生物化学-第19章-肝的生物化学-广东医学院.ppt
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1、第十九章第十九章 肝的生物化学肝的生物化学Biochemistry in liver肝脏的特点肝脏的特点(characteristics)lDouble blood supply:肝动脉、门静脉肝动脉、门静脉两条输出通道:肝静脉、胆道系统两条输出通道:肝静脉、胆道系统含有数百种酶,含有数百种酶,“人体化工厂人体化工厂”参与代谢参与代谢,具有分泌、排泄和生物转化功能具有分泌、排泄和生物转化功能占体重的占体重的2.5%,重重1500g,最大的腺体最大的腺体2.51011个个Cells,50万万100万个肝小叶万个肝小叶第一节第一节 肝在代谢中的作用肝在代谢中的作用第二节第二节 肝的生物转化作用肝的
2、生物转化作用第三节第三节 胆汁和胆汁酸盐胆汁和胆汁酸盐第四节第四节 胆色素代谢与黄疸胆色素代谢与黄疸第一节第一节 肝在物质代谢中的作用肝在物质代谢中的作用维持血糖维持血糖浓度恒定浓度恒定合成肝糖原合成肝糖原肝糖异生肝糖异生饱食状态饱食状态一、肝是维持血糖水平相对稳定的重要器官一、肝是维持血糖水平相对稳定的重要器官空腹状态空腹状态肝糖原分解肝糖原分解饥饿状态饥饿状态肝生酮肝生酮供大脑利用供大脑利用节省葡萄糖节省葡萄糖分泌胆汁酸,促进脂肪的分泌胆汁酸,促进脂肪的消化吸收消化吸收脂酸代谢途径脂酸代谢途径-合成合成甘油三酯甘油三酯,胆固胆固醇及其酯醇及其酯(酯化酯化,且能力很强且能力很强),磷脂磷脂经
3、经-氧化氧化,生成乙酰辅酶生成乙酰辅酶 A(分解或氧化分解或氧化),产生酮体,产生酮体合成合成VLDL,HDL和和ApoC-II;降解降解LDL、胆固醇胆固醇二、肝在脂类代谢中占据中心地位二、肝在脂类代谢中占据中心地位在脂类在脂类的消化、吸收、的消化、吸收、分解分解、合成合成及及运运输输等过程均起重要作用等过程均起重要作用合成和分泌血浆蛋白质合成和分泌血浆蛋白质清除血浆蛋白质清除血浆蛋白质 合成尿素和合成尿素和 Gln,清除血氨清除血氨清除芳香族氨基酸和芳香胺类清除芳香族氨基酸和芳香胺类三、肝的蛋白质合成及分解代谢均非常活跃三、肝的蛋白质合成及分解代谢均非常活跃肝肝功能受损功能受损A/G下降甚
4、至倒置下降甚至倒置血血氨氨,假神经递质假神经递质胆汁酸有助于脂溶性胆汁酸有助于脂溶性Vit的的吸收吸收储存储存维生素维生素(A、K、D、B12)参与运输参与运输(VitA与视黄酸结合蛋白与视黄酸结合蛋白,前清蛋前清蛋白结合而运输白结合而运输)参与维生素的参与维生素的转化转化四、肝参与多种维生素和辅酶的代谢四、肝参与多种维生素和辅酶的代谢-胡萝卜素胡萝卜素Vit AVit D325-(OH)-Vit D3Vit PPNAD+或或NADP+泛酸泛酸HSCoAVit B1TPPVitK凝血因子凝血因子II,VII,IX,X五、肝参与多种激素的灭活五、肝参与多种激素的灭活 激素发挥调节作用后,在肝中代
5、谢转化,激素发挥调节作用后,在肝中代谢转化,降低或失去活性。降低或失去活性。类固醇激素类固醇激素扩散入肝,与肝内的葡萄醛酸扩散入肝,与肝内的葡萄醛酸或活性硫酸等结合,丧失活性。或活性硫酸等结合,丧失活性。水溶性激素水溶性激素发挥作用后通过内吞入肝发挥作用后通过内吞入肝(转化转化)肝功能严重损害肝功能严重损害激素灭活功能激素灭活功能男性乳房女性化男性乳房女性化蜘蛛痣蜘蛛痣肝手掌肝手掌水钠潴留水钠潴留雌雌激素对小血激素对小血管的扩张、管的扩张、血管变脆血管变脆蜘蛛痣蜘蛛痣肝掌肝掌第二节第二节 肝的生物转化作用肝的生物转化作用 机体将机体将非营养物质非营养物质经经氧化、还原、水氧化、还原、水解或结合
6、解或结合等等代谢转化代谢转化,使其极性,使其极性(或水溶或水溶性性)增加,易于随尿或胆汁排出。这种化增加,易于随尿或胆汁排出。这种化学处理过程称为学处理过程称为生物转化作用生物转化作用(Biotransformation)。一、生物转化的概念一、生物转化的概念非非营养物质营养物质 既不能构成组织细胞的结构成分,又不能既不能构成组织细胞的结构成分,又不能彻底氧化供能的物质。彻底氧化供能的物质。内源:内源:体内代谢产生的各种生物活性物质。如体内代谢产生的各种生物活性物质。如 激素、神经递质、胺类等激素、神经递质、胺类等外源:外源:外界进入人体的各种异物。如食品添外界进入人体的各种异物。如食品添 加
7、剂、药物、毒物等。加剂、药物、毒物等。包括:包括:生物转化的对象:生物转化的对象:生物转化的主要场所:生物转化的主要场所:肝是生物转化的主要器官肝是生物转化的主要器官肾、肺、胃肠道和皮肤也有一定生物转化肾、肺、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能功能 灭活灭活(活性降低或失活)(活性降低或失活)解毒解毒(毒性减低或消除)(毒性减低或消除)小部分致毒或致癌小部分致毒或致癌 增加水溶性增加水溶性,易于排出,易于排出生理意义:生理意义:肝的生物转化作用肝的生物转化作用解毒作用解毒作用(一)第一相反应(一)第一相反应氧化反氧化反应应(oxidation)还原反应还原反应(reduction)水解反应水解反
8、应(hydrolysis)二、生物转化的反应类型二、生物转化的反应类型 (二)第二相反应(二)第二相反应结合反应结合反应(conjugation)(一一)氧化反应氧化反应-最常见最常见1.微粒体加单氧酶系微粒体加单氧酶系 2.又称又称羟化酶羟化酶或或混合功能氧化酶系混合功能氧化酶系RH+O2+NADPH+H+ROH+NADP+H2O苯胺苯胺苯胲苯胲对氨基苯酚对氨基苯酚羟化的羟化的二重性二重性:解毒与致癌解毒与致癌酶酶重排重排 黄曲霉素黄曲霉素B1经加单氧酶作用生成黄曲霉素经加单氧酶作用生成黄曲霉素2,3环环氧化物可与氧化物可与DNA分子中的鸟嘌呤结合,引起分子中的鸟嘌呤结合,引起DNA突变,成
9、为原发性肝癌发生重要危险因素突变,成为原发性肝癌发生重要危险因素。RCH2NH2+O2+H2O单胺氧化酶单胺氧化酶 RCHO+NH3+H2O2氧化反应氧化反应2.线粒体单胺氧化酶系统线粒体单胺氧化酶系统存在于肝细胞线粒体中,属黄素蛋白酶存在于肝细胞线粒体中,属黄素蛋白酶RCHO+NAD+H2ORCOOH+NADH+H+氧化反应氧化反应3.醇脱氢酶和醛脱氢酶醇脱氢酶和醛脱氢酶CH3CH2OH CH3CHO 醇脱氢酶醇脱氢酶NAD+NADH+H+醛脱氢酶醛脱氢酶 H2O+NAD+NADH+H+CH3COOH存在于肝细胞胞液及微粒体中存在于肝细胞胞液及微粒体中可可诱导微粒体诱导微粒体乙醇氧化系统乙醇
10、氧化系统(50%100%)东方人基因型:东方人基因型:正常纯合子正常纯合子:无活性纯无活性纯合子合子:杂合子杂合子(45:10:45)n 肝微粒体乙醇氧化系统(肝微粒体乙醇氧化系统(microsomal ethanol oxidizing system,MEOS)MEOS是乙醇是乙醇-P450加单氧酶,产物是乙加单氧酶,产物是乙醛,仅在血中乙醇浓度很高时才被诱导醛,仅在血中乙醇浓度很高时才被诱导而起作用。而起作用。ADH与与MEOS之间的比较之间的比较 ADH MEOS肝细胞内定位肝细胞内定位胞液胞液微粒体微粒体底物与辅酶底物与辅酶乙醇、乙醇、NAD+乙醇、乙醇、NADPH、O2对乙醇的对乙醇
11、的 Km值值2mmol/L8.6mmol/L乙醇的诱导作用乙醇的诱导作用无无有有与乙醇氧化相关与乙醇氧化相关的能量变化的能量变化 氧化磷酸化氧化磷酸化释能释能耗能耗能(二二)还原反应还原反应参与还原反应的酶主要有参与还原反应的酶主要有:硝基还原酶硝基还原酶偶氮偶氮还原酶还原酶还原还原硝基还原酶硝基还原酶 氯霉素氯霉素氯霉素还原产物氯霉素还原产物酶存在于酶存在于 肝微粒体中肝微粒体中酯解酯解H2O(三三)水解反应水解反应乙酰水杨酸乙酰水杨酸羟基水杨酸羟基水杨酸水杨酸水杨酸酯酶、酰胺酶、糖苷酶分布于胞液和微粒体酯酶、酰胺酶、糖苷酶分布于胞液和微粒体结合反应结合反应葡萄糖醛酸结合反应葡萄糖醛酸结合反
12、应硫酸结合反应硫酸结合反应酰基化反应酰基化反应GSH结合反应结合反应(略略)甘氨酸结合反应甘氨酸结合反应(略略)甲基化反应甲基化反应(略略)(四四)第二相反应第二相反应-结合反应结合反应 一些非营养物质的极性基团能与极性一些非营养物质的极性基团能与极性物质结合,使其生物活性、分子大小、物质结合,使其生物活性、分子大小、溶解度等发生改变。溶解度等发生改变。葡萄糖醛酸基转移酶葡萄糖醛酸基转移酶(UDPGT)结合反应结合反应1.葡萄糖醛酸结合反应葡萄糖醛酸结合反应最普遍最普遍UDPGAUDP肝肝微粒体微粒体肝肝微粒体微粒体苯甲酸苯甲酸苯酚苯酚苯苯-葡萄糖醛酸苷葡萄糖醛酸苷(醚型醚型)苯甲酰苯甲酰-葡
13、萄糖醛酸苷葡萄糖醛酸苷(酯型酯型)COOHPAPS3磷酸腺苷磷酸腺苷5磷酸硫酸磷酸硫酸PAP结合反应结合反应2.硫酸结合反应硫酸结合反应OHO3SOOHO硫酸转移酶硫酸转移酶雌酮雌酮雌酮雌酮硫酸酯硫酸酯CH3COCOA乙酰转移酶乙酰转移酶COASH结合反应结合反应3.酰基化反应酰基化反应氨苯磺胺氨苯磺胺乙酰氨苯磺胺乙酰氨苯磺胺NH-CCH3SNH2OOO溶解度反而溶解度反而应伴服小苏打应伴服小苏打参与肝生物转化的酶类参与肝生物转化的酶类 酶类酶类 辅酶或结合物辅酶或结合物 细胞内定位细胞内定位第一相反第一相反应应 氧化酶类氧化酶类 加单氧酶系加单氧酶系 NADPH,O2 内质网内质网 胺氧化酶
14、胺氧化酶 黄素辅酶黄素辅酶 线粒体线粒体 脱氢酶类脱氢酶类 NAD+线粒体或胞液线粒体或胞液 还原酶类还原酶类 NADH或或NADPH 内质网内质网 水解酶类水解酶类 胞液或内质胞液或内质网网 参与肝生物转化的酶类参与肝生物转化的酶类 酶类酶类 辅酶或结合物辅酶或结合物 细胞内定位细胞内定位第二相反第二相反应应 转葡糖醛酸酶转葡糖醛酸酶 UDPGA 内质网内质网 转转硫酸酶硫酸酶 PAPS 胞液胞液 谷胱甘肽转硫酶谷胱甘肽转硫酶 GSH 胞液或内质网胞液或内质网 乙酰基转移类乙酰基转移类 乙酶乙酶CoA 胞液胞液 酰基转移酶酰基转移酶 Gly 线粒体线粒体 甲基转移酶甲基转移酶 SAM 胞液或
15、内质胞液或内质网网 三、影响生物转化作用的因素三、影响生物转化作用的因素 年龄年龄 性别性别 营养状况营养状况 疾病疾病 遗传因素遗传因素 诱导物诱导物 抑制物抑制物反应类型的多样性反应类型的多样性解毒与致毒的两重性解毒与致毒的两重性四、生物转化作用的特点四、生物转化作用的特点 转化反应的连续性转化反应的连续性第二相反应第二相反应第一相反应第一相反应第第三节三节 胆汁和胆汁酸盐胆汁和胆汁酸盐一、胆汁可分为一、胆汁可分为肝肝胆汁和胆汁和胆囊胆囊胆汁胆汁 肝细胞初分泌的清澈透明、橙黄色液体肝细胞初分泌的清澈透明、橙黄色液体消化液消化液排泄液排泄液胆汁酸盐与脂类消化有关胆汁酸盐与脂类消化有关将某些代
16、谢和生物转化的产物将某些代谢和生物转化的产物输送到肠道排出输送到肠道排出 经胆囊后浓缩的暗褐色或棕绿色液体经胆囊后浓缩的暗褐色或棕绿色液体 胆汁的主要固体是胆汁的主要固体是胆汁酸盐胆汁酸盐、无机盐、黏蛋、无机盐、黏蛋白、磷脂、胆固醇、胆色素和酶白、磷脂、胆固醇、胆色素和酶两种胆汁的百分组成和部分性质两种胆汁的百分组成和部分性质肝胆汁肝胆汁胆囊胆汁胆囊胆汁比重比重 1.0091.013 1.0261.032 pH 7.18.5 5.57.7 水水 9697 8086 固体成分固体成分 34 1420无机盐无机盐 0.20.9 0.51.1 粘蛋白粘蛋白 0.10.9 14 胆汁酸盐胆汁酸盐 0.
17、52 1.510胆色素胆色素 0.050.17 0.21.5 总脂类总脂类 0.10.5 1.84.7胆固醇胆固醇 0.050.17 0.20.9 磷脂磷脂 0.050.08 0.20.5 二、胆汁酸的分类二、胆汁酸的分类初级胆汁酸初级胆汁酸:肝细胞以胆固醇为原料合肝细胞以胆固醇为原料合成的胆汁酸成的胆汁酸次级胆汁酸次级胆汁酸:初:初级胆汁酸在肠道中受细菌级胆汁酸在肠道中受细菌作用生成的胆汁酸作用生成的胆汁酸游离胆汁酸游离胆汁酸结合胆汁酸结合胆汁酸:与甘氨酸或牛磺酸结合:与甘氨酸或牛磺酸结合胆汁酸盐胆汁酸盐所有胆汁酸都以钠盐或钾盐形式存在所有胆汁酸都以钠盐或钾盐形式存在游离胆汁酸游离胆汁酸fr
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