YY∕T 1789.3-2022 体外诊断检验系统 性能评价方法 第3部分:检出限与定量限[医药].pdf
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1、ICS 11.100CCS C 30YY中华人民共和国医药行业标准YY/T 1789.32022体外诊断检验系统性能评价方法 第3部分:检出限与定量限In vitro diagnostic test systems-Performance evaluation method-Part 3 : Limit of detection and limit of quantitation2022-07-01 发布2024-01-01 实施国家药品监督管理局 发布YY/T 178S.32022目 次前言.*.*.*. I引言.n1范围.12规范性引用文件.13术语和定义.14 总则.24.1 总体要求.
2、24.2 检出限与定量限评价概述.34.3 样本要求.34.4 待评价产品.34.5 评价流程 . 35检出限建立方法.55.1 方法. . 55.2 方法二.75.3 方法三. 86定量限建立方法.96.1 概述.96.2 方法一 .96.3 方法二. 96.4 其他方法.107检出限与定量限验证方法.107.1 检出限验证方法. 107.2 定量限验证方法.U7.3 简单验证方法.113结果报告的建议.119示例.12附录A (资料性)利用方法一建立空白限和检出限的案例分析.13附录B (资料性)利用方法二建立检出限的案例分析.17附录C (资料性)利用方法三建立检出限的案例分析.19附录
3、D (资料性)基于精密度要求建立定量限案例分析.20附录E (资料性)基于总误差要求建立定量限案例分析.24附录F (资料性)空白限、检出限声明的验证案例分析 .28附录G(资料性)定量限声明的验证案例分析.29参考文献.31YY/T 1789.32022、* I !刖 百本文件按照GB/T 1.1-202。标准化工作导则 第1部分:标准化文件的结构和起草规则的规定 起草。本文件是YY/T 1789体外诊断检验系统 性能评价方法的第3部分,YY/T 1789已经发布了以 下部分;第1部分:精密度;第2部分:正确度;第3部分:检出限与定量限;.一第4部分:线性区间与可报告区间。请注意本文件的某些
4、内容可能涉及专利。本文件的发布机构不承担识别专利的责任。本文件由国家药品监督管理局提出.本文件由全国医用临床检验实验室和体外诊断系统标准化技术委员会(SAC/TC】36)归口。本文件起草单位:迪瑞医疗科技股份有限公司、北京市医疗器械检验所、上海市临床检验中心、北京 中关村水木医疗科技有限公司、科美诊断技术股份有限公司。本文件主要起草人:孙雅玲、邹迎曙、王华梁、杨宗兵、林曦阳。IYY/T 1789.32022引 言在对体外诊断医疗器械产品进行性能评价时,体外诊断仪器、试剂、校准品等共同参与,反映的是仪 器、试剂、校准品等组成的测量系统的性能,因此YY/T 1789体外诊断检验系统 性能评价方法采
5、用 系统的概念进行描述。分析性能的评价是指对测量系统检测患者样品结果可靠性的估计。体外诊断检验系统的分析性能 包括精密度、正确度、准确度、检出限与定量限、线性区间与可报告区间、分析特异性等。YY/T 1789拟 由下列部分构成。第1部分:精密度。目的在于给制造商对定量检验的体外诊断检验系统进行的精密度(包括重 复性、实验室内精密度、实验室间精密度)性能评价提供方法指导。-第2部分:正确度。目的在于给制造商对定量检验的体外诊断检验系统进行的正确度性能评 价提供方法指导。第3部分:检出限与定量限。目的在于给制造商对定量检验的体外诊断系统进行的检出限与 定量限性能评价提供方法指导。-第4部分:线性区
6、间与可报告区间。目的在于给制造商对定量检验的体外诊断检验系统进行 的线性区间与可报告区间性能评价提供方法指导。第5部分:分析特异性。目的在于给制造商对定量检验的体外诊断检验系统进行的分析特异 性性能评价提供方法指导。一第6部分:定性试剂的精密度、诊断灵敏度和特异性。目的在于给制造商对定性检验的体外诊 断检验系统的精密度、诊断灵敏度和特异性、预测值评价等性能评价提供方法指导.检测方法的下限是评价测量系统质量的一个重要性能指标,该指标在很大程度上体现了测量系统 的检测能力。尤其是当分析物在低浓度水平有重要临床意义时,检测方法的下限尤为重要。检出限 LoD)与定量限(LoQ)是评估检测方法下限的指标
7、,空白眼(LoB)是建立和验证检出限时的必要指标。 LoB永远小于LoD,而LoD则小于或等于LoQ0本文件提供了 LoB.LoD和LoQ的建立及验证方法。nYY/T 1789.32022体外诊断检验系统性能评价方法 第3部分:检出限与定量限1范围本文件规定了体外诊断检验系统的检出限与定量限性能评价方法。本文件适用于制造商对定量测定的体外诊断检验系统进行性能评价“本文件不适用于结果报告为名义标度和序数标度的体外诊断检验系统的性能评价,例如用于血细 胞鉴定、微生物分型、核酸序列鉴定、尿液颗粒鉴定,结果报告为阴性、阳性或1 +、2 +、3+的体外诊断 检验系统*2规范性引用文件下列文件中的内容通过
8、文中的规范性引用而构成本文件必不可少的条款。其中,注日期的引用文 件,仅该日期对应的版本适用于本文件;不注日期的引用文件,其最新版本(包括所有的修改单)适用于 本文件。YY/T 1441体外诊断医疗器械性能评估通用要求3术语和定义下列术语和定义适用于本文件。3.1空白限 limit of blank ; LoB空白样本可能观察到的最高测量结果(以规定的概率a).注:LoB也称为“净状态变量的临界值”.3.2检出限 detection limit;limit of detection;LoD由给定测量程序得到的测得量值,对于此值,在给定声称物质中存在某种成分的误判概率为a时, 声称不存在该成分的
9、误判概率为依注1:国际纯粹与应用化学联合会QUPAC)建议a和p默认值等于0.05.注2:术语“分析灵敏度”有时被用于代表检出限,但这样的用法现在不鼓励。来源:GB/T 29791.12013,A.3.143.3定量限 quantitation limit;limit of quantitation;LoQ在规定的测量条件下以指定的测量不确定度能测量的样本中可被测量的最低量。注3在体外诊断标示中,有时候也被用来指检测下限、定量下限,测量下限.注2,不鼓励使用术语“功能灵敏度”表示此概念。来源:GB/T 29791.12013,A.3,4413.4被测量 measurand拟测量的量。YY/T
10、1789.32022注1:在检验医学中被测量的规定需说明量类(例如质量浓度)、含有该类量的基质(例如血浆)以及涉及的化学实体 (例如分析物兀注2:被测量可以是生物活性.注3:在化学上,“分析物”,或某种物质或化合物的名称,有时被用作“被测量”术语.此用法是错误的,因为这些术 语不指代量._来源:GB/T 29791.12013,3.39参考量值 reference quantity value参考值 reference value用作与同类量值比较的基础的量值.注1:参考量值可以是被测量的一个真值,在此情况下它是未知的,或者是一个约定量值,在此情况下它是已知的.注2:具有相应测量不确定度的参考
11、量值通常与以下参照一起提供;a) 一种物质,例如一个有证参考物质:b) 一个装置,例如一个稳频激光器;c) 一个参考测量程序;d)测量标准的一种比较。来源;GB/T 29791.12013,A.3.50测置偏倚 measurements bias偏倚bias系统测量误差的估计值。注1:偏倚反相关于正确度.注2:偏倚的估计是一系列测量值的平均值减去参考量值.来源:GB/T 29791J2013,A.3,25随机测量误差 random measurement error随机误差 random error在重复测量中按不可预见方式变化的测量误差分量。注1:随机测髭误差参考量值是对同一被测量无穷多次重
12、复测量结果得到的平均值,注2: 一组重复测量的随机测量误差形成一个可以由其期望值和方差概括的分布,期望值通常被假定为零.注3:随机测量误差等于测量误差减去系统测显误差.来源:GB/T 29791.12013,A.3.48验证 verification为给定项目满足规定要求提供客观证据。注1:给定项目可以是,例如,一个过程、测量程序、物质、化合物或测盘系统。注2:规定要求可以是,例如,满足制造商声明或技术指标.注3:在法定计量中,验证与对测量仪器的检查和标贴和(或)发放验证证书有关。注4;验证不应和校准或确认相混淆.注5:在化学上,对于物质或活性的特征的验证需描述物质或活性的结构式或特性。注6:
13、 ISO 9000:2005的3.8.4中验证的定义为:通过提供客观证据,对规定要求已得到满足的认定.来源:GB/T 29791.12013,3.734总则4.1 总体要求制造商在对体外诊断医疗器械进行性能评价时,其计划、实施、评价和文件化等相关过程应符合 2YY/T 1789.32022YY/T 1441的规定。制造商应规定所有管理和实施体外诊断医疗器械性能评估相关人员的责任和相 互关系,并确保具备充足的资源制造商设计评价方案,并进行测试,做好相关记录,所有文件和记录作 为该产品技术文件的一部分。性能评价的负责人应对性能评价结果最终评定和审查,并形成评价报告。4.2 检出限与定量限评价概述检
14、出限与定量限评价分为建立及验证,检出限的建立方法应根据具体产品的原理、检测结果差异和 分布,选择合适的分析方法和数据统计方法进行计算,分析方法有3种。定量限的建立应预先确定准确 性目标,满足目标的前提下,可以测盘的最低被测量浓度即为定量限。准确性目标要求越严格,定量限 可能越大。鉴于定量限定义的灵活性,当报告定量限估计时,要求包括其确定时的准确度目标。准确度 目标应以不确定度表示,当不确定度不易获得时,准确度目标优先设定为总误差目标。在某些情况下, 如无法在合适的低水平待测物浓度下确定不确定度或总误差目标,可采用其他合理的替代方法建立定 量限,例如研究试剂精密度达到固定要求时的最低待测物浓度。
15、相对于建立方法而言,验证方法相对简单,只需要测定一定份数符合要求的空白样本和低浓度样 本,考察检潸结果是否满足条件,即可判断空白限、检出限和定量限的设置是否合理。4.3 样本要求评价检出限和定量限,依赖于空白样本和低浓度水平样本的测试。宜采用独立和天然人源样本。 空白样本代表不含被测量的人源样本,对于空白样本的获得,可直接来源于人源样本,或对人源样本进 行技术处理得到.如空白人源样本不易获得,也可以寻找可行替代物,例如样本稀释剂、缓冲液、生理盐 水、纯水、蛋白质溶液和类似的基质等。天然低浓度水平人源样本不宜获得,可采用稀释或加标样本以 便提供期望的被测量水平的低浓度水平样本。所有替代物样本应在
16、测量过程中与天然人源样本表现相 似,可通过线性、回收和/或其他适当的测试予以证明。按方法一建立检出限时,如采用生理盐水、纯水等替代物作为空白样本,可选择1个空白样本,增加 重复测试次数,保证每批试剂测试空白样本结果数量?60个。选择低浓度样本,浓度范围在1 LoB 5 LoB,LoB的粗略估计可计算为单个空白样本的20个重复测量的最大值,如LoB值为零,则低浓度水 平样本浓度范围按期望值确定。宜将样本分装井冰冻保存(-20 70 C),每次试验前取出以保 证稳定性和一致性。按方法三建立检出限时,应使用至少3个独立的阳性人源样本,如可获得,则世界卫生组织 (WHO)标准物质或其等效标准物质应作为
17、阳性样本如果被测量具有遗传变异,则应选择足够的样 本来代表主要基因型,特别是在测量程序的使用说明书中具体引用的那些,较不常见或较少临床相关的 基因型可通过验证测试使用,阴性样本用于评估测量程序的假阳性率和/或评估LoB,采用本方法应使 用天然人源样本,而不是加工过的样本或人工样本。可使用阴性混合样本,但是应测试至少30个特定 的阴性样本。以准确度目标评价定量限时,应已知每个样本的标准值。样本可以为参考物质样本,或通过参考测 量程序或其他具有可接受准确度的测量程序测定得到具有标准值的低浓度水平样本及其稀释样本。4.4 恃评价产品待评价产品一般是体外诊断试剂,该试剂与体外诊断仪器、校准品等组成特定
18、的测量系统,评价时, 应对包括待评价产品在内的测量系统的名称、型号、批号等基本信息进行记录并报告。4.5 评价流程4.5.1 影响因素分析分析天、分析批、试剂批号、校准品批号、校准周期、操作者、仪器、实验室等因素均会对测试结果产 3YY/T 1789.32022生影响。在进行检出限和定量限评价前,可通过文献、类似产品的信息、用户反馈、已有经验、风险分析、 调研、预试验数据等途径识别潜在的影响因素,并判断哪些因素会对评价产生较大影响。一般情况下, 没有必要对各个影响因素进行单独评估,本文件所采用的平衡嵌套设计将各相关因素整合在一起进行 考虑,例如分析天、分析批中包含校准周期、操作者、试验环境等因
19、素。4.5.2 评价方案设计检出限的建立,依赖于对低浓度水平样本的测试与建立的空白限的值。而空白限的建立,依赖于对 空白样本的测试,由空白样本的结果确定。试验设计为使用仪器在多天内使用多个试剂批号对空白样 本和低浓度水平样本的重复测量,并满足最少测试结果要求和最小设计要求。例如,对于经典法要求保 证每个试剂批号得到至少60个空白样本测试结果和60个低浓度水平样本测试结果,最小设计要求为; 1个仪器系统、2个试剂批号、3个测试日、4个空白样本、4个低水平浓度样本(浓度范围为1 LoB 5 LoB)、每个样本重复测试2次(每个试剂批号、仪器系统和测试日的组合)。定最限的建立,需要根据临床需求和厂家
20、选定的性能规范的允许误差来设定准确度目标,最常见的 是设定总误差(TE)目标值,并预先确定预期的定量限的目标浓度,在该浓度下制备多个低浓度水平样 本。使用多个试剂批号,一个或多个仪器系统在多天中重复测试样本。根据测量结果计算每个试剂批 号的TE.如果每个试剂批号的TE满足预定目标,则平均浓度报告为测量程序的定量限.要求保证 每个试剂批号得到36个低浓度水平样本测试结果,并满足最小设计要求:1个仪器系统、2个试剂批号、 3个测试日、4个独立的已知被测量浓度的低浓度水平样本、每个样本重复测试3次(每个试剂批号、仪 器系统和天的组合)。上述最小设计均不能满足每个试剂批测试结果的总数要求,可通过添加更
21、多设计因素(例如校准品 批、校准循环、操作者)和/或增加重复次数以提供足够数量的测量结果,增加哪些因索的选择取决于特 定的测量程序、用于测试的可用资源和具体的严格性要求口4.5.3 试验注意事项检出限与定量限评价试验前,研究者应能正确、熟练操作待评价的产品,以及相关的仪器设备、校准 程序、质控程序、维护程序等。评价试验的整个过程中,应保证仪器设备稳定运行,依照待评价产品的使 用说明中的校准频率进行校准,并运行质控程序,一旦待泮价产品出现失控,应重新测定。准备完成设 计测试所需要足够的试剂量和样本份数,并保证每份样本量充足,足够按设计需求等分试样,并能提供 额外等分试样以备可能的测试错误或处理故
22、障。试验过程中应实时检查数据的完整性和有效性。如果因质控原因或其他已识别和确认出的错误来 源,影响到数据的真实性时,则剔除错误数据,并及时重友测试以补充数据。若剔除数据较多时,应考虑 测量系统性能的稳定性及此时进行性能评价的适宜性。4.5.4 数据分析检出限与定量限建立试验,有两条数据分析的路径。第一条路径用于使用2个或3个试剂批号的 研究,则对每个试剂批号的数据独立计算得到每个试剂批号的检出限或定量限值,并选择最大值作为测 量程序的报告检出限或定量限值;第二条路径用于使用4个或更多个试剂批号的研究,则对组合数据集 计算得到组合数据的检出限或定量限值,作为测量程序的报告检出限或定量限值。值得注
23、意的是仅有 2个或3个试剂批号的研究可能会受到显著的试剂批号间变异性的影响。这种预期变异性在使用4个 或更多个试剂批号时会得以减弱。在数据统计分析中,如果试剂批间或样本间检测结果变异性过大,应 首先查明原因,进而决定是否采用其他试验方法重新进行评价.YY/T 1789.320224.5.5 结果报告性能评价的负责人应撰写评价报告。评价报告中应包含检出限与定量限评价的方案、数据和评价 结果。5检出限建立方法5.1 方法一5.1.1 试验使用方法一评价检出限(LoD),依赖于对低浓度水平样本的测试与已经建立的空白限(LoB)的值。 本文件推荐采用同时对一组空白样本和一组低浓度水平样本进行测量,选择
24、参数或非参数数据统计分 析,评价检出限。推荐的试验模型为:采用1个仪器系统、2个试剂批、3个测试日、5个空白样本、5个低浓度水平样 本(不同浓度)、每个样本进行4次重复测量,满足每个试剂批号的空白样本与所有低浓度水平样本测试 结果数量260个。依据试验设计,制定测试计划,每个测试日,根据测试计划进行每个样本的指定数量 的重复测试。注:本文件中所有试验均可采用其他模型,如当样本的稳定性莪差,不能实现多天重复测试时,可不考虑最小设计 要求中测试天数的要求,减少测试天数,增加每日重复测试数量,保证最终测试结果数星即可.5.1.2 数据检查每个分析批结束时,检查测量结果,以便发现可能的处理错误或结果缺
25、失。识别潜在离群值并分析 可能的离群原因(例如样本不足、仪器处理错误、样本识别混淆)。除了测量程序本身的分析误差之外, 由上述可能的离群原因引起的异常值可重新测试并代入数据,尽量在同一日完成重新测试任何此类 重新测试应与原始测试结果一起记录。如果任何一个试剂批号的所有样本结果中存在5个以上确定原 因的异常值,则需要进行重新测试。确保在测试结束时有足够的测量结果进行数据分析。最终测试结 果可通过格拉布斯(Grubbs)检验统计离群值,允许剔除1个离群值,否则应重新测定。5.1.3 数据分析5.1.3.1 空白限计算5.L3.1J 正态分布判定对测试结果进行统计学分析,判断测试结果是否为正态分布,
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