内分泌复习.ppt
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1、内分泌复习课件内分泌复习课件主要章节内容主要章节内容1.绪论绪论2.下丘脑的内分泌下丘脑的内分泌3.垂体的内分泌垂体的内分泌4.松果体的内分泌松果体的内分泌5.甲状腺的内分泌甲状腺的内分泌6.甲状旁腺的内分泌甲状旁腺的内分泌7.肾上腺的内分泌肾上腺的内分泌8.胰腺的内分泌及胃肠激素胰腺的内分泌及胃肠激素9.性腺的内分泌性腺的内分泌10.一些特别的内分泌代谢相关问题(同学自查一些特别的内分泌代谢相关问题(同学自查资料、综述文献并上课堂讲解)资料、综述文献并上课堂讲解)Addision病(阿狄森氏病):是一种由于自身免疫或病菌感染等原因使双侧肾上腺破坏而引起的肾上腺皮质激素分泌不足所致的疾病。临床
2、表现为:全身乏力,虚弱消瘦,肤外露部位、关节皱褶处明显色素沉着,女性阴毛腋毛减少,男性性功能减退。诊断明确的患者需要用肾上腺皮质激素(可的松类)终生替代治疗,遇到感染等情况还需要加量。第一章 绪论Graves病:又称为弥漫性毒性甲状腺肿,是血中甲状腺激素(T4)过多,作用于全身各组织所引起的临床综合征。临床常表现有甲状腺肿大,甲状腺功能亢进和眼球突出,所以又称甲亢、突眼性甲状腺肿。3.1 内分泌及激素概念 机体内某些特化的腺体或细胞能分泌特定的化学物质,通过血液循环到达特定的器官、组织或细胞,产生特定的生理效应,以调节机体的新陈代谢活动,机体腺体或细胞的这种分泌方式称为内分泌内分泌(endoc
3、rine),释放的特定的化学物质称为激素激素(hormone),激素作用的特定组织称为靶靶(target)(靶器官、靶组织、靶细胞)。内分泌腺:指以内分泌腺为主或全部由内分泌腺所组成的器官。松果体松果体 内分泌组织:指器官内有内、外分泌腺及其他组织。颈动脉小球颈动脉小球内分泌细胞:指分散在各系统或器官中能分泌激素的细胞。脑脑 发展了的内分泌概念 运输方式可以有多种远距分泌(telecrine)、旁分泌(paracrine)、自分泌(autocrine)、神经分泌(neurocrine)3.2 3.2 激素的分类及化学本质激素的分类及化学本质3.2.1 3.2.1 含氮激素含氮激素(1)肽类和蛋
4、白质激素 下丘脑调节肽、垂体激素、胰岛素、胰高血糖素、甲状旁腺激素、降钙素以及胃肠激素等。(2)胺类激素 肾上腺素、去甲肾上腺素、甲状腺激素、褪黑激素。3.2.2 类固醇(甾体)激素 类固醇激素是由肾上腺皮质和性腺分泌的激素,如皮质醇、醛固酮、雌激素、孕激素以及雄激素等。2.3 脂肪酸类激素 前列腺类激素二、激素作用的一般特性1.激素的信息传递作用:激素是化学信息分子,只能使靶细胞内代谢过程得以增强或减弱,并不提供任何营养和能量。2.激素作用的相对特异性3.激素的高效能生物放大作用血液中激素正常生理浓度nmol/L甚至pmol/L级;例:1mg甲状腺激素可使机体增加产热4200kJ(相当于大约
5、分解230g carbohydrate or protein)4.激素间的相互作用协同作用:不同激素对同一个生理活动有协同增强的效应,例 GH、cortisol、epinephrine、glucagon都有升血糖的作用。拮抗作用:与协同作用相反,例insulin-glucagon;parathyroid hormone-calcitonin(阴阳平衡)允许作用:某些激素在其存在的条件下,可使另一种激素的作用增强(实际是支持作用)。例 cortisol可使epinephrine的心血管活动调节效果加强。竞争作用:化学结构接近的激素有竞争结合受体作用。例 孕酮与醛固酮。三、激素分泌有节律性(或脉冲
6、性)三、激素分泌有节律性(或脉冲性)日节律:GH、ACTH 月节律:GtH and E2 in woman季节律:MLT(melatonin)四、激素作用的机制四、激素作用的机制(一)含氮激素的经典作用机制(一)含氮激素的经典作用机制 第二信使学说第二信使学说要点:要点:1.激素-受体复合物的形成(H-R复合物);2.H-R复合物通过G蛋白(GP),激活膜上的腺苷酸环化酶系统(AC);3.在mg2+存在的条件下,AC促使ATP转变为cAMP,cAMP是第二信使,信息由第一信使传递给第二信使;4.cAMP将蛋白激酶(PKA)激活;5.被激活的PKA催化细胞内多种蛋白质发生磷酸化反应,从而引起靶细
7、胞各种生理生化反应。含氮激素作用机制示意图已发现多种第二信使已发现多种第二信使 除cAMP外,还有cGMP、三磷酸肌醇(IP3)、二酰甘油(DG)、Ca2+、NO等。细胞因子类受体介导的肽类激素的作用机制与经典的含氮激素作用机制有差异,并且 由该类受体介导信号转导途径较为复杂。(二)类固醇激素作用机制(二)类固醇激素作用机制 基因表达学说基因表达学说要点(二步作用原理):1.第一步 激素与胞浆受体结合,形成激素-胞浆受体复合物;受体蛋白发生构型变化,从而使激素-胞浆受体复合物获得进入核内的能力,由胞浆转移至核内。2.第二步 与核内受体相互结合,形成激素-核受体复合物,随后促进基因表达,从而引起
8、相应的生物效应。类固醇激素作用机制示意图1.神经内分泌学的诞生1.1 1.1 中枢神经系统调节腺垂体功能的证据中枢神经系统调节腺垂体功能的证据(1 1)多种神经刺激使腺垂体分泌发生改变)多种神经刺激使腺垂体分泌发生改变(2 2)精神性应激可影响垂体分泌)精神性应激可影响垂体分泌(3 3)刺激或损伤大脑可影响垂体分泌)刺激或损伤大脑可影响垂体分泌第二章 下丘脑内分泌1.2 下丘脑调节垂体的神经体液学说Harris发现:(1)对神经系统的各种影响可以改变垂体的分泌;(2)在腺垂体未找到神经支配;(3)下丘脑通过垂体门静脉系统对垂体进行调节;(4)下丘脑可以分泌激素,这些激素主要通过垂体门静脉进入血
9、液循环。腺垂体腺垂体(垂体前叶)(垂体前叶)神经垂体神经垂体(垂体后叶)(垂体后叶)垂体门静脉垂体门静脉垂体门脉系统及其功能换能神经元?换能神经元?2.神经内分泌学的发展2.1 一系列下丘脑促垂体激素相继获得分离、鉴定:GnRH、SS、CRH、GHRH2.2 下丘脑激素的分布及作用阐明利用利用RIARIA对激素的分布以及各种情况下的分泌水对激素的分布以及各种情况下的分泌水平进行了系统研究;平进行了系统研究;全面、深入认识下丘脑激素的作用机制以及分全面、深入认识下丘脑激素的作用机制以及分泌调节因素;泌调节因素;大量合成了下丘脑促垂体激素类似物,在临床大量合成了下丘脑促垂体激素类似物,在临床上以及
10、畜牧业和渔业中广泛应用。上以及畜牧业和渔业中广泛应用。2.3 神经内分泌免疫网络的提出 越来越多的研究表明,正常机体内存在激素、神经递质和神经肽对免疫系统的紧张性控制,免疫活动同样影响神经和内分泌活动。证据:证据:神经细胞和免疫细胞都可以合成并释放神经递质、神经细胞和免疫细胞都可以合成并释放神经递质、激素和细胞因子,这些信号分子成为神经系统和免激素和细胞因子,这些信号分子成为神经系统和免疫系统对话的共同生物语言。疫系统对话的共同生物语言。免疫细胞上有激素受体,而神经细胞上有细胞因免疫细胞上有激素受体,而神经细胞上有细胞因子受体。子受体。2.下丘脑的信息联系2.1 下丘脑内部的神经纤维联系 下丘
11、脑内部各神经核团之间存在丰富的神经纤维及突触联系。2.2 下丘脑的信息传入通路(1)神经性传入通路:大脑皮层下丘脑边缘系统下丘脑脊髓、脑干下丘脑视神经、嗅神经下丘脑2.3 下丘脑的信息传出通路发出神经纤维,与中枢各部位发生突触联系通过垂体门静脉运输至垂体发挥调节作用(2)体液性传入通路:下丘脑的终纹血管器、正中隆起属于“血脑屏障”外器官,血液内激素可以进入。促甲状腺激素释放激素(thyrotropin-releasing hormone,TRH)化学组成:化学组成:三肽三肽(焦)谷组脯(焦)谷组脯-NH2环化焦谷氨酸环化焦谷氨酸结构特点:三个环状结构结构特点:三个环状结构1.1 化学结构此结构
12、有任何改变其活性均会受影响此结构有任何改变其活性均会受影响1.2 TRH的分布 免疫组化研究显示,免疫组化研究显示,TRHTRH广泛分布于中枢神经广泛分布于中枢神经及周围神经系统中。及周围神经系统中。1.3 TRH的生物合成 直接聚合?前体裂解?直接聚合?前体裂解?TRH TRH是第一个被克隆到基因的下丘脑激素。前是第一个被克隆到基因的下丘脑激素。前TRHTRH原为原为231aa231aa,含,含5 5个个TRHTRH序列。序列。1.4 TRH的释放及降解TRHTRH的释放主要通过垂体门脉系统进入血液的释放主要通过垂体门脉系统进入血液血浆中血浆中TRHTRH的半衰期仅为的半衰期仅为5min5m
13、in。1.5.1 TRH对垂体功能的调节(1)促进TSH(Thyroid Stimulating Hormone)分泌(主效应)(2)促进PRL(Prolactin)分泌的调节(副效应)1.5.2 TRH对中枢神经系统的作用 TRH能神经参与构成脑的非特异兴奋系统。1.5 TRH的生理效应及作用机制上行激动系统上行激动系统2.促性腺激素释放激素(Gonadotropin releasing hormone,GnRH)HarrisHarris于于19601960年发现。年发现。第二个被分离鉴定的下丘脑促垂体激素第二个被分离鉴定的下丘脑促垂体激素2.1 GnRH的生物合成的生物合成 1984年获得
14、GnRH基因,GnRH的mRNA编码92个氨基酸的前激素原,在酶的作用下变为有活性的10肽GnRH。Pro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH22.2 GnRH的释放的释放2.3 GnRH的降解的降解 由神经末梢以脉冲方式(50min)释放进入垂体门静脉血中。这过程受神经系统活动的影响(其中:受多巴胺抑制)。血浆中GnRH半衰期5-8min,肽酶将其分解。2.4 GnRH的生理作用的生理作用2.4.1 对垂体的作用对垂体的作用 促进垂体促性腺激素(促进垂体促性腺激素(FSH、LH)分泌。)分泌。2.4.2 对行为的影响对行为的影响 GnRH是性
15、行为的重要介导者(诱发交配行为)。是性行为的重要介导者(诱发交配行为)。临床应用:临床应用:脉冲式注射脉冲式注射GnRH:促排卵,治不孕:促排卵,治不孕连续给药:避孕,治疗性早熟连续给药:避孕,治疗性早熟在多囊性卵巢囊肿治疗中的应用在多囊性卵巢囊肿治疗中的应用3.生长抑素(Somatostatin,SS)Two isoforms:SS-14(14aa)and SS-28(18aa)SS主要存在于下丘脑,但在体内有较广分布:脑、脊髓、胰腺D细胞、甲状腺、肾上腺、前列腺、唾液腺、胎盘等都含有分泌SS的细胞。3.1 SS的生物合成 SS基因表达受神经递质(DA、NE等)、性激素等的刺激。3.2 SS
16、的降解人血浆SS的半衰期约2min。被垂体细胞吞噬分解。3.3 SS的生理作用3.3.1 对垂体的影响(1)SS对GH的影响:抑制GH基因表达;抑制GH释放;抑制GH分泌细胞的增生。(2)SS对促甲状腺激素(TSH)的影响:抑制TSH基因表达;抑制TSH释放;(3)3.3.2 对胰腺和胃肠功能的调节(4)(1)抑制胰岛素和胰高血糖素的分泌(5)(2)抑制消化道外分泌腺的分泌(6)3.3.3 SS可以使大脑皮层兴奋性增加4.生长激素释放激素(Growth hormone releasing hormone,GHRH)Two isoforms:GHRH-40(40aa)and GHRH-44(44
17、aa)GHRH主要存在于下丘脑,如SS在体内也有较广分布:脑、脊髓、胰腺、甲状腺、肾上腺、肺、胎盘等都含有分泌GHRH的细胞。4.1 GHRH的合成 GHRH的基因在胚胎第17天开始表达,出手后至性成熟逐渐增加,随衰老而逐渐降低。GHRH的基因表达水平有性别差异:malefemale4.2 GHRH的释放与降解 GH脉冲分泌时最高,反之最低。GHRH的半衰期约7-50min。4.3 GHRH的生理作用 与SS相反,刺激垂体GH基因表达、GH释放、腺垂体细胞增生。5.促肾上腺皮质激素释放激素(Corticotropic releasing hormone,CRH)CRH CRH含含4141个氨基
18、酸,广泛分布于神经系统中,个氨基酸,广泛分布于神经系统中,以下丘脑含量最高。以下丘脑含量最高。5.1 CRH的生物合成 在体内,CRH的基因表达受多种因素的影响,多种应激如饥饿、出血等促进表达;糖皮质激素、性激素抑制表达。5.2 CRH的作用主要作用:促进腺垂体ACTH分泌应激反应的中枢调节者:通过整合心血管功能、免疫系统及行为,使机体较好适应应激状况。6.垂体腺苷酸环化酶激活肽(Pituitary adenylate cyclase activating peptide,PACAP)20 20世纪世纪8080年代,从年代,从43004300只羊下丘脑中分离鉴只羊下丘脑中分离鉴定获得。属于胰高
19、血糖素定获得。属于胰高血糖素/促胰液素促胰液素/血管活性肠血管活性肠肽家族激素,肽家族激素,有有PACAP-38PACAP-38和和PACAP-27PACAP-27两种。两种。PACAP PACAP主要在下丘脑中,在神经组织中广泛存主要在下丘脑中,在神经组织中广泛存在,在胃肠道、性腺等组织中也有发现。在,在胃肠道、性腺等组织中也有发现。PACAP有广泛的生理效应。有广泛的生理效应。第二章 垂体的内分泌垂体前叶(腺垂体)分泌多种激素:垂体前叶(腺垂体)分泌多种激素:生长激素(生长激素(growth hormone,GH)催乳素(催乳素(prolactin,PRL)促甲状腺激素促甲状腺激素(thy
20、roid stimulating hormone,TSH)促肾上腺皮质激素促肾上腺皮质激素(adrenocorticotrpic hormone,ACTH)促性腺激素:黄体生成素促性腺激素:黄体生成素(luteinizing hormone,LH)、卵泡刺激素卵泡刺激素(follicle stimulating hormone,FSH)促脂素(促脂素(lipotropin):又名脂肪酸释放激素又名脂肪酸释放激素内啡肽(内啡肽(endorphin)内分泌调控轴:内分泌调控轴:下丘脑垂体甲状腺轴下丘脑垂体甲状腺轴下丘脑垂体肾上腺轴下丘脑垂体肾上腺轴下丘脑垂体性腺轴下丘脑垂体性腺轴下丘脑垂体肝脏等(
21、生长调控轴)下丘脑垂体肝脏等(生长调控轴)一、生长激素(growth hormone,GH)1946年李卓浩首次分离牛生长激素;1956年李卓浩首次分离纯化人生长激素(hGH);1987年基因重组hGH合成作为药物投放市场。hGHhGH是腺垂体含量最丰富的蛋白质激素。是腺垂体含量最丰富的蛋白质激素。(一)生长激素的生物合成GH基因位于人的第基因位于人的第17对染色体上,在这里至少对染色体上,在这里至少有有GH家族家族Cluster gene 5个:个:2个个GH基因:基因:hGH-N,hGH-V3个个PRL基因:基因:hPRL-A,hPRL-B,hPRL-L人的两个人的两个GH基因的同源性达基
22、因的同源性达95以上,其中以上,其中hGH-V只有在胚胎时期有一定量表达。只有在胚胎时期有一定量表达。hGH为单链球形蛋白,含为单链球形蛋白,含191个氨基酸,有两个氨基酸,有两个链内二硫键。个链内二硫键。hGH基因表达受体内多种因子的影响。基因表达受体内多种因子的影响。(二)hGH的分泌人类垂体在胚胎第三个月开始分泌人类垂体在胚胎第三个月开始分泌GHGH。1.hGH的分泌特点(1)脉冲式分泌正常人血清GH的基础水平较低(3ng/ml);脉冲分泌时峰值可达60ng/ml,脉冲发生的时间、频率、幅度因人而异,一般约3小时分泌1次,多在夜晚;(2)昼夜节律 正常人在入睡后45-90min血浆GH显
23、著上升,脑电图显示,这与慢波睡眠有关。这种GH的特征性分泌已用于检查儿童GH分泌的正常与否。(3)运动的影响 运动可促进GH分泌。(4)应激的影响 大多数应激均可引起GH分泌增加,如:急性创伤、外科手术、麻醉、精神紧张、焦虑等。儿童在心理不适宜的环境中可导致持续的GH分泌抑制(幸好是可逆的!)。(5)营养代谢物质的影响急性低血糖可强烈刺激GH分泌高蛋白饮食促进GH分泌口服或注射Arg、Leu、Lys等氨基酸可刺激GH分泌(via hypothalamus)自由脂肪酸水平升高可促进GH分泌饥饿可促进GH分泌(6)下丘脑GHRH及SS的调节(7)IGF的负反馈调节(三)GH的作用机制1.GH结合蛋
24、白(GH binding protein,GHBP)GHBP是单链糖蛋白,由246aa组成。1分子GH结合2分子GHBPGH生理作用的发挥取决于血液中游离GH的水平、到达靶细胞GH的量、靶细胞表面GH受体的数量与亲和力等。血液中GHBP对于控制游离GH的量有重要作用。2.GH受体(growth hormone receptor,GHR)GH通过GHR将信号传递入靶细胞,促进GH介质类胰岛素生长因子基因表达,从而促进生长。GHR是一种跨膜糖蛋白,620aa,胞外区247aa(GH结合区)、跨膜区24aa、胞质区349aa。GHR属于细胞因子受体超家族成员。GHR在体内几乎无处不在!GHR的先天和
25、后天缺乏均会导致GH丧失作用。如Laron dwarf症(拉隆侏儒症,先天缺乏GHR);1型糖尿病、肝、肾疾病、饥饿等可导致后天性GHR减少或缺失。2.GH介质(1)类胰岛素生长因子(insulin-like growth factor,IGF)IGF-:单一肽链,70aa,基因位于第12对染色体上。胚胎时期基因表达量较低,出生后逐渐增加,青春发育期达高峰,50岁以后逐渐下降。IGF-:单一肽链,67aa,与IGF-70同源。基因位于第11对染色体上。胚胎时期就有较多表达,出生后血清IGF-随年龄的变化不大。血清IGF水平受性别、睡眠、内分泌激素(GH、insulin、sex hormone,
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