小细胞肺癌的化学治疗特点(医学PPT课件).ppt

,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,小细胞肺癌治疗进展,SCLC,在肺癌中的特点,中国发病率略低于北美（9.5-18%;20-25%）,发病和吸烟量、职业接触史有关,恶性程度高、预后恶劣、病程发展迅速,典型全身性疾病全身性治疗,Myc,基因家族为其主要分子生物学表现,非内分泌性内分泌肿瘤,小细胞肺癌在肺癌中的比率,各国家报道不一,美国癌症研究院 18%,欧洲 20-25%,我国港台地区 14%,大陆地区 10-15%,小细胞肺癌（,SCLC）,10-25%,SCLC：,生长迅速，转移快，,恶性度高，易早期转移,平均自然生存期仅3-6月,预后差,SCLC,治疗的历史发展,60年代前：手术,60年代：不可手术，化疗,70年代：化疗+辅助放疗，手术仍持否定,手术+化疗（后期）,化疗,RR：40-50%,80年代：化疗+手术+化疗,建立多学科治疗模式,化疗,RR：60-90%,一、SCLC有关治疗的临床、生物学特点,恶性度最高，治疗需“强”,发展最快，倍增时间（,TD）,短75.9天,90%,SCLC,诊断时已有胸内器官、组织侵犯、淋巴道、远道转移，,局限期：3040%，广泛期；60-70%,治疗要争速度，抢跑道，打主动仗，,步步紧跟,小细胞肺癌诊断时胸外受累情况,百分比（%）,骨,19-38,肝,17-34,骨髓,17-25,脑,0-14,远道淋巴结,7-25,软组织,3-11,3.临床分期重要：,指导治疗，判断预后,1973,VASOG（,退伍军人外科管理小组）,LD：,同侧肺、肺门、纵隔、锁骨上淋巴结，同,侧胸水、对侧纵隔淋巴结,ED：,超出上述范围，心包积液、双侧胸腔积液,1989,IASLC（,国际肺癌协会）,LD：,同上+对侧锁骨上淋巴结,ED：,超出上述范围,1989,Joseph,I、II、III,期同,NSCLC,IIIA,有胸水，但未找到癌细胞,IIIB,心包积液、心包侵犯,IVA T、N+M,1-2,IVB T、N+M,3,M1,一个转移,M2,腹腔外转移,M3,多脏器转移,Mountain,TNM,同NSCLC,I,期：,a T,1,N,0,M,0,b T,2,N,0,M,0,II,期；,a T,1,N,1,M,0,b T,2,N,1,M,0,，T,3,N,0,M,0,III,期：,a T,3,N,1,M,0,，T,1-3,N,2,M,0,b,任何,TN,3,M,0,，,T,4,任何,NM,0,IV,期；任何,T、,任何,N、M,1,小细胞肺癌分期程序,完整的病史和体格检查,胸部,X-,线片和胸部,CT,气管镜检查,腹部,B,超或腹部,CT,全身骨同位素扫描,脑,CT,单侧或双侧骨髓穿刺,肿瘤标志物：,NSE、CEA、LDH、AKP,等,4.化疗敏感,RR：60-90%CR：30-40%，,局限期可能治愈,化疗剂量：足、强,不足量：耐药细胞株形成，复发,5.典型的全身性疾病,全身治疗为主，化疗是,SCLC,治疗的基石，,适用于各期,SCLC,6.多学科治疗在,SCLC,中的发展已成为肺癌治疗的一种模式,7,.,SCLC,分子生物学表达和化、放疗敏感性相关,SCLC,常见的分子和基因异常基因,基因 突变 频率,Myc,DNA,扩增、过度表达,10-14%,C-myc,N-myc,L-myc,3p(FHIT),缺失,90%,Rb,缺失、磷酸化,90%,p53,缺失、点突变、过度表达,80%,K-ras、Her-b2/neu、Bcl-2,癌基因与小细胞肺癌无关,C-myc：放疗抵抗性，复合型，生长快,myc N-myc:,化疗不敏感，浸润性强,L-myc:,有无转移，术后预后有关,P53,恶性程度、病期、发展,8.小细胞肺癌的神经内分泌属性,神经内分泌肿瘤，起源于,Kulchitsky,细胞,合成、贮存、分泌神经胺类、神经肽类,5-HT、ACTH、,降钙素、抗利尿激素、,催乳素、蟾皮肽等,监测病情发展,Cushings,生存期短,化疗能改善旁癌综合征，但对神经系统综合征无效,9,.,SCLC,的亚型和治疗预后有关,纯型 化疗效果好,复合型（混有大细胞、鳞、腺型）,化疗疗效差,10.异质性存在,复发纯,SCLC,35%,转型，成为,NSCLC,或混有,NSCLC,的肿瘤,耐药性,，化疗方案也相应改变,11.小细胞肺癌的预后,宿主因素,一般状况,KPS（,能自由活动预后好）,性别（女性预后好）,肿瘤因素,期别（局限期好于广泛期）,局限期：无纵隔或锁骨上淋巴结转移和无胸水预后好,广泛期：转移器官少、无肝或脑转移预后好,肿瘤标志物,乳酸脱氢酶和碱性磷酸酶增高预后差,分子生物学因素,Myc、P53,二、化疗,是各期,SCLC,必要的治疗手段，,与,NSCLC,相比，化疗起主导作用,（一）,SCLC,目前化疗特点,1.2-3个药物联合化疗已广泛应用,2.化疗药物同时应用优于序贯应用,3.剂量要足,4.短间歇、序贯性强,5.强化剂量优于标准剂量,6.周期性交替方案优于单一方案,7.综合其他疗法,（二）化疗适应征,适用于各期,SCLC,1.,术前化疗,II,期、部分III,a,期,缩小病变范围、降期提高手术全部切除率,控制微转移 推迟复发和转移,癌细胞活力,减少术后播散,表1、,III,a,期SCLC化疗结合手术的5年生存率,年份 作者 病例数 期(%)期(%)III,a,期(%),全部,(%),1982,Shields 132 23-26 9-31 3.6,1987 Liao 80 91.7 53.4 27 36.3,1991 Shepherd 119 51 20 19 39,2,.术后、放疗后+化疗,包括I期，消灭残存的癌组织，,提高长期生存率,3.III期、IV期,4.治疗后复发或转移,（三）,SCLC,有效化疗药物,1.,SCLC,常用化疗药物,药名 缓解率(%)剂量和用法 主要不良反应,IFO 50 1.2g/M,2,(v)gtt,d1-5,膀胱出血,Mesna 400mg(v)tid,5,骨髓抑制,Vumon 50 100mg(v)gtt,d1-4,骨髓抑制,CBP 40 350-400mg/M,2,(v)gtt,d1 骨髓抑制明显,Vp16 50-60 120mg/M,2,(v)gtt,d1-5 脱发,100mg qd,14,21,PO 骨髓抑制,VCR,35,1mg/M,2,(v)，d1,d8,神经毒性，便秘,药名 缓解率 剂量和用法 主要不良反应,VDS 30 2.5-3,mg/M,2,(v)gtt,骨髓抑制,d1,d8 神经毒性,N,VB,30,-45,25,-30,mg,(v)gtt,骨髓抑制明显,d1,d8,神经毒性,MTX 35,25-30,mg/M,2,(v),d1,d4,黏膜炎,骨髓抑制,或,(m),d8,d11,胃肠道反应,ADM 30 50,mg/M,2,(v)gtt,d1,心脏毒性，脱发,DDP 15 90-100 mg/M,2,(v)gtt,恶心、呕吐,d1,或分2天,水化，利尿 听觉和肾损害,2.,SCLC,有效的新化疗药物,SCLC新药的筛选要求：单药RR,30%,（,1,）喜树碱及其衍生物,拓朴异构酶I抑制剂,CPT-11：100-125,mg/M,2,/,周,3次,后期腹泻,RR：,初治 4757%，复治 1541%,Topotecan：1.5-2mg/,M,2,/,天,5天,RR：,初治 3339%，复治 1238%,（,2,）紫杉醇类：,抗有丝分裂药,泰素（Taxol）：135-250,mg/M,2,泰素帝（Taxotere）：75-100,mg/M,2,过敏反应,（3）健择，,GEM,抗代谢药物，结构类似,Ara-C,GEM,：1000-1250mg/M,2,/,周,2-3次,d1,d8,d15,毒性,低，尤其血液毒性,表2、,SCLC,新药的单药缓解率、毒副反应、用法,药名,RR,毒副反应 剂量及用法,初治 复治,泰素 34-68 -过敏、心脏、神经系 135-250,mg/M,2,d1,泰素帝 28 18-28 过敏、心脏、神经系,75-100,mg/M,2,d1,健择 26-30 27 血像毒性反应低 1000-1250,mg/M,2,/,周,3次,CPT-11 47-57 15-41,中性白细胞降低、后期腹泻,100-125,mg/M,2,/,周,3次,Topotecan 33-39 12-38,白细胞、血小板、红细胞降低 1.5-2,mg/,M,2,/,天,5天,诺维本 27 13-27 神经炎、,中性白细胞降低、静脉炎 25-30,mg/M,2,/,周,2次,（四）,SCLC,有效化疗联合方案,联合用药倾向于和铂类同用,表3.,SCLC,有效化疗联合方案,联合方案 缓解率（%）备注,CAO,CTX 1g/M,2,d1,ADM 40-50mg/M,2,d1 60-70,不良反应少,VCR 1mg/M,2,d1,IAO,IFO 1.2 g/M,2,d1-5,ADM 40-50mg/M,2,d1 78 Mesna,与IFO合用,VCR 1mg/M,2,d1,联合方案 缓解率（%）备注,IVP,IFO 1.2 g/M,2,d1-5,VDS 2.5-3mg/M,2,d1,d8 70-80,对混合型,SCLC,有益，,DDP 80-100 mg/M,2,d1,骨髓抑制,或,CBP 350mg/M,2,d1,IAC,IFO 1.2 g/M,2,d1-5,ADM 40-50mg/M,2,d1 70,CBP 350mg/M,2,d1,Vp16,（,口服）,Vp16,100mg qd,21,PO,63.7 适用于复治、老年，,门诊也可应用,联合方案 缓解率（%）备注,ICE,IFO 1.2 g/M,2,d1-5,CBP 350mg/M,2,d1 60-75,或,DDP 80-100 mg/M,2,d1,Vp16,100mg,/M,2,d1-5,CE,CBP 350mg/M,2,d1 70,Vp16,100mg,/M,2,d1-5,E,P,Vp16,100mg,/M,2,d1-5,67,DDP 80-100 mg/M,2,d1,联合方案 缓解率（%）备注,TP,Taxol 135-175mg/M,2,d1,注意预防,Taxol,DDP 80-100 mg/M,2,d1 67-100,过敏反应,或,CBP 350mg/M,2,d1,TEP,Taxol 135-175mg/M,2,d1,Vp16,100mg,/M,2,d1-5 93,CBP 350mg/M,2,d1,NIP,NVB 25mg/M,2,d1,d8,IFO 1.2 g/M,2,d1-4 70-80,DDP 80-100 mg/M,2,d1,联合方案 缓解率（%）备注,CMC+,Vp16,CCNU 70mg/M,2,d1,MTX 25mg/M,2,d2 70,CTX 1g/M,2,d2,Vp16,100mg,/M,2,d1,（五）外周血干细胞支持下的高剂量化疗 （,PBPCS）（HDCT）,化疗疗效,：2倍剂量10倍杀伤力,药物剂量,毒副作用；尤其是严重的骨髓抑制,G-CSF：,提高1.5-2.5,倍常规剂量,PBPCS：,提高 3-6 倍,常规剂量,应用的对象和条件（,PBPCS+HDCT）,对化疗敏感（,SCLC）,年龄18-65岁,KPS90,分,无重要器官的功能性或器质性病变,骨髓功能更为重要,无其他化疗反指征，包括急性感染和未控制的慢性化脓性疾病,常规化疗1-2周期达到RR至少MR者,脑、骨髓转移者除外,PBPC,采取的条件,常规化疗动员后，,G-CSF 300,g/,天,5-6天,(5,g/kg),PBMNC%,2,10,8,/,kg/,ml,PBWBC,10,10,9,/L,CD,34,+,细胞2,10,6,/,kg/,ml,上海市胸科医院,1997-1999 19例,SCLC,PBPCS+HDCT,方案：,CTX 3,g/M,2,或,IFO 10g/M,2,VP16 750mg/M,2,DDP 60mg/M,2,CBP 400mg/M,2,表4.,SCLC的HDCT与CDCT疗效比较,方案 例数 CR PR RR MST,例%例%例%（月）,HDCT 19 5 2,6.3 14 73.3 19 100 22,CDCT 20 2 10.0 15 75.0 17 85,8.5,P,BPCS+HDCT：RR,，长期生存率？,1,例,HCR,HDCT,手术 1例T,1,N,0,M,0，,残留极少量癌细胞,3例 1例T,2,N,1,M,0,1,例T,2,N,0,M,0,CDCT,手术 1,例T,1,N,1,M,0,R（+）,3例,1例T,3,N,1,M,0,R（+）,三.放疗,化疗,S,期,作用点不同,放疗,G2、M、G1,期,化+放：,互补作用，补充杀灭对化疗抵抗的癌细,胞，减少耐药细胞,SCLC,放疗的新观念,SCLC,对放疗敏感，但放射总剂量等于,NSCLC,局限期,SCLC,应及时放疗,放疗排在化疗之后,一般不用放疗增敏剂,局部加用放疗，可提高局限期,SCLC,的缓解率、生存率,文献报道；单用化疗局控率40-50%，+放疗局控率70-80%,期,SCLC,以化+放+化为目前典型的治疗,主要问题；如何综合放疗+化疗，以求较佳疗效,（一）胸部放疗,1991年第六届世界肺癌会议：,综合13个随机分组（化+放组与单化组）的,研究结果（2000例局限期,SCLC）,RR,，,局部复发率，生存率,化+放 5年生存率 15%,肯定胸部放疗地位,化疗+放疗和单纯化疗组疗效比较,结果 化疗+放疗组 单纯化疗组,完全缓解率 6381%3050%,部分缓解率 3035%1131%,MST（,月）1222 1012,2年生存率 2840%1424%,局部复发率 2836%6482%,放化疗时序：序贯、交替、同步,Komaki,（,美国）生存率（%）,1年 2年 3年 4年,交替 79 39 30 27,同步 93 70 51 46,P,值 0.01,Coy：22,单位，332例,MST,2年生存率 4年生存率 脑,M,早放组 21.2(月)40%25%18%,（化疗,d1,）,后放组 16.0(月)33%15%28%,（第3疗程,d1）,P,值 0.008 ,20,Gy,放射性肺损伤,肿瘤照射量,：更好杀灭癌细胞,目前,正常组织损伤,：保护肿瘤周围的正常肺组织,非常规分割放疗,：,超分割、加速超分割、,连续加速超分割、,同步加量加速超分割、,分段加速超分割,三维适形放射治疗,使放射体积与肿瘤体积完全相符,目的：进一步提高肿瘤放射剂量,超分割放疗；,采用每次照射剂量低于常规分割剂量，但分割次数增加（,Bid,或,Tid）,，总治疗时间不变、总剂量增加基础上的照射方法,目的：,减少肺损伤，有增敏作用,基本原理；,1、每次照射剂量，组织耐受性（肺、肾、,脊髓）,2、每次照射剂量，氧增强比值，乏氧,细胞敏感性,3、照射次数，肿瘤细胞自我增敏,超分割放疗：,1.,2,Gy Bid,5,天,/,周,6周=72,Gy,(1.11.5 Gy)(,68周),常规：2,Gy qd,5,天,/,周,6周=60,Gy,M.D.Anderson,肿瘤中心：,超分割放疗+4-6周期化疗，2年生存率36%,目前关于非常规分割放疗的利弊,仍在讨论中,疗效似有提高,但仍需大规模、多中心、长期随访的随机对照试验研究,（二）脑预防性照射,脑转移发生率：25-37%,80%（存活2年）,脑转移,未,PCI：228,例 22%,Bunn 583,例,PCI：355,例 8%,Arriagada 294,例，放化疗后达,CR,者,脑转移 5年生存率,未,PCI 67%22%,PCI 40%29%,P,值,0.05,19801993：国外五组脑,PCI,研究结果,脑转移,，生存率未提高,目前倾向,：,原发灶获,CR，,治疗结束无病期，,再行脑,PCI,肺部病变未控制无意义,四：手术治疗,（,一）,SCLC,手术治疗的历史,1.60年代前：手术治疗为主,M.D.Anderson：368,例,5年生存率：0.2%,2.60-70年代：否定了手术,MSK,回顾报道 1931-1971病例,仅7%可切除肿瘤,仅2例生存超过5年,146例可手术切除但未切除者与41例手,术切除比较，生存期无差异,BMRC：,随机比较了手术和放疗的疗效,组别,例数,中位生存期(月),生存率(%),1年,2年,5年,手术,放疗,71,73,6.5,10,+,21,4,1,22,10,4,+,生存期有显著差异(,p=0.04),治疗方法与生存率,1-2,10-40,7-11,10-20,联合化疗+放疗,1-3,5-15,7-11,10-14,联合化疗,4,6,单药化疗,10,10,放疗,4-5,5-6,手术,1.5,3,支持,广泛期,局限期,广泛期,局限期,2-3,ys Suvival%,MST(Mo),治 疗,3.70-80年代,LIAO,回顾报道 143例（1957-1976）,治疗方法,病例数,期别,4-,yrs,5-,yrs,手术,33,I,12%,II,3.3%,手术+化疗,110,I,40.6%,38.7%,II,16%,8.7%,III,4.7%,1982:,Shield,随机分析 148例 （1）,治疗方法,例数,MST(Mo),5-,yrs,手术+,NH2,28,10.0,17.8,手术,27,5.3,14.8,手术+,CTX,26,7.3,11.5,手术,20,5.8,10.0,手术+,CTX,6,7.7,16.7,手术+,CTX+MTX,9,17.8,22,手术,3,8.8,0,手术+,CCNU+HDU,11,80.8,手术,18,38.8,P,均无意义,1982:,Shield,随机分析 148例 （2）,期别与生存率,5-,yrs(,%),T1N0M0 59.5 P0.05,乙：手术+化疗,36,958.5,丙：单手术,20,213.2,p14/28（50%）,43.3%,51.5%,VASOG,15/1134(4%),36.4%,周围孤立结节手术效果好于中央型，其中,I,期更好,但此类型少,（五）手术治疗的,指征,TNM I,期 可行根治性切除 再化疗,TNM II,期 先化疗再手术,*先手术再化疗,IIIA,期 化疗达,CR、PR，,再手术,五.小细胞肺癌生物治疗的进展,80年代,BCG,80,末-90年代,IFN,90,年代,IFN IL-II,树突状细胞,21世纪 生物治疗为研究重点,生物治疗的分类,主动免疫疗法,非特异性,BCG IFN IL2,特异性 肿瘤抗原,被动免疫疗法,抗体 单克隆、多克隆抗体,细胞,TIL LAK,间接疗法 抑制生长因子或血管生长因子,生物学治疗的常用方法,与化放疗同时用,化放疗后维持治疗,IFN 300-600IU BIW-TIW I.H,4-6,月,IL2 50-200IU BIW-TIW I.H,生物治疗有效的报道,RR ST,Cohen,随机 胸腺素,V 60mg/m2 ,Mattson,随机,IFN,延长,CR,时间,Clamon HD-IL2,21%,Zaragonlitis,随机,a,IFN,+,CT CR ,2000 Ruotslainen,随机,a,IFN 300-600u ,p:ns,生物治疗无效的报道,1980 STOG,随机,BCG,化放疗 同时,1988 Scher,随机 胸腺素,V,化放疗 同时,1999,Halme,随机,a,IFN,化放疗 同时,1999 Ruotslainen,随机,a,IFN,化放疗后维,持治疗,六.老年小细胞肺癌的治疗,特点,老年占一定比例,年龄63 危险性增加3倍,器官功能差，耐受力低,伴有与吸烟量有关的疾病 75-80%,COPD：45%,心理、社会耐受力低,对策：,结合生理年龄 综合全面考虑 剂量适当,老年,SCLC,化疗：,EC,Source,No.,MA,ED,RR,3-4,*,TD,MST,Carney,83,62,64,81,13,2,43,*Evans,47,69,77,71,84,8.5,46,*Shibata,25,78,64,81,45,4,42,Matsui,38,78,58,81,50,5,44,*Okamoto,36,74,56,77,62,3,46,*Present,34,74,82,59,59,9,37,*3-4,级粒细胞下降%,TD：,毒性死亡率,C：100-300mg/m2 1-3d E:70-100 mg/m2 1-5d,七.复发和进展小细胞肺癌的治疗,复发,MST 2-3 Mo,EP,挽救治疗 12-50%,短期内复发治疗效果差,长期完全缓解复发者，初治药物有效率,50%,化疗后病变进展有症状，姑息放疗有效,60%,八.多学科治疗,局部：手术、放疗,治疗,全身：化疗、生物、中药,单一治疗长期生存率,多学科治疗（,Multimodality Therapy,），,综合治疗,核心：局部、全身治疗有机结合，,取长补短,做好,TNM,分期,治疗前,了解体质状况、主要脏器功能,SCLC,常用的治疗方案,期：手术+化疗,期：手术+化疗 （国际）,化疗+手术+化 （国内）,a,期：化疗+手术(+放疗）+化疗,b,期：化疗+放疗+化疗,期：化疗,+姑息性放疗+对症、支持,治疗结束，+生物治疗,巩固疗效，延长生存期,干扰素100-300万,u,/(H)biw-tiw,6,月,术前化疗23,术后化疗：术后2周-1月内进行,化疗方案、剂量同常规,术后化疗周期4周期,SCLC,治疗难点,发展速度快,病理类型存在混合性,易复发、转移,治疗后有35%转型：转为,NSCLC,或混有,NSCLC,成分,剂量与毒性和疗效的平衡,SCLC,临床治疗发展前景,探索更有效低毒药物,自分子生物学、生化找出生物靶点药物,Gleevec;Anti-Vegf(Bevacizurnab,ZD6474),开发分子靶点诊断、治疗新方法,提高近期的有效率,早期确诊有肿瘤残余的亚临床疾病,治疗显效后控制不复发,谢谢！,