功能、抗炎抑 菌、利水消肿、保肝健脾、镇静安神、抗突变、抗衰老、抗过敏等多 方面的生物活性,其药效物质基础主要为茯苓多糖和乙醇提取物化合 物。吴波等将茯苓多糖与小鼠肉瘤S180和人白血病细胞K562体外培 养24小时,发现茯苓多糖对两种细胞增殖有强烈的抑制作用;茯 苓素对艾氏腹水癌和肉瘤S180有显著抑制作用,对小鼠Lewis肺癌 的转移有一定抑制作用;将茯苓素与环磷酰胺等抗癌药合用,结果 表明,有明显增效作用。茯苓多糖静脉注射剂量分别为5、10.50mg.k晨时,对小鼠脾淋 巴细胞的增值
19、作用和腹腔巨噬细胞吞噬功能均具有明显促进作用;张思访等人报道,茯苓多糖具有增强免疫系统功能作用,既能增强 细胞免疫,又能增强体液免疫,能显著提高小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬 能力,能刺激T淋巴细胞与B淋巴细胞,显示其免疫机制活跃。从茯 苓提取分离得到乙醇提取物化合物,并将其制备成12个乙醇提取物 的衍生物品,实验结果表明,原乙醇提取物化合物及其衍生物对小鼠 T淋巴细胞均具有促进增殖的调节作用;茯苓素对小鼠细胞免疫和 体液免疫有相当强的抑制作用,其浓度在580Ng/ml范围时,对PHA、LPS和ConA诱导的淋巴细胞转化均有显著作用,对小鼠血清抗体及 脾细胞抗体均有显著抑制作用,而茯苓素达到一定数量后
20、,其抑制作 用不再增强。茯苓多糖具有抑制急慢性炎症反应作用;日本学者从茯苓中提 取分离得到多种乙醇提取物化合物,可抑制TPA引起的鼠耳肿和TPA 引起的雌鼠炎症。茯苓乙醇提取物化合物茯苓素对水肿患者,有利 于尿液排出,恢复肾功能,消除蛋白质,茯苓多糖具有保肝健脾的作 2法苓乙醇提取物对肾病综合症的药效学及药动学研究用八乙 茯苓多糖具有很好的抗动物衰老作用。2中药对肾病综合症的治疗肾病综合征(nephrotic syndrome,NS)是一种肾脏各项功能异 常的表现,主要病因是肾小球对血液过滤的通透性增加,导致蛋白质 通过尿液流失、血液的白蛋白(a lbumin)浓度过低、水肿、血脂浓 度过高等
21、四种临床表现的综合性疾病皿向。虽然中医并没有肾病综合征这一说,但是据其症状可归属于“水 肿、”虚劳”范畴。灵枢水胀篇记载:“水始起也,目窠上 微肿,如新卧起之状,其颈脉动,时咳,阴股间寒,足胫肿,腹乃大,其水已成矣。“颇类本病症候。诸病源候论云:“水病无不由脾 肾虚所为,脾肾虚则水妄行,盈溢肌肤而令身体肿满。“在一定程度 上阐述了本病的病因病机。近年中药对肾病综合症水肿的治疗研究较多,随着中西医理论的 结合,西医肾病综合征结合中医肾病综合症水肿的研究,以阿霉素注 射法造肾病综合症水肿模型越来越普遍C14o且阿霉素肾病模型制作 简便,病变稳定,周期短,发病率高,是国内外可推广应用的实验性 模型口
22、5.。2.1用于治疗NS的单味中药2.1.1地龙地龙可改善NS的临床症状,减少24小时尿蛋白(UP),可能是通 过降低血清NO的浓度,改变NS患者的血液流变学,抑制了肾小球局 部血栓的形成“L2.1.2红景天临床研究发现,红景天胶囊能有效调节NS的免疫功能紊乱,提高 机体各项机能,改善微循环,提高机体组织器官氧供能力,减轻氧自3湖北中医药大学2。12届硕士学位论文由基对肾脏的损伤182.1.3白花蛇舌草白花蛇舌草能改善NS的临床症状,减少尿蛋白的排泄,增加血 清白蛋白的含量,减少NS对肾小球的损伤加。2.1.4甘草甘草能有效降低尿蛋白的排泄,有效的改善血生化各项指标20o 甘草酸能有效减少阿霉
23、素致肾损害大鼠的尿蛋白的排泄、升高血清 ALB、降低血清总胆固醇、改善肾功能的作用2.1.5黄黄黄黄注射液可通过增强肝蛋白mRNA转录活性,调节和改善低蛋 白血症;对肾小球基底膜的电荷屏障和机械屏障均有保护作用,减少 尿蛋白排出黄茂通过增强含载脂蛋白B的降解和清除,低密度脂 蛋白受体上调和增加脂蛋白脂酶及卵磷酯胆固醇酰基转移酶活性而 起到降脂作用,改善血液流变学,防止肾小球动脉硬化,减缓肾功能 损害。2.1.6灵芝抱子粉灵芝瓶子粉能降低尿蛋白及改善肾小球硬化的作用,对大鼠阿霉 素NS的肾脏病变有早期防护作用灵芝瓶子粉能抑制早期糖尿病肾 病肾组织转化生长因子BmRNA的表达。2.1.7灯盏花注射
24、液灯盏花注射液可提高NS临床疗效,能减轻水肿及减少尿蛋白的排 泄,改善各项血生化指标及血液流变学指标,副作用少,依从性好。2.L 8三七总昔血栓通(主要成分为三七总昔)通过改善微循环能安全有效的降 低NS患者血脂,降低尿蛋白,匆。用三七总昔辅助治疗NS,可显著4茯苓乙醇提取物对肾病综合拉的药效学及药动学研究改善患者血液流变学水平,同时具降脂、抗凝作用,保护各项肾功能 29 O2.2用于治疗NS的中药复方2.2.1肾安冲剂肾安冲剂能显著升高NS大鼠的CD+4、CD+4/CD8+比值,且肾 安冲剂能有效调节T细胞亚群刈。2.2.2槐杞黄颗粒槐杞黄颗粒能明显降低24UP,通过电光镜观察发现槐杞黄颗粒
25、能 有效改善肾小管间质的病变,322.2.3益肾活血方益肾活血冲剂能有效抑制尿蛋白排泄、增加血清蛋白和降低血脂 水平,减轻肾小管间质病变。益肾活血方通过调节骨形态蛋白表达 对喋吟霉素诱导的大鼠肾病综合征疗效显著2.2.4柴黄益肾方柴黄益肾方能有效减少喋吟霉素肾病模型大鼠肾组织中平 滑肌肌动蛋白(a-SMA)和TGF-B 1在肾组织中的表达,且柴黄益肾方 在改善肾组织病理损害的同时,也减轻了 a-SMA和TGF-B 1在肾组 织中的表达I1。2.2.5益肾复方益肾复方可升高肾病大鼠TP和ALB的含量,降低肾病大鼠TG和TCH 的含量,及改善肾病大鼠病理组织学变化由。2.2.6黄归合剂黄归合剂与激
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