定稿02药效学.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第二章 药物效应动力学,Pharmacodynamics,郑州大学药学院 王振基,本章重点内容提要,药物效应的功能分类；药物作用的选择性；,药物的吸收作用是否等同于对全身多器官的作用,药物作用的两重性。如何理解对因治疗的“因”？,熟悉不良反应的各种类型,阈剂量，最小有效量，最大有效量,/,极量，最小中毒量，最小致死量；,ED50,，,LD50,，治疗指数，安全指数，安全范围,量效关系，量反应，质反应；药物的效能、作用强度；量效关系曲线及其斜率,本章重点内容提要（,续,）,常见的药物作用机制,受体的调节,药物与受体的亲和力，,pD,2,如何以亲和力和内在活性对药物进行分类,?,各种拮抗药及其对激动药量效关系曲线的影响，,pA,2,第一节 药物的基本作用,一、药物作用的性质和方式,Drug,Drug,action,药物作用,Drug,effcet,药物效应,Effect,Target,1,、药物作用的性质,兴奋,抑制,衰竭,药物效应,2,、药物作用的方式,局部作用,全身作用，吸收作用，系统作用,亢进,麻痹,二、药理效应的选择性和两重性,(,一,),药物作用的选择性,药物影响的器官或功能的多少,影响因素,：,药物特异性,机体分布,细胞结构的差异,1.,治疗作用,Therapeutic action(effect),(1).,对因治疗,etiological treatment,(2).,对症治疗,symptomatic treatment,(3),.,补充治疗,supplementary therapy,注意对病因、症状的不同认识,2.,不良反应,(1).,副反应、副作用,side effect/reaction,(2).,毒性反应,toxic reaction,急性毒性,慢性毒性,三致反应,治疗剂量；,剂量过大或时间过长,轻微可逆，可预料,多损害循环、呼吸、神经系统,常损害肝,肾,骨骼,血液,内分泌,致癌,carcinogenesis,致畸,teratogenesis,致突变,mutagenesis,生命体征,2.,不良反应,(1).,副反应、副作用,(2).,毒性反应,急性,慢性,三致反应,(6).,免疫,(,变态,),效应,(7).,特异质反应,idiosyncrasy,(5).,停药反应,withdrawal reaction,治疗剂量,剂量过大或时间过长,反跳,(3).,继发性,反应,secondary reaction,(4).,后遗,反应,residual effect,有效浓度以下,图,2-1,使用沙立度胺,(,反应停,),的后果,海豹儿畸形,第二节 药物的量效关系,图2-,2(1),药物剂量示意图,阈剂量,1,2,3,4,常用量,一、药物的剂量,最大,有效量,最小,中毒量,最小,致死量,0,剂量,E,Amax,E,Bmax,E,Amax,1,2,效应,A,疗效,B,毒性,剂量,(,或浓度,),0 1 2 3 4,C,死亡,图2-,2(2),药物剂量示意图,1 阈剂量,2 最大有效量,3 最小中毒量,4 最小致死量,二、药理作用的量效关系,在一定范围内，药物剂量的大小与药物效应的强度有关,量效关系：,药物效应分类：,量反应,质反应,连续增减的量变，可测量,E,Amax,E,Bmax,E,Bmax,1,2,E,Amax,1,2,效应,最大效应百分率,A,B,剂量,(,或浓度,),对数剂量,(,或浓度,),A,B,1.0,0,0,0.4,0.8,0.6,0.2,图2-,3,药物作用的量效关系曲线,(,量反应,),1、量反应,graded response,最大效应,(,效能,)Maximum,efficacy,作用,(,效价,),强度,potency,曲线中段斜率,slope,半最大效应浓度,EC,50,最小有效浓度,Minimum,effective concentration,最小有效浓度,Minimum,effective concentration,最大效应,(,效能,)Maximum,efficacy,作用,(,效价,),强度,potency,曲线中段斜率,slope,半最大效应浓度,EC,50,每日尿钠量（,mmol）,剂量,(,mg),0.1,1000,0.3,300,100,30,10,3,1,A,B,C,D,图2-,4,几种利尿药的效价强度和最大效应比较,Dose-Effect Curves,图2-,5,身高频数分布示意图,2、质反应,all-or-none response,图,2-6,质反应的频数分布和累加量效曲线,半数有效量,Median effective dose,ED,50,半数致死量,Median,lethal dose,LD,50,治疗指数,Therapeutic index,TI,TI=,LD,50,ED,50,E,(%),C,图,2-7,药物的安全性,Therapeutic Index,This is a figure of two different dose response curves.You can obtain a different dose response curve for any system that the drug effects.When you vary the drug,this is the Independent variable,what you are measuring is the%of individuals responding to the drug.Here we see the drugs effects on hypnosis and death.Notice that the effective dose for 50%of the people is 100 mg and if you double the dose to 200 mg then 1%of your subjects die.Thus,if you want to use this drug to hypnotize 99%of your subjects,in the process you will kill 2-3%of your subjects.,安全指数,LD,5,ED,95,LD,1,ED,99,质反应,%,对数剂量,lgED,50,lgLD,50,100,50,0,药物,A,药物,B,A,B,图,2-8,药物的治疗指数与安全界限,安全范围（距离）,LD,5,/ED,95,第三节 药物的作用机制,1、理化反应,酸碱度、渗透压,2、参与或干扰细胞代谢,补充不足或抗代谢,3、影响生物转运,离子转运等,4、对酶的影响,5、作用于离子通道,钙、钠等,6、影响核酸代谢,7、非特异性作用,蛋白质变性、影响膜活性,8、受体,第四节 药物的受体机制,一、受体研究的由来,Langley 1878,1905,nicotine curine,1908,Erlich:,receptor,20世纪70年代以来,：,匹鲁卡品：增加分泌,阿托品：减少分泌,作用部位,接受物质,二、受体的概念,1、受体,是一类存在于细胞的功能蛋白质，,能识别周围环境中的某些微量化学物质，,首先与之结合，,并通过中介的信息放大系统，触发后续的生理反应或药理效应,二、受体的概念,1、受体,是一类存在于细胞的功能蛋白质，能识别周围环境中的某些微量化学物质，首先与之结合，并通过中介的信息放大系统，触发后续的生理反应或药理效应,配体,ligand,：,体内能与受体特异性结合的物质,受体都有相应的配体,图,2-9,受体示意图,图,2-9,受体示意图,图,2-9,受体示意图,2、受体的特征,特异性,饱和性,可逆性结合,高亲和力,生物体存在内源性配体,亚细胞或分子特征,多样性,3、受体的命名,(1)以递质,(2)以药物,乙酰胆碱，肾上腺素，胰岛素,阿片,(,3),以受体结构或功能,G-,蛋白偶联受体,三、受体类型和受体调节,(,一,),受体类型,1,、按照受体存在的位置,2,、按照受体的结构和功能,细胞膜,/,细胞浆,/,细胞核受体,离子通道型受体,G-,蛋白偶联受体,具有酪氨酸激酶活性的受体,核受体,细胞因子受体,其它酶类受体,(,二,),受体调节,1,、受体调节的概念,2,、向上调节和向下调节,与配体作用过程中受体数量和敏感性的改变,Up regulation/down regulation,3,、同种调节和异种调节,Homospecific regulation/heterospecific regulation,四、药物受体作用方式,占领学说,备用受体学说,备用受体；,符合质量作用定律,药物,：亲和力，内在活性,四、药物受体作用方式,占领学说,备用受体学说,速率学说,二态模型学说,静息态，活化态,符合质量作用定律,A+R,*,AR,*,效应,B+R,BR,无效应,K,D,D,(,R,T,DR,),DR,经推导得,D,D,DR,K,D,R,T,D,D,DR,K,D,R,T,E,E,max,D,R,DR,E,R,T,R DR,DR,K,D,DR,综合应用：,依质量作用定律,D,D,DR,K,D,R,T,E,E,max,当,D,K,D,时,DR,R,T,当,DR,50%,R,T,时,K,D,D,亲和力指数,pD,2,log K,D,内在活性,:决定药物的最大效应,DR,R,T,E,E,max,图,2-10,三种药物对受体的亲和力和内在活性,A,三药与受体的亲和力不等，但内在活性相等,B,三药与受体的亲和力(,pD2),相等，但内在活性不等,pD,2x,pD,2y,pD,2z,E,(%),C,x,y,z,A B,E(%),log C,100,50,pD2,a,b,c,五、作用于受体的药物分类,激动药 较强 强 100%,部分激动药 较强 弱,0,100%,拮抗药 较强 无 0,亲和力 内在活性,表2-1,作用于受体的药物分类,1.分类,2、拮抗药对激动药量效曲线的影响,竞争性拮抗药,拮抗参数,pA,2,竞争作用强度 药物性质,图,2-11,竞争性拮抗药对激动药量效曲线的影响,E(%),C,激动药与拮抗药并用时，拮抗药使加倍浓度的激动药仅引起原浓度激动药的效应，此时该拮抗药的摩尔浓度的负对数值,非竞争性拮抗药,B=0,E(%),LgA(mol/L),100,50,图,2-12,非竞争性拮抗药对激动药量效曲线的影响,有非竞争性拮抗药,B,时，激动药,A,的量效曲线,B=2,B=4,图,2-13,有部分激动剂,B,时，激动剂,A,的量效曲线,有非竞争性拮抗药,B,时，激动药,A,的量效曲线,部分激动剂,六、药物作用与信号转导,1.,配体跨膜调节胞浆基因表达,肾上腺皮质激素,/,性激素,/,维生素,D/,甲状腺素,2.,配体激活跨膜的酪氨酸蛋白激酶,胰岛素,/,表皮生长因子,/PDGF,等,3.,配体门控离子通道,N,胆碱受体,/GABA-A,受体,/,甘氨酸受体,4.G,蛋白的信号转导,图,2-14,药物激活受体的方式,图,2-15 G,蛋白偶联受体,CaM,DAG,i,GDP,i,*,R,i,AC,s,GDP,s,*,GTP,GTP,GTP,GDP,GTP,GDP,ATP,cAMP,5AMP,PDE,-,+,Na,+,Na,+,Cl,-,Cl,-,R,s,R,R,R,R,APK,APK,TP,T,H(1),H(2),H(3),H,i,(5),H,s,(4),(8)H,(7)H,(6)H,PLA,AA,PGs,Ca,2+,G,PLC,GC,PIP,IP,3,CPK,H,GTP,cGMP,GPK,R,Ca,2+,MLCK,CaM,E,图,2-16,药物作用与信号转导,(1),配体跨膜调节胞浆基因表达；,(2),配体跨膜激活的酪氨酸激酶；,(3),配体门控离子通道；,(4),激活腺苷酸环化酶；,(5),抑制腺苷酸环化酶；,(6),调节离子通道；,(7),激活钙和肌醇磷脂通道；,(8),激活鸟苷酸环化酶,七、第二信使,1、,cAMP,2、,cGMP,3、,肌醇磷脂,PiP,2,4、,Ca,2+,ATP,cAMP,5,AMP,AC,Gs:,D,1,H,2,Gi:,D,2,M,2,PKA,1,H,1,5-H,2,M,1,M,3,DAG,IP,3,PKC,Ca,2+,释放,激活,PKC,The end,