新医课件---第二十章解热镇痛抗炎药.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第二十章,解热镇痛抗炎药,药理教研室,刘凤岐,思考：,解热镇痛药,的,共同作用,及作用,机制,？,阿司匹林,的药理,作用,、作用机制、,用途,及,不良,反应？,阿司匹林哮喘,的机制是什么？应如何治疗？,氯丙嗪与阿司匹林的,对体温的调节,作用有何不同？,镇痛药与解热镇痛药在,镇痛,作用方面有何不同？,19世纪20年代，一位瑞士化学家从合叶子属植物内提取出了,有效的止痛药,-,水杨酸,，但是对胃黏膜的刺激性很大，只有那些疼痛很剧烈的人才服用它。,1895年，化学家霍夫曼研制一种经过转换的,水杨酸类似物,，海因里希德雷泽对药物进行了实验研究发现，其不仅能够,止痛,，而且还具有,减轻发热,和,炎症反应,的作用。,此种化学物质即为,乙酰水杨酸,，并命名为,阿司匹林,。是20世纪十大发明之一。次年拜耳制药公司为其申请了专利。此后阿司匹林成为拜耳制药公司的最畅销产品。,解热镇痛抗炎药,(,NSAID),概念,：,解热镇痛抗炎药是一类具有,解热,、,镇痛,，而且大多数还具有,抗炎,、,抗风湿,作用的药物。,-又称为,非甾体抗炎药。,解热镇痛抗炎药(,NSAID),作用部位(),膜磷脂,花生四烯酸,环内过氧化物,PGI,2,扩张血管、抑制血小板聚集,PGF,2,收缩血管,收缩支气管,PGE,2,诱发,炎,症,发,热,致,痛,扩张血管,TXA,2,收缩血管,血小板聚集,PLA,2,环加氧酶,PGI,2,合成酶,（血管内皮）,TXA,2,合成酶,（血小板）,5-,HPETE,5-脂氧酶,LTA,4,LTC,4,LTD,4,LTE,4,LTB,4,（,WBC,趋化）,收缩支气管,增加血管通透性,解热镇痛抗炎药(,NSAID,),的,共同作用,及其,机制,：,1.本类药物抑制,环加氧酶,(,COX,),(,前列腺素合成酶),的活性，(,COX,有,COX,-1,和,COX,-2,两种,同工酶,);,2.从而,抑制,了体内,前列腺素,(,PG),的生物合成,；,3.前列腺素(,P G,),有：,(1).致,热,、致,痛,、致,炎,作用;,(2).并能加强其他,“,三致,”,因子的作用。,环加氧酶,(,COX,)(,有,COX,-1,和,COX,-2,两种,同工酶,),COX,-1,COX,-2,结构型,（固有型）,诱导型,生成：固有的，诱导产生，,存在于正常组织中，存在于受损伤,（血管、胃、肾），的组织中，,功能：稳定细胞功能,具有强烈的致炎,、,保护细胞,，,致痛,作用，,如被抑制：不良反应 治疗作用,NSAID,基本药理作用(一).,抗炎、抗风湿作用,：1.,环加氧酶,花生四烯酸,COX,-2,(,诱导型),G;,2.,炎症介质-,G,的作用：,(1).,引起,血管扩张,通透性增加,;,(2).局部,充血,组织,水肿、疼痛,；,(3).增强,缓激肽,的,致炎,作用;,(4).并直接刺激,外周痛觉感受器,引起痛觉。,3.,NSAID,可抑制体内的,环加氧酶,(,COX,),的活性，包括,COX,-1,(,结构型)和,COX,-2,(,诱导型)两种,同工酶,使,G,生成减少,炎症反应减弱;,但不能根治也不能防止疾病的发展。,4.但,COX,-1,(,结构型)为,正常构型,多分布于胃、肾、血管中，起到,保护组织,的作用；,5.除苯胺类(,对乙酰氨基酚),外，其他药均有此作用，,能抑制,炎症,局部,G,合成,使炎症缓解或消失,，,缓解炎症的红肿热痛。,(二).,解热作用1.,发热机制：,致热原 中枢,G,增多,体温调节中枢 使,体温调节点上调,（,37,0,C,）,引起,热量蓄积增加,，,散热减少,病人体温升高、,发热,。,2.,解热机制：,是,抑制,下丘脑体温调节,中枢,环加氧酶(前列腺素合成酶),活,性,减少前列腺素(,PG),的,合成与释放,使体温调节点,恢复正常,降低体温,;,3.,NSAID,只是,抑制,中枢,环加氧酶(,COX,),减少中枢,PG,的合成,即对已经出现的,PG,无作用;,4.,仅影响,散热,过程,不影响产热程；,5.仅使,高热,体温,降至正常,对正常体温无影响；,(三).镇痛作用,1.疼痛机制:,组织损伤或炎症时,局部释放炎症介质,(,PG、,缓激肽、组胺等）,，致痛,及放大疼痛（放大疼痛信号），直接刺激,外周痛觉感受器,感觉中枢，引起疼痛；,2.镇痛作用部位：,主要,在外周,因为,PG,增多,直接刺激,外周痛觉感受器,引起疼痛；,3.,镇痛机制：,是,NSAID,抑制,炎症,局部,PG,合成,减轻,PG,致痛作用，减弱疼痛；且降低痛觉感觉器对缓激肽致痛作用的敏感性;,4.镇痛强度,弱,于哌替啶,对慢性钝痛有,中等镇痛作用,，,对创伤性剧痛、内脏绞痛无效；,5.为,非麻醉性,(非成瘾性)镇痛药,无欣快感、耐受性、呼吸抑制。,解热镇痛抗炎药,分类,：,一、,水杨酸类,：,乙酰水杨酸,水杨酸钠,二、,苯胺类,：,对乙酰氨基酚 非那西汀,三、,吡唑酮类,：,保泰松 羟基保泰松,四、,其他有机酸类：,吲哚美辛 芬酸类,布洛芬 吡罗昔康,第,一,节 非选择性,环氧酶,抑制药,一.,水杨酸类,乙酰水杨酸,(,阿司匹林,):,常用,水杨酸钠,-,阿司匹林,aspirin(,乙酰水杨酸,),(一).体内过程：,1.吸收,：口服易吸收，吸收部位在胃及小肠上段,在体内被酯酶水解为,水杨酸,血浆蛋白结合率高（80%90%）;,2.分布,：体内分布广。,3.代谢,：肝脏代谢，能力有限：,口服剂量1,g，,零级动力学消除;,T,1/2,约15-30,hour.,4.排泄,：肾脏排泄，排泄受尿液,pH,值影响较大。,阿司匹林,aspirin(,乙酰水杨酸,),在,碱,性尿液中可排出85%;,在,酸,性尿液中可排出5%左右;,中毒,时,血中,水杨酸浓度过高,处理,可,碱,化,尿液,抑制重吸收,促进,水杨酸的排泄.,（,二）.,药理作用,及,临床应用:,1.,解热,、,镇痛,及,抗风湿,、,抗炎,：,(1).,Aspirin,解热,、,镇痛疗效明显可靠,组成复方（,复方,阿司匹林，,APC,）,可用于,治疗,感冒发热,、头痛、牙痛、神经痛、关节痛、肌肉痛等,慢性钝痛,。,(2).应,避免大量,使用解热、镇痛药,以免病人,大汗,淋漓,虚脱,抵抗力下降;,(3).,aspirin,有很,强,的,解热,、,镇痛,作用，能迅速缓解炎症引起的,红,、,肿,、,热,、,痛,等症状；,(4).,抗风湿作用强,疗效迅速确实,较大剂量治疗急性,风湿性,关节炎,抗风湿应用到最大耐受量;注意监测血药浓度,以防中毒.,(5).,对,类风湿,性关节炎也可迅速镇痛、消炎,(6).,风湿,和类风湿,首选;,2.影响,血小板的功能:,(1).,小剂量,aspirin,抑制,炎症部位,血小板,PG,合成酶 ,减少,血小板中,血栓素,A,2,(TXA,2,),生成 抑制,血小板,的凝集,抗血栓,形成;,(2).,大剂量,aspirin,直接抑制,血管壁,中的,PG,合成酶 减少前列环素(,PGI,2,),的合成,PGI,2,是,TXA,2,的,生理拮抗,剂,PGI,2,减少,则,TXA,2,相对占优势,引起,血栓,形成;,(3).血小板,PG,合成酶对,aspirin,的敏感性比,血管壁中的,PG,合成酶高;,(4).,抗,血小板聚集作用,:,所以,小,剂量时,aspirin,（50150mg/,日）,主要抑制,炎症部位血小板,PG,合成酶,使,TXA,2,生成减少,抗血栓。,(5).,促,血小板聚集作用,:,大,剂量时,aspirin,（600mg/,日）抑制,血管壁,中的,PG,合成酶,使,PGI,2,的生成减少,血栓形成。,血小板,膜磷脂,磷脂酶,A,2,花生四烯酸,（,AA）,环加氧酶,TXA,2,合成酶,TXA,2,PGH,2,PGG,2,注：,TXA,2,(,血栓素,A,2,),具有强大的,聚集,血小板作用;,小,剂量,aspirin,抗血栓,(),小剂量,阿司匹林,膜磷脂,花生四烯酸,环内过氧化物,PGI,2,扩张血管、抑制血小板聚集,抗凝,PGF,2,收缩血管,收缩支气管,PGE,2,诱发炎症,发热致痛,扩张血管,TXA,2,收缩血管,血小板聚集,促凝,PLA,2,环加氧酶,PGI,2,合成酶,（血管内皮）,TXA,2,合成酶,（血小板）,(,一,),小,剂量,aspirin,抗,血栓形成,(一),大,剂量,aspirin,血栓形成,PGI,2,呈动态平衡,TXA,2,(6).,临床应用：,小剂量,aspirin,（50150mg/,日）,抑制血小板聚集、防止血栓形成；,小,剂量、长期应用，可用于,预防,脑血栓,；,心肌梗塞,。,3.其他作用:,(1).酸化胆道:用于,胆道驱虫,;,(2).抑制尿酸的重吸收,促尿酸的排出,用于治疗,痛风病。,(三).不良反应:,1.,胃肠道反应,：明显、常见。,(1).,机制,：,对胃粘膜的直接刺激作用；,兴奋延脑,CTZ;,抑制,COX,-1,(,结构型),抑制,PGs,对粘膜的保护作用;,(2).,表现,:,恶心、呕吐、上腹不适;,大剂量可诱发和加重溃疡及无痛性出血.故溃疡病患者应禁用;,应,饭后服用,;,2.,凝血障碍,：,(1).加重出血倾向,延长出血时间:,小,剂量时,aspirin,可,抑制,炎症部位血小板,PG,合成酶,使,TXA,2,生成减少;,大剂量时,可抑制,凝血酶原,的形成;,维生素,K,可预防,.,对严重肝损害,凝血酶原过低,维生素,K,缺乏及血友病人可引起出血,故这些病人应避免使用.,(2).,术前一周及临产妇不宜应用。,3.,过敏反应,：,(1).以荨麻疹和哮喘最,常见,.,(2).,阿司匹林哮喘,:,某些哮喘患者服用阿司匹林或其他解热,镇痛药后诱发的哮喘;,故有,哮喘,史者禁用;,(3).哮喘的发生：与抑制,环加氧酶,(,COX),的合成,PG,合成受阻;,花生四烯酸,在,脂氧酶,的作用下,合成,白三烯,等脂氧酶代谢产物增多,收缩支气管,诱发阿司匹林,哮喘,.,(4).,肾上腺素,对,“,阿斯匹林哮喘,”,无效,可用,抗组胺药,和,糖皮质激素,治疗.,PGE,2,扩张支气管平滑肌；,2,-R,扩张支气管平滑肌；,白三烯,对,PGE,2,的作用依赖性强，依赖,2,-R,的作用小；,思考,：吗啡、,肾上腺素、糖皮质激素适用,于哪种哮喘？为什么？,膜磷脂,花生四烯酸,环内过氧化物,PGI,2,扩张血管、抑制血小板聚集,PGF,2,收缩血管,收缩支气管,PGE,2,诱发炎症,发热致痛,扩张血管,扩张,支气管,TXA,2,收缩血管,血小板聚集,PLA,2,环加氧酶,PGI,2,合成酶,（血管内皮）,TXA,2,合成酶,（血小板）,(,+,)脂氧酶,合成,白三烯,等脂氧酶代谢产物增多,收缩支气管,诱发阿司匹林,哮喘,.,(一).,aspirin,4.,水杨酸反应,：,(1).剂量过大时(5,g),可引起;,(2).大剂量服用可出现眩晕、恶心、呕吐、,耳鸣、听力下降等症状;,(3).处理:,停药,并静滴碳酸氢钠,以促进药物排泄.,5.,Reyes,综合征,(瑞夷综合征)：,(1).少数小儿在病毒感染发热后使用,aspirin,可引起,肝脂肪变性脑病综合征;,(2).可能与抑制体内干扰素有关;,(3).罕见,较严重,预后差;,所以,病毒感染者,禁用,aspirin.,二.,苯胺类,-对,乙酰氨基酚,及非那西汀,acetaminophen and,phenacetin,对乙酰氨基酚又名,扑热息痛,、醋氨酚;,对乙酰氨基酚,是非那西汀体内的代谢物,;,二者具有相似的药理作用;,非那西汀,对氨基苯乙醚,对乙酰氨基酚,毒性代谢物,与谷光甘肽结合,结合物,肝脏毒性、,肾脏损害、高铁血红蛋白症,肾脏排泄,去乙酰基,肝,（80%90%去乙基）,5%羟化,大剂量,对乙酰氨基酚,羟化毒性代谢物与,肝细胞,上的大分子蛋白结合,肝脏,损害；,乙醇,可降低体内的,谷光甘肽,水平：,则羟化毒性代谢物与,谷光甘肽,的结合,肾脏排泄,；,促使,羟化毒性代谢物与,肝细胞,上的大分子蛋白结合,加重,肝脏,损害；,服用,对乙酰氨基酚,期间应,禁酒！,对乙酰氨基酚,（醋氨酚、,扑热息痛,Paracetamol,Acetaminophen）,作用特点,：,1.解热镇痛作用,缓和,而,持久,，,强度似,aspirin,；,2.,抗炎抗风湿,作用,弱,，,无抗炎,应用价值；,3.抑制中枢,PG,合成酶，外周作用弱；,4.用于对,aspirin,过敏或不能耐受者，组成复,方应用。,5.,临床上主要用于阿斯匹林不能耐受者的解热、镇痛,是小儿退热的首选药;,6.,不良反应,：,(1).,治疗量,:,很少,而轻,偶见过敏;,较,少,引起胃溃疡、出血及穿孔；,(2).,大,剂量:,可致,肝损害,;,高铁血红蛋白血症、溶血性贫血。,三.,吡唑酮类,安替比林,：少用，个别复方制剂使用,氨基比林,：具有较强的解热镇痛抗炎抗,风湿作用，起效快，但,毒性较大,。,安乃近,：解热镇痛作用快而强，,解热作,用,尤其,突出,，出汗多，不良反应多且严重。,保泰松和羟基保泰松：,保泰松,和羟基保泰松,1.,体内过程特点,：,(,1,).血浆蛋白结合率高（98%）,(,2,).,关节腔内浓度高,（50%），,维持时间长,（3周）；,(,3,).可诱导肝药酶，加速自身代谢。,2.,作用特点,：,(1).,解热镇痛作用,弱 （,阿司匹林）:,用于风湿性、类风湿性关节炎和强直性脊柱炎；,(3).,较大剂量可促进尿酸排泄,可用于治疗,急性痛风,.(4).,不良反应：,多且严重，,毒性较大,可出现胃肠道损害、水钠潴留、过敏反应和肝、肾损害等。,第,二,节,其他,有机酸类药物特点,(一).吲哚美辛,(,消炎痛,),indomethacin,：,1.,是引哚类衍生物,对,PGs,合成的抑制作用较强；,2.,其解热、抗炎、抗风湿作用较阿斯匹林强;,3.但不良反应多,(1).故,仅用于,对其他药不能耐受或疗效不显著的风湿、类风湿性关节炎的病人.,(2).,用于急性,风湿、类风湿性关节炎.,(二).,布洛芬,（,芬必得,）：,1.,布洛芬又名异丁苯丙酸;,2.,解热镇痛抗炎,作用与,aspirin,相似,，,具有解热、镇痛、抗风湿作用;,3.主要用于治疗,风湿性,及类风湿性关节炎,疗效低于阿斯匹林,;,4.但胃肠道反应较轻,易于耐受,。,.,(三).,双氯芬酸（,扶他林）：,1.解热镇痛抗炎作用,较,aspirin,和,吲哚美辛(消炎痛),indomethacin,均,强,;,2.而,不良反应少,。,(四).,萘普生,：血浆半衰期,较长,（1215,h）。,(,五).,吡罗昔康,（,炎痛喜康,）：,血浆半衰期,较长,（3645,h）。,萘普生、吡罗昔康,（炎痛喜康）：,治疗风湿,和,类,风湿性关节炎,，疗效,与,aspirin,相似。,新药：,选择性环氧酶-2抑制药,-塞来昔布、尼美舒利,特点,：,(1).,对,环加氧酶(,COX-2,),具有,选择性,抑制作用,因而其抗炎作用强；,(2).,不抑制,环加氧酶(,COX-1,),副作用小；,(3).适应证同,吡罗昔康,（,炎痛喜康,）抗炎、,抗风湿；,(4).目前临床用的不多，是将来的发展方向。,附：,抗痛风药,痛风,是体内嘌呤代谢紊乱所引起的一种疾病。,重要标志：高尿酸血症,主要表现：急性痛风性关节炎,体内尿酸,含量,升高,的,原因,：,1.嘌呤代谢异常,黄嘌呤氧化酶,核酸,嘌呤核苷酸,黄嘌呤,尿酸,2.尿酸排泄异常：肾小球滤过率降低；尿酸重 吸收增加；肾小管分泌尿酸减少等。,痛风的,治疗,原则：（1）抑制尿酸合成；,（2）促进尿酸排泄。,常用,抗痛风药,别嘌醇,作用,：抑制黄嘌呤氧化酶，减少尿酸合成。,应用,：慢性痛风性关节炎和肾病。,丙磺舒,作用,：抑制肾对尿酸的重吸收，使尿酸排泄增加。,应用：（,1）.治疗慢性痛风；,（2）.竞争性抑制青霉素的排泄，使青霉素的血药浓度增加,增强青霉素类的作用。,附:复方抗感冒药组成-1,1.,复方阿司匹林,（,APC）,阿司匹林 扑热息痛 咖啡因,2.,速效伤风胶囊,（80年代）,扑热息痛 扑尔敏 咖啡因 人工牛黄,3.,新速效伤风胶囊,金刚烷胺 氨基比林 扑尔敏,4.,感冒通,（90年代）,双氯灭痛 扑尔敏 人工牛黄,复方抗感冒药组成-2,5.,快克、可立克,金刚烷胺 扑热息痛 扑尔敏,咖啡因 人工牛黄,6.,白加黑,（94年）,白片：扑热息痛 伪麻黄碱 美沙芬,黑片：白片+苯海拉明,7.,其他,：银翘感冒片、康必得等,康泰克：苯丙醇胺（,PPA,）,扑尔敏,康得：扑热息痛 苯丙醇胺（,PPA,）,扑尔敏,美沙芬,解热,和,降温,的,区别,：,药物：,阿司匹林,氯丙嗪,对正常体温：,-,+,物理降温：不必需 必需,降至正常以下：,不,可,机制：,抑制,PG,生成,抑制体温调节中枢,体温调节点恢复正常,途径：,增加出汗,体温调节失灵,用途：退烧 低温、人工冬眠,吗啡与阿司匹林,镇痛,作用的,比较,-1：,药物：,吗啡,阿司匹林,主要作用部位：,CNS,外周,机制：激活阿片受体 抑制,PG,合成,锐痛：有效 无效,钝痛：更佳 有效,效能：强 弱,续：药物：,吗啡,阿司匹林-2,欣快感：有 无,依赖性：强 弱,呼吸抑制：有 无,纳洛酮对抗：有效 无效,用途：锐痛、绞痛 钝痛,思考：,解热镇痛药,的,共同作用,及作用,机制,？,阿司匹林,的药理,作用,、作用机制、,用途,及,不良,反应？,阿司匹林哮喘,的机制是什么？应如何治疗？,氯丙嗪与阿司匹林的,对体温的调节,作用有何不同？,镇痛药与解热镇痛药在,镇痛,作用方面有何不同？,