上海医药工业研究院研究员-博士研究生导师-创新药物与.ppt
《上海医药工业研究院研究员-博士研究生导师-创新药物与.ppt》由会员分享,可在线阅读,更多相关《上海医药工业研究院研究员-博士研究生导师-创新药物与.ppt(42页珍藏版)》请在咨信网上搜索。
1、创新药物与制药工艺State Key Lab of New Drug&Pharmaceutical Process 周伟澄,博士,上海医药工业研究院研究周伟澄,博士,上海医药工业研究院研究员,博士研究生导师,创新药物与制药工员,博士研究生导师,创新药物与制药工艺国家重点实验室主任,上海市抗感染药艺国家重点实验室主任,上海市抗感染药物重点实验室主任,上海交通大学兼职教物重点实验室主任,上海交通大学兼职教授。中国医药工业杂志总编辑授。中国医药工业杂志总编辑。享受。享受国务院特殊津贴,其研究课题多次受到联国务院特殊津贴,其研究课题多次受到联合国开发署合国开发署/世界银行世界银行/世界卫生组织、国世界
2、卫生组织、国家科技攻关项目、国家重大新药创制、国家科技攻关项目、国家重大新药创制、国家家973973项目等的资助。获得多份新药证书项目等的资助。获得多份新药证书和专利。和专利。创新药物与制药工艺State Key Lab of New Drug&Pharmaceutical Process 氟喹诺酮:从抗菌药到降血脂新药的发现 周伟澄周伟澄 研究员研究员上海医药工业研究院上海医药工业研究院20142014年年3 3月月第六届世界农药科技与应用发展学术交流会创新药物与制药工艺State Key Lab of New Drug&Pharmaceutical Process 心血管疾病概况u全球每年
3、全球每年1200-16001200-1600万人死于心血管病和脑中万人死于心血管病和脑中风风u高血脂症引起的动脉粥样硬化是造成冠心病,高血脂症引起的动脉粥样硬化是造成冠心病,高血压和脑血管疾病的主要原因高血压和脑血管疾病的主要原因u我国高血脂症的患者超过我国高血脂症的患者超过75007500万,随人口老龄万,随人口老龄化的严重,患者还在增加化的严重,患者还在增加u降血脂药物已成为全球第一类畅销药物降血脂药物已成为全球第一类畅销药物u高血脂:胆固醇,甘油三酯高血脂:胆固醇,甘油三酯创新药物与制药工艺State Key Lab of New Drug&Pharmaceutical Process
4、脂蛋白脂蛋白分类分类u乳糜微粒乳糜微粒(CM)d0.94g/ml(CM)d1.063(HDL)d1.063,HDL HDL越高,动脉粥样硬化风险越小越高,动脉粥样硬化风险越小创新药物与制药工艺State Key Lab of New Drug&Pharmaceutical Process 降血脂药物的分类降血脂药物的分类u3-3-羟基羟基-3-3-甲基戊二酰辅酶甲基戊二酰辅酶A(HMG CoA)A(HMG CoA)还原酶还原酶抑制剂(他汀),占降血脂药物市场的抑制剂(他汀),占降血脂药物市场的9090以以上,作用于胆固醇的合成,明显降低上,作用于胆固醇的合成,明显降低LDL LDL u胆固醇吸
5、收抑制剂:依替米贝胆固醇吸收抑制剂:依替米贝 u纤维酸衍生物,纤维酸衍生物,“贝特贝特”,降,降TGTG,升,升HDLHDLu胆酸螯合剂:离子交换树脂胆酸螯合剂:离子交换树脂 u烟酸烟酸 创新药物与制药工艺State Key Lab of New Drug&Pharmaceutical Process 上市的他汀药物创新药物与制药工艺State Key Lab of New Drug&Pharmaceutical Process 阿托伐他汀:best in class创新药物与制药工艺State Key Lab of New Drug&Pharmaceutical Process 他汀类药物作
6、用机制HMG-CoAHMG-CoAreductasereductaseHMG-CoAHMG-CoARedactaseRedactaseInhibitorInhibitor创新药物与制药工艺State Key Lab of New Drug&Pharmaceutical Process 他汀类药物构效关系他汀类药物构效关系创新药物与制药工艺State Key Lab of New Drug&Pharmaceutical Process 侧链的结构改造u3,5-3,5-二羟基戊酸或内酯是药效团,手性碳原子二羟基戊酸或内酯是药效团,手性碳原子3 3R R,5,5S S(碳碳链为双键链为双键),3 3
7、R R,5,5R R(碳链为单键碳链为单键)u氟伐他汀为顺式异构体,氟伐他汀为顺式异构体,(3(3R R,5,5S S)有药理活性,有药理活性,(3(3S S,5,5R R)无药理活性,其它药物为单一异构体无药理活性,其它药物为单一异构体u开环羧酸的活性优于内酯开环羧酸的活性优于内酯创新药物与制药工艺State Key Lab of New Drug&Pharmaceutical Process 连接链的结构改造u必须必须两个碳,增加或减少活性下降两个碳,增加或减少活性下降uCH2CH2,CH=CH,有活性有活性uCC或或OCH2没有活性没有活性uCH=CH,trans-活性优于活性优于cis
8、-活性活性创新药物与制药工艺State Key Lab of New Drug&Pharmaceutical Process 母环母环:六氢萘不是必需基团六氢萘不是必需基团u全合成他汀:全合成他汀:吲哚吲哚,吡咯吡咯,嘧啶嘧啶,喹啉喹啉u药核基团的药核基团的两个邻位有两个邻位有对氟苯基和对氟苯基和异丙基或环异丙基或环丙基丙基创新药物与制药工艺State Key Lab of New Drug&Pharmaceutical Process 药物作用的选择性u特异性毒性:横纹肌特异性毒性:横纹肌u肝脏是药效的靶器官,药物进入肝脏有主动肝脏是药效的靶器官,药物进入肝脏有主动转运机制转运机制u药物进入
9、肌细胞靠被动扩散药物进入肌细胞靠被动扩散u高亲脂性有利于被动扩散高亲脂性有利于被动扩散u肝选择性:合适的亲脂性肝选择性:合适的亲脂性/亲水性,通过母亲水性,通过母环的结构修饰实现环的结构修饰实现创新药物与制药工艺State Key Lab of New Drug&Pharmaceutical Process 氟喹诺酮抗菌药的发现历史氟喹诺酮氟喹诺酮:6:6位引入位引入F,F,可显著提高对可显著提高对DNADNA促旋酶的抑制作用促旋酶的抑制作用和体外抗菌作用和体外抗菌作用创新药物与制药工艺State Key Lab of New Drug&Pharmaceutical Process 上市药物2
10、222个:诺氟沙星,培氟沙星,环丙沙星,氧个:诺氟沙星,培氟沙星,环丙沙星,氧氟沙星,依诺沙星,洛美沙星,托氟沙星,氟沙星,依诺沙星,洛美沙星,托氟沙星,氟罗沙星,卢氟沙星,那氟沙星,左氟沙星,氟罗沙星,卢氟沙星,那氟沙星,左氟沙星,司氟沙星,曲伐沙星,加替沙星,莫西沙星,司氟沙星,曲伐沙星,加替沙星,莫西沙星,帕珠沙星,吉米沙星,巴洛沙星,普利沙星,帕珠沙星,吉米沙星,巴洛沙星,普利沙星,加雷沙星,西他沙星,安妥沙星加雷沙星,西他沙星,安妥沙星 兽药兽药6 6个:达诺沙星,二氟沙星,恩氟沙星,个:达诺沙星,二氟沙星,恩氟沙星,麻保沙星,奥比沙星,沙拉沙星麻保沙星,奥比沙星,沙拉沙星 创新药物
11、与制药工艺State Key Lab of New Drug&Pharmaceutical Process 本课题组对氟喹诺酮的结构改造氟喹诺酮环的亲核取代反应氟喹诺酮环的亲核取代反应(S(SN NAR)AR)Zhenfa Zhang,Zhenfa Zhang,Weicheng ZhouWeicheng Zhou.Tetrahedron LettTetrahedron Lett 2005,46:3855 2005,46:3855Zhenfa zhang,Weicheng Zhou,Aizhen Yu.Zhenfa zhang,Weicheng Zhou,Aizhen Yu.Bioorg Med
12、 ChemBioorg Med Chem LettLett 2004,14:393 2004,14:393Zhenfa Zhang,Aizhen Yu,Zhenfa Zhang,Aizhen Yu,Weicheng ZhouWeicheng Zhou.Bioorg Med ChemBioorg Med Chem 2007,15:72742007,15:7274张贞发,张贞发,周伟澄周伟澄.中国医药工业杂志中国医药工业杂志 2002,33:209 2002,33:209创新药物与制药工艺State Key Lab of New Drug&Pharmaceutical Process 本课题组对氟
13、喹诺酮SNAR的研究Xiang Ma,Xiang Ma,Weicheng ZhouWeicheng Zhou,Reto Brun.,Reto Brun.Bioorg Med Chem LettBioorg Med Chem Lett 2009,19:9862009,19:986创新药物与制药工艺State Key Lab of New Drug&Pharmaceutical Process 本课题组对氟喹诺酮SNAR的研究Zhengyan Cai,Zhengyan Cai,Weicheng ZhouWeicheng Zhou,Lixin Sun.,Lixin Sun.Bioorg Med Ch
14、emBioorg Med Chem 2007,15:7809 2007,15:7809Zhengyan Cai,Zhengyan Cai,Weicheng ZhouWeicheng Zhou,Luyong Zhang.,Luyong Zhang.J Chin Pharm Sci J Chin Pharm Sci 2010,19:15 2010,19:15Qun Hao,Zhengyan Cai,Qun Hao,Zhengyan Cai,Weicheng ZhouWeicheng Zhou.Chem Biol Drug Des Chem Biol Drug Des 2011,78:7302011
15、,78:730创新药物与制药工艺State Key Lab of New Drug&Pharmaceutical Process 本课题组对氟喹诺酮SNAR的研究Shikui Zhao,Shikui Zhao,Weicheng ZhouWeicheng Zhou,Jun Liu.,Jun Liu.Bioorg Med ChemBioorg Med Chem 2009,2009,17:791517:7915Shikui Zhao,Shikui Zhao,Weicheng ZhouWeicheng Zhou.Syn CommunSyn Commun 2011,41:20 2011,41:20创新药
16、物与制药工艺State Key Lab of New Drug&Pharmaceutical Process 匹伐他汀匹伐他汀先导化合物先导化合物目标化合物目标化合物本课题组对他汀类的结构改造首次发现首次发现4-4-取代苯硫取代苯硫(氧、氮氧、氮)基喹啉类衍生物,具有自主知识产权基喹啉类衍生物,具有自主知识产权X=O,S,NX=O,S,N,可保持或增强其活性,抑制酶活性:,可保持或增强其活性,抑制酶活性:S O NS O N实现肝选择性,通过母环的结构修饰合适的亲脂性实现肝选择性,通过母环的结构修饰合适的亲脂性/亲水性亲水性20SIPI-4884SIPI-4887活性化合物活性化合物R=H,C
17、H(CH3)2,cyclopropylR=H,F.Cl,CH3OCH3,CH(CH3)2(O,S,N)创新药物与制药工艺State Key Lab of New Drug&Pharmaceutical Process 化学合成SIPI-4887Qun Hao,Jing Pan,Yongjia Li,Zhengyan Cai and Weicheng Zhou.Org Process Res Dev 2013,17:921-926 创新药物与制药工艺State Key Lab of New Drug&Pharmaceutical Process 体外抑制体外抑制HMGCoA还原酶的还原酶的IC5
18、0SIPI-4884对对HMGCoA还还原原酶酶的的抑抑制制作作用明显优于现有药物用明显优于现有药物创新药物与制药工艺State Key Lab of New Drug&Pharmaceutical Process 高血脂鹌鹑模型的降血脂药效学高血脂鹌鹑模型的降血脂药效学 n=8 n=8创新药物与制药工艺State Key Lab of New Drug&Pharmaceutical Process SIPI-4884在鹌鹑模型显著的降血脂作用在鹌鹑模型显著的降血脂作用-58.1%-76.5%-69.6%-26.7%-55.1%-47.6%2.2 fold3.1 fold3.08 fold*:
19、p0.01;*:p0.05创新药物与制药工艺State Key Lab of New Drug&Pharmaceutical Process 豚鼠模型:SIPI-4884作用特点优于阿托伐他汀SIPI4884 SIPI4884 可选择性地降低低密度脂蛋白胆固醇可选择性地降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)(LDL-C),对高,对高密度脂蛋白胆固醇密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)(HDL-C)没有影响没有影响阿托伐他汀组,降低阿托伐他汀组,降低LDL-CLDL-C的同时,也降低了的同时,也降低了HDL-CHDL-C提示提示SIPI-4884SIPI-4884具有具有优于阿托伐他汀的作用特点优于阿托
20、伐他汀的作用特点 -40.1%-56.2%-48.7%-68.8%1.9倍1.2倍创新药物与制药工艺State Key Lab of New Drug&Pharmaceutical Process SIPI4887对兔动脉粥样硬化模型血清CHO的影响*P0.05,*P0.01,与模型组比较创新药物与制药工艺State Key Lab of New Drug&Pharmaceutical Process SIPI4887对兔动脉粥样硬化模型LDL-C的影响*P0.05,*P0.01,与模型组比较创新药物与制药工艺State Key Lab of New Drug&Pharmaceutical P
21、rocess SIPI-4887低剂量组 SIPI-4887中剂量组 SIPI-4887高剂量组 阿托伐他汀组 正常组模型组SIPI-4887对家兔主动脉粥样硬化的影响创新药物与制药工艺State Key Lab of New Drug&Pharmaceutical Process 小鼠口服SIPI4887肝脏及血液药物浓度29研究结果表明:小鼠口服SIPI-4887后,肝脏中的药物浓度均比血中药物浓度高,提示药物会向肝脏聚集创新药物与制药工艺State Key Lab of New Drug&Pharmaceutical Process SIPI-4887(HSIPI-4887(H3 3)在
22、在SDSD大鼠体内大鼠体内ADMEADME性质:性质:u约15%的药物被吸收,大部分药物未被吸收而以原形药物形式排出体外u吸收的药物主要分布在肝中u代谢途径是苯硫基被谷胱甘肽取代生成代谢产物M1,代谢产物M1在肠道内发生还原反应,裂解脱去谷胱甘肽生成M2uM1体外实验证明为活性物u上述结果支持药物肝靶向的设计上述结果支持药物肝靶向的设计药代特点和肝靶向药代性质:药代性质:不经不经P450酶系代酶系代谷胱甘肽代谢物具有活性谷胱甘肽代谢物具有活性SIPI-4887在SD大鼠体内的代谢途径 创新药物与制药工艺State Key Lab of New Drug&Pharmaceutical Proce
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 上海 医药工业 研究院 研究员 博士研究生 导师 创新 药物
1、咨信平台为文档C2C交易模式,即用户上传的文档直接被用户下载,收益归上传人(含作者)所有;本站仅是提供信息存储空间和展示预览,仅对用户上传内容的表现方式做保护处理,对上载内容不做任何修改或编辑。所展示的作品文档包括内容和图片全部来源于网络用户和作者上传投稿,我们不确定上传用户享有完全著作权,根据《信息网络传播权保护条例》,如果侵犯了您的版权、权益或隐私,请联系我们,核实后会尽快下架及时删除,并可随时和客服了解处理情况,尊重保护知识产权我们共同努力。
2、文档的总页数、文档格式和文档大小以系统显示为准(内容中显示的页数不一定正确),网站客服只以系统显示的页数、文件格式、文档大小作为仲裁依据,平台无法对文档的真实性、完整性、权威性、准确性、专业性及其观点立场做任何保证或承诺,下载前须认真查看,确认无误后再购买,务必慎重购买;若有违法违纪将进行移交司法处理,若涉侵权平台将进行基本处罚并下架。
3、本站所有内容均由用户上传,付费前请自行鉴别,如您付费,意味着您已接受本站规则且自行承担风险,本站不进行额外附加服务,虚拟产品一经售出概不退款(未进行购买下载可退充值款),文档一经付费(服务费)、不意味着购买了该文档的版权,仅供个人/单位学习、研究之用,不得用于商业用途,未经授权,严禁复制、发行、汇编、翻译或者网络传播等,侵权必究。
4、如你看到网页展示的文档有www.zixin.com.cn水印,是因预览和防盗链等技术需要对页面进行转换压缩成图而已,我们并不对上传的文档进行任何编辑或修改,文档下载后都不会有水印标识(原文档上传前个别存留的除外),下载后原文更清晰;试题试卷类文档,如果标题没有明确说明有答案则都视为没有答案,请知晓;PPT和DOC文档可被视为“模板”,允许上传人保留章节、目录结构的情况下删减部份的内容;PDF文档不管是原文档转换或图片扫描而得,本站不作要求视为允许,下载前自行私信或留言给上传者【精****】。
5、本文档所展示的图片、画像、字体、音乐的版权可能需版权方额外授权,请谨慎使用;网站提供的党政主题相关内容(国旗、国徽、党徽--等)目的在于配合国家政策宣传,仅限个人学习分享使用,禁止用于任何广告和商用目的。
6、文档遇到问题,请及时私信或留言给本站上传会员【精****】,需本站解决可联系【 微信客服】、【 QQ客服】,若有其他问题请点击或扫码反馈【 服务填表】;文档侵犯商业秘密、侵犯著作权、侵犯人身权等,请点击“【 版权申诉】”(推荐),意见反馈和侵权处理邮箱:1219186828@qq.com;也可以拔打客服电话:4008-655-100;投诉/维权电话:4009-655-100。