YY∕T 1789.4-2022 体外诊断检验系统 性能评价方法 第4部分:线性区间与可报告区间[医药].pdf
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1、ICS 11.100CCS C 30YY中华人民共和国医药行业标准YY/T 1789.42022体外诊断检验系统性能评价方法 第4部分:线性区间与可报告区间In vitro diagnostic test systems-Performance evaluation method-Part 4 :Linear interval and reportable interval2022-07-01 发布2024-01-01 实施国家药品监督管理局 发布YY/T 1789.42022目 次前言.皿引言. IV1范围.12规范性引用文件.13术语和定义.14线性区间的建立.24.1 总体要求 .24.
2、2 试验过程. .34.3 试验数据处理.44.4 线性区间的确立.55 测量区间的建立 .65.1 数据处理.65.2 测量区间的确立. 66可报告区间的建立.-.66.1 总体要求 .*. 66.2 可报告区间的上下限.66.3 样本准备.66,4 试验过程 .76.5 可报告区间的确立 . *. 77线性区间和测量区间的验证. . 87.1 总体要求.87.2 梯度样本的制备”. 87.3 验证方法.87.4 试验过程.87.5 线性区间和测量区间的确认.97.6 验证不通过时的改进措施.98 可报告区间的验证 .98.1 总体要求.98.2 样本选择与准备. 98.3 验证方法.98*
3、4 试验过程.*. 98.5 可报告区间的确认.98.6 验证不通过时的改进措施. 9附录A (资料性)线性区间、测量区间、可报告区间的建立和验证方法实例.11A.1线性区间试验样本制备稀释度方法实例.11A.2离群值检验法实例.12YY/T 1789.42022A.3 线性区间判断方法实例 . 14A.4线性区间试验数据组不精密度检验方法实例.16A.5甲胎蛋白(AFP)检测试剂盒(磁微粒化学发光法)线性区间(测量区间)建立实例 .17A.6钙(Ca)测定试剂盒(偶氮肿DI法)线性区间验证实例.24-A.7 p人绒毛膜促性腺激素(f-HCG)可报告区间(最大稀释倍数)建立实例.26参考文献.
4、28YY/T 1789.42022-XL. A-刖 R本文件按照GB/T LI-2020标准化工作导则 第1部分:标准化文件的结构和起草规则的规定 起草。本文件是YY/T 1789体外诊断检验系统 性能评价方法的第4部分,YY/T 1789已经发布了以 下部分: 第1部分:精密度; 第2部分:正确度;第3部分:检出限与定量限; 第4部分:线性区间与可报告区间。请注意本文件的某些内容可能涉及专利。本文件的发布机构不承担识别专利的责任。本文件由国家药品监督管理局提出。本文件由全国医用临床检验实验室和体外诊断系统标准化技术委员会(SAC/TC 136)归口。本文件起草单位:郑州安图生物工程股份有限公
5、司、北京市医疗器械检验所、北京中关村水本医疗 科技有限公司、河南省医疔器械检验所、北京市医疗器械技术审评中心、北京九强生物技术股份有限 公司,本文件主要起草人:李忠信、赵丙锋、杨宗兵、张娟丽、孙蛛、王晓建、李彬。111YY/T 1789.42022引 言在对体外诊断医疗器械产品进行性能评价时,体外诊断仪器、试剂、校准品等共同参与,反映的是仪 器、试剂、校准品等组成的测量系统的性能,因此YY/T 1789体外诊断检验系统 性能评价方法采用 系统的概念进行描述。分析性能的评价是指对测量系统检测患者样品结果可靠性的估计。体外诊断检验系统的分析性能 包括精密度、正确度、准确度、检出限与定量限、线性区间
6、与可报告区间、分析特异性等。YY/T 1789拟 由下列部分构成. 第1部分:精密度。目的在于给制造商对定量检验的体外诊断检验系统进行的精密度(包括重 复性、实验室内精密度、实验室间精密度)性能评价提供方法指导。第2部分:正确度。目的在于给制造商对定量检验的体外诊断检验系统进行的正确度性能评 价提供方法指导。一第3部分:检出限与定量限。目的在于给制造商对定量检验的体外诊断系统进行的检出限与 定量限性能评价提供方法指导.第4部分:线性区间与可报告区间。目的在于给制造商对定量检验的体外诊断检验系统进行 的线性区间与可报告区间性能评价提供方法指导。第5部分:分析特异性。目的在于给制造商对定员检验的体
7、外诊断检验系统进行的分析特异 性性能评价提供方法指导。一第6部分:定性试剂的精密度、诊断灵敏度和特异性。目的在于给制造商对定性检验的体外诊 断检验系统的精密度、诊断灵敏度和特异性、预测值评价等性能评价提供方法指导.线性区间、测量区间与可报告区间是定量测定体外诊断试剂研发与评价的关键指标。线性区间是 在排除随机误差的情况下反映待评价被测量在样本中稀释能力的指标,主要基于统计学计算;测量区间 与可报告区间是基于待评价检测系统要求的随机误差范围内且包含系统误差的指标。采用定量限作为 线性区间和可报告区间的下限。测量区间是在线性区间建立的基础上进一步考察测量结果的偏债,理 论上测量区间不超过线性区间。
8、可报告区间的上限是测量区间上限与最大稀释倍数的乘积。YY/T 1789.42022体外诊断检验系统性能评价方法 第4部分:线性区间与可报告区间1范围本文件规定了体外诊断检验系统的线性区间和可报告区间性能评价方法。本文件适用于制造商对定量测定的体外诊断检验系统进行性能评价。本文件不适用于结果报告为名义标度和序数标度的体外诊断检验系统的性能评价,例如用于血细 胞鉴定、微生物分型、核酸序列鉴定、尿液颗粒鉴定,结果报告为阴性、阳性或1 +、2 +、3+的体外诊断 检验系统。2规范性引用文件下列文件中的内容通过文中的规范性引用而构成本文件必不可少的条款。其中,注日期的引用文 件,仅该日期对应的版本适用于
9、本文件;不注日期的引用文件,其最新版本(包括所有的修改单)适用于 本文件。YY/T 1441体外诊断医疗器械性能评估通用要求3术语和定义下列术语和定义适用于本文件。3.1偏倚 bias系统测量误差的估计值.注1:偏倚反相关于正确度.注2:偏倚的估计是一系列测量值的平均值减去参考量值.来源:GB/T 29791.12013, A.3,253.2线性 linearity给出与样品中被测量的值直接成比例的测得量值的能力。注1:对于体外诊断医疗器械,线性与测量示值校正或线性化后给定测量区间内的测量结果有关.注2:线性通过测量包含配方已知或相对关系已知(不必绝对知道)的被测量样品来评估.当测量结果相对被
10、测量 绝对或相对数值作图时,所划曲线对直线的符合程度即线性度的量度.来源:GB/T 29791.12013,A.3.213.3线性区间 linear interval使实验系统的最终分析结果为可接受的线性的浓度范围,此时非线性误差应低于允许误差。来源:WS/T 4082012,2.3 3.4测量区间 measuring interval在规定条件下,可由给定测量仪器或测量系统以规定的仪器不确定度测量的相同类量的量值的集合。YY/T 1789.42022来源:GB/T 29791.12013,3.463.5可报告区间 reportable interval体外诊断医疗器械性能特征已被验证的测量区
11、间a3.6定量限 quantitation limit;limit of quantitation;LoQ在规定的测量条件下以指定的测量不确定度能测量的样品中可被测量的最低值。注1:在体外诊断标示中,有时候也被用来指检测下限、定量下限、测量下限.注2,不鼓励使用术语“功能灵敏度”表示此概念.来源:GB/T 29791.12013, A.3.443.7性能声明 performance claim在制造商提供的信息中给出的体外诊断医疗器械性能特征指标。注:可以基于前瞻性性能研究、现有性能数据或科学文献中发表的研究.来源:GB/T 29791.12013,3.513.8性能评价 performanc
12、e evaluation对预期成为体外诊断医疗器械的器械,为建立或验证其性能声明而进行的研究,来源:GB/T 29791.12013,3,524线性区间的建立4.1 总体要求4.1.1 基本要求在进行试验前,应明确待评价项目的目标不确定度或允许误差(偏倚、不精密度)设定目标。在进行线性区间试验时应满足以下要求:a)所使用的样本不应有使试验结果无效的干扰存在且浓度或稀释度已知;b)所使用的检测系统在检验的线性区间内其他各项性能均符合要求;c)对系统的最后结果采用多项式进行线性区间的建立,应假设数据是非线性的,并假定试验过程 不存在随机误差。4.1.2 人员准备试验操作人员应熟悉方法原理与操作系统
13、,能对样本进行正确处理。4.1.3 检测系统准备4.1.3.1 仪器仪器的各项性能指标(如精密度)应与标称值相符,不存在明显的携带污染等;应采用适当的校准品 对仪器进行校准,确保仪器工作状态正常。4.1.3.2 试剂进行线性评价时不应采用过期试剂或不同批号试剂。试剂的贮存与配制应按照产品说明进行.2YY/T 1789.420224.1.4 样本准备4.1.4.1 基本要求样本的选择应遵循以下要求:a)样本基质应与临床样本相似,但不可采用含有对测量方法具有明确干扰作用物质的样本,如溶 血、脂血、黄疸或含有某些特定药物的样本。b)宜使用浓度为至少超过预期线性区间上限120%的临床样本,以及接近或位
14、于线性区间下限 的低浓度样本。c)高浓度样本的选择应按照以下优先级进行:1)可获得的天然单人份临床样本;2)可获得的混合临床样本或在临床样本中添加分析物(加入量宜不超过总体积的1/10) j3)商业质控物/定标物/线性物质。d)低浓度样本的选择应按照以下优先级进行:1)可获得的天然单人份临床样本;2)处理过的临床样本;3)推荐的稀释液/商业质控物/定标物/线性物质/生理盐水/水溶液等。e)应至少使用1组高低值样本进行试验,其中高值样本记为H,低值样本记为L。需在预期测量范围内选择至少9个浓度水平样本,所选用的浓度水平应可覆盖整个预期测量范围。4.142样本制备注意事项样本制备时应考虑以下因素:
15、a)应选择经过校准且在有效校准周期内的移液装置;制备时应聘样本完全混合并避免蒸发或其 他使样本变质的情况;每份样本的浓度与体积单位应统一。b)样本浓度水平应覆盖预期线性区间,包含性能指标中预设的最大值和最小值。注:果用定量限作为样本浓度所覆盖的线性区间下限。4.1.4.3悌度样本制备方法宜使用等间距或等比例稀释方法进行样本制备。如预期测量范围较宽,但该项目医学决定水平等 应重点考核区段较窄时,可采用在特定区段内增加样本稀释点缩小样本间距的方式进行。不同项目及 不同浓度水平个数的稀释方法实例见附录A中A.le将低值样本L记为0,将高值样本H记为1,根据稀释比例计算各浓度样本稀释度。注:对于不适合
16、采用稀释方法获得较低浓度水平样本的待测分析物,可使用有目标值的多个样本进行线性试验 测试。4.2 试验过程试验时,应在样本测量前后分别根据实验室室内质量控制规程进行室内质控,在质控结果在控的情 况下进行样本测量。如测量前质控结果失控,则应分析原因并纠正;如出现测量后室内质控失控,则应 重新试验。每个水平样本重复检测3次4次。所有样本可在一次运行中测最或几次间隔很短的运行中随机 测生。试验过程应在1 d之内完成。YY/T 1789.420224.3 试验数据处理4.3.1 线性评价数据记录可按表1进行数据记录,应注意保留原始数据。表1线性区间建立数据记录表样本编号样本配制比例重复测量结果1重赛测
17、量结果2重要测量结果3重复测量结果4实测均值线性样本1线性样本2.4.3.2 剔除离群值通过离群值检验方法对试验数据进行检验。如果确定是分析或技术问题,纠正后重做试验;若仅有 1个离群值,应剔除并补充数据;如果出现1个以上的离群值,应进行故障排除,重新试验。离群值检验宜使用格拉布斯(Grubbs)检验法或狄克逊(Dixo n)检验法,具体操作见A.2。4.3.3 多项回归分析以线性样本的理论浓度或稀释度作为X轴,以实测浓度作为Y轴,对数据组进行多项网归分析,得 到一阶、二阶与三阶多项式。一阶多项式为直线,二阶多项式表示上升曲线或下降曲线,三阶多项式表 示S形曲线(在测量区间两端具有明显的非线性
18、各阶方程的数学模型见表2。表2 一阶、二阶、三阶多项式数学模型阶数多项式回归自由度(R“)一阶Y=to+t.X2二阶Yb),+b.X+b2Xz3三阶Y=ba+blX+b2X1-b3Xi44.3.4 对回归方程进行线性检验多元回归方程中以乩表示的系数为回归系数。二阶方程中的仇和三阶方程中的62、儿为非线性 系数。对回归方程进行线性检验就是对每个非线性系数作工检验,判断I可归系数与零是否有显著性差 异。品与打不反映非线性,故不需对其进行检验。对儿与心的检验方法如下:按式(1)计算统计量入b;=瓯(1 )式中:b;非线性系数;SE;每个非线性系数的斜率标准误。4YY/T 1789,42022按式(2
19、)计算自由度:df=L XR-Rd/ .( 2 )式中:L浓度水平数;R每个浓度水平的测量次数;Rdf-回归自由度。在t值表中查找,界值(双侧检验,a=O.O5),将计算出的t值与界值比较。比较结果可能出现3种情况。a)二阶、三阶方程系数均PAO.O5,表示非线性系数与零无显著性差异,数据组被认为具线性,此 时可对数据组进行不精密度检验,具体方法见A.4。当精密度符合线性判断要求时,数据分析 可结束.b)二阶方程系数b2或三阶方程系数b21b经检验,尸VO.O5,表示此非线性系数具有统计学显著 性,此时需通过计算各阶方程回归标准误进行判断,计算见式(3)。但力” .(3)皿一7 LXRRaf
20、(3)式中:匕一各阶方程?浓度水平下的实测值;R -各阶方程i浓度水平下的拟合值;L -浓度水平数;R 每个浓度水平的测量次数;R”回归自由度。若二阶方程和/或三阶方程的大于一阶方程”,X,则可认为该数据组的最适多项式为一阶 方程,呈线性,可进行数据组的精密度检验。c)二阶方程系数b2或三阶方程系数%/d经检验PV0.05,且一阶方程的“,x非最小,则认为数 据组为非线性,此时应进行临床标准的线性区间的判断及数据组不精密度检验。4.4 线性区间的确立4.4.1 线性区间的判断上述多项式回归分析主要是利用统计学方法进行线性判断,统计学标准的线性可称为一阶线性,对数 据组的要求很高。对于在临床实验
21、室中使用的测量方法,在其临床应用实践中允许有一定的非线性不确 定度或误差,此时通过对统计学标准的非线性程度做判断,可得到临床标准的线性。判断方法见A3。当判定为临床不可接受的非线性时,应考虑从以下两个方面进行处理:a)排查线性试验所使用的样本准备是否合规、是否存在干扰物质、检测系统定标是否正常等情 况,并加以改正。b)判断造成非线性的点是在中间段还是在两端。若在两端,则需试着去除这些浓度点,适当缩小 预设范围,并重新寻找合适样本再次进行试验。4.4.2 数据组不精毒度检验通过与设定的允许不精密度比较,判断数据组的不精密度是否符合要求,如符合要求,则本项目线性 区间得以建立。如不符合,则查找原因
22、,再次试验。数据组不精密度检验方法及判定方法见A3和A.4。YY/T 1789.420225测量区间的建立5.1 数据处理根据4.4.2判断数据组的不精密度,如首尾两端稀释度不符合要求,则应去除影响不精密度的稀释 度数据后再次判断。相对偏倚或绝对偏倚的计算分以下两种情况:a)如已知线性样本的理论值时,计算每个稀释度结果与理论值的相对偏倚或绝对偏倚。b)如仅知各线性样本的稀释度时,根据第4章中确定的最优拟合方程,将稀释度作为X代人方 程中,计算该稀释度预估值,并计算每个稀释度结果与预估值的相对偏倚或绝对偏倚。5.2 测量区间的确立若单一稀释度下的相对偏倚或绝对偏倚不大于待评价项目的目标不确定度或
23、允许误差,所获得的 量值区间即为该项目的测量区间。如不符合,适当缩小测量区间。注:测量区间建立所采用的数据为线性区间建立试验中的数据.6可报告区间的建立6.1 总体要求可报告区间(repo rtable interval)是针对临床诊断、治疗有意义的分析物浓度或活性范围。在临床 测量过程中,可能会出现检测浓度或活性超出测量区间的情况,为得到相对准确的结果,以便帮助临床 大夫进行临床判断,需通过对检测样本进行必要的预处理,包括稀释、浓缩等手段,使分析物浓度处于测 量区间内。人员准备和检测系统准备要求同4.1,2和4.1.3。6.2 可报告区间的上下限下限:定盘限a上限:临床极限浓度或测量区间上限
24、乘以最大稀释倍数。本文件仅对不超过临床极限浓度的项目可报告区间上限的建立和验证方法进行说明.6.3 样本准备6.3.1 高值样本的准备样本的选择应遵循以下要求:a)样本基质要求:同4.L4.1 a)。b)样本浓度选择:选择在测量区间内,但接近测量区间上限的样本。如无法获取高值样本,则可 通过向真实样本中添加纯品分析物的方法进行。c)样本例数选择:应至少使用3份测量区间内高值样本进行试验。6.3.2 低值样本的准备应选择经基质效应考核后,制造商认为其基质效应满足临床需求且易于临床获取的稀释液,宜优先 使用制造商商品化配套稀释液、生理盐水或含蛋白的缓冲溶液,亦可选择经过处理的真实低值样本作为 稀释
25、液。6YY/T 1789.420226.3.3 样本配制过程利用选定的稀稀液对3份高值样本进行不同比例的稀释,并记录稀释倍数。宜使用等间距或等比 例稀释方法进行样本制备。6.4 试验过程6.4.1 试验方法试验时,应在样本测量前后分别根据实验室室内质量控制规程进行室内质控,在质控在控的情况下 进行样本测量。如出现测量前质控失控,则应分析原因并纠正;如出现测量后质控失控,则应将此次数 据舍去,重新试验。在一次运行中将3份高值样本及稀释样本进行测量,每个水平至少检测3次.642数据记录及处理根据表3进行试验数据的记录,计算各样本不同稀释比例下的还原浓度,并计算与理论浓度的相对 偏倚口表3可报告区间
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