学术讨论—第三节-抗精神失常药.ppt

第三节第三节 抗精神失常药抗精神失常药(Drugs for Psychiatric (Drugs for Psychiatric Disorders)Disorders)用于治疗用于治疗(zhlio)(zhlio)(zhlio)(zhlio)精神分裂症精神分裂症或精神病的药物或精神病的药物 (Antipsychotic drugs)(Antipsychotic drugs)第一页，共四十九页。抗精神病药抗精神病药 又称强安定药，抗精神分裂又称强安定药，抗精神分裂症药。其病因是脑内多巴胺症药。其病因是脑内多巴胺(dopamine(dopamine，DA)DA)神经系统神经系统(shnjngxtng)(shnjngxtng)(shnjngxtng)(shnjngxtng)功能亢进，使脑功能亢进，使脑内内多巴胺过量多巴胺过量所至。所至。第二页，共四十九页。作用机制：作用机制：此类药物的作用机理主要是降低此类药物的作用机理主要是降低中枢神经多巴胺的活性。中枢神经多巴胺的活性。本类药物本类药物属作用强大的多巴胺受体阻滞剂，属作用强大的多巴胺受体阻滞剂，对精神活动有选择性抑制对精神活动有选择性抑制(yzh)(yzh)作用，作用，在不影响病人意识清醒的情况下，在不影响病人意识清醒的情况下，清除躁狂不安、精神错乱、忧郁、清除躁狂不安、精神错乱、忧郁、焦虑等症状。焦虑等症状。第三页，共四十九页。药物药物(yow)(yow)种类：种类：主要有吩噻嗪主要有吩噻嗪硫杂蒽（硫杂蒽（噻吨噻吨）类）类二苯骈二氮卓类等。二苯骈二氮卓类等。以上三类统称为三环类抗精神病药。以上三类统称为三环类抗精神病药。丁酰苯类丁酰苯类第四页，共四十九页。吩噻嗪类吩噻嗪类(phenothiazines)(phenothiazines)在临床应用抗组胺药异丙嗪在临床应用抗组胺药异丙嗪(非那非那根根)时发现有比较强的抑制时发现有比较强的抑制(yzh)(yzh)(yzh)(yzh)中枢的作用。中枢的作用。从而开发了具有相似结构的从而开发了具有相似结构的氯丙嗪氯丙嗪，临床治，临床治疗发生根本变化。疗发生根本变化。侧链的延长，安定作用增强。侧链的延长，安定作用增强。2-2-位位氯原子的引入，脂溶性增强，透过血脑屏障氯原子的引入，脂溶性增强，透过血脑屏障作用增强，所以作用增强，所以氯丙嗪氯丙嗪系很强的抗精神病药。系很强的抗精神病药。第五页，共四十九页。抗组胺抗组胺(z n)(z n)(z n)(z n)药异丙嗪药异丙嗪第六页，共四十九页。2-氯-N,N-二甲基-10H-吩噻嗪-10-丙胺 第七页，共四十九页。盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪 Chlorpromazine Chlorpromazine Hydroehloride Hydroehloride 化学名为化学名为N N，N-N-二甲基二甲基-2-2-氯氯-10H-10H-吩噻嗪吩噻嗪-10-10-丙胺盐酸盐丙胺盐酸盐(N(N，N-N-Dimethyl-2-chloro-10H-phenothazine-10-Dimethyl-2-chloro-10H-phenothazine-10-propanamine hydrochloride)propanamine hydrochloride)，又名冬眠，又名冬眠 灵。灵。具微臭，味极苦具微臭，味极苦(j k)(j k)。有吸湿性；极。有吸湿性；极 易溶于水，易溶于醇及氯仿，不溶于乙醚易溶于水，易溶于醇及氯仿，不溶于乙醚及苯。水溶液显酸性反应，及苯。水溶液显酸性反应，5 5水溶液的水溶液的pHpH值值 为为4-54-5。第八页，共四十九页。吩噻嗪类以氯丙嗪吩噻嗪类以氯丙嗪(Chlorpromazine)(Chlorpromazine)为代表，有强的安为代表，有强的安定作用，主要用于定作用，主要用于 治疗以兴奋症为治疗以兴奋症为主的精神病如精神分裂症和狂躁症，主的精神病如精神分裂症和狂躁症，亦亦 用于镇吐、强化麻醉及人工用于镇吐、强化麻醉及人工(rngng)(rngng)冬冬眠等。副作用较大。眠等。副作用较大。第九页，共四十九页。AssayAssay:具备吩噻嗪母核，易氧化，如具备吩噻嗪母核，易氧化，如本品注射剂使用时，在日光下部分病人本品注射剂使用时，在日光下部分病人易产生严重的易产生严重的光化毒副反应光化毒副反应，为分解为分解(fnji)(fnji)(fnji)(fnji)产生的自由基与蛋白质发生过敏反产生的自由基与蛋白质发生过敏反应应 (P27)(P27)，在空气或日光下渐成红棕在空气或日光下渐成红棕色色(P27)(P27)。第十页，共四十九页。溶液中加入对氢醌、溶液中加入对氢醌、连二亚连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或维生素硫酸钠、亚硫酸氢钠或维生素C C等抗氧剂，均可阻止变色。等抗氧剂，均可阻止变色。本品与硝酸本品与硝酸显红色显红色，与与FeCl3FeCl3显显稳定稳定(wndng)(wndng)红色，乃是红色，乃是吩噻嗪类的吩噻嗪类的共有反应。共有反应。第十一页，共四十九页。深红色深红色第十二页，共四十九页。Metal.Metal.:吩噻嗪类药物代谢产物吩噻嗪类药物代谢产物极其复杂。极其复杂。在吩噻嗪构效关系在吩噻嗪构效关系(gun x)(gun x)(gun x)(gun x)研研究中发现，究中发现，2 2位被吸电子基氯、三氟甲位被吸电子基氯、三氟甲基、乙酰基等取代，其抗精神病活性基、乙酰基等取代，其抗精神病活性加强。加强。第十三页，共四十九页。代谢过程主要代谢过程主要(zhyo)(zhyo)(zhyo)(zhyo)有有硫原子氧化为亚砜硫原子氧化为亚砜苯核羟基化苯核羟基化N N-去甲基和侧链的氧化去甲基和侧链的氧化。第十四页，共四十九页。第十五页，共四十九页。第十六页，共四十九页。第十七页，共四十九页。Syn.第十八页，共四十九页。代代 谢（总结）谢（总结）1 1、5 5位位S S氧化氧化(ynghu)(ynghu)与再氧化与再氧化(ynghu)(ynghu)2 2、1010位位N N脱侧链脱侧链3 3、3 3位氧化位氧化 羟基化羟基化 甲氧基化甲氧基化 磺化磺化4 4、侧链、侧链N N脱甲基（脱甲基（1 1个，两个）个，两个）5 5、侧链、侧链N N羟基化羟基化6 6、侧链脱、侧链脱N N氧化成酸氧化成酸第十九页，共四十九页。构效关系与结构改造：构效关系与结构改造：2 2位取代位取代(qdi)(qdi)以电负性越强越好。以电负性越强越好。其中其中CF3C1COCH3HCF3C1COCH3H。三氟拉嗪三氟拉嗪(Trifluoperazine)(Trifluoperazine)抗精神病活性抗精神病活性为氯丙嗪的为氯丙嗪的4 4倍，乙酰丙嗪倍，乙酰丙嗪(Acetyl-promazine)(Acetyl-promazine)的作用弱于的作用弱于氯丙嗪，但毒性亦较低。氯丙嗪，但毒性亦较低。第二十页，共四十九页。第二十一页，共四十九页。吩噻嗪环上的氮原子吩噻嗪环上的氮原子(10(10位位)与侧链与侧链碱性氨基之间的碳链以相隔三个碳原子碱性氨基之间的碳链以相隔三个碳原子为宜，为宜，延长或缩短碳链都会影响其生延长或缩短碳链都会影响其生理活性。侧链末端的碱氨基可以是叔胺、理活性。侧链末端的碱氨基可以是叔胺、二甲氨基，二甲氨基，侧链上的氮也可以侧链上的氮也可以哌啶基哌啶基或哌嗪或哌嗪(pai qn)(pai qn)环取代，再引入羟乙基保环取代，再引入羟乙基保证合适的油水分配系数。如证合适的油水分配系数。如奋乃静奋乃静(Perphenazine)(Perphenazine)和氟奋乃静。和氟奋乃静。第二十二页，共四十九页。第二十三页，共四十九页。一些侧链上含有伯醇基的酯类的吩噻一些侧链上含有伯醇基的酯类的吩噻嗪药物药效维持时间延长，这是由于吸收嗪药物药效维持时间延长，这是由于吸收较慢，使药物在注射部位贮存并缓慢释放较慢，使药物在注射部位贮存并缓慢释放(shfng)(shfng)，如氟奋乃静庚酸酯，如氟奋乃静庚酸酯(Fluphenazine(Fluphenazine Enanthate)Enanthate)及氟奋乃静癸酸酯及氟奋乃静癸酸酯(Fluphenazine Decanoate)(Fluphenazine Decanoate)，前者注射一，前者注射一次作用可维持次作用可维持1 1周，后者可维持作用周，后者可维持作用2 23 3周，周，它们是延长作用时间的前药（它们是延长作用时间的前药（P29P29下）。下）。第二十四页，共四十九页。噻吨类噻吨类将将N N1010更改为碳原子，更改为碳原子，再通过双键与侧链相再通过双键与侧链相连，而保留连，而保留5 5位硫原子位硫原子(yunz)(yunz)的一类衍生物称的一类衍生物称为噻吨类为噻吨类即即硫杂蒽类硫杂蒽类。代表药物有。代表药物有氯普噻氯普噻吨吨(泰尔登，泰尔登，Chlorprothixene Chlorprothixene，Tardan)Tardan)，对精神分裂症和神经官能症疗效较好，作对精神分裂症和神经官能症疗效较好，作用比氯丙嗪强，毒性也较小。改变该类药用比氯丙嗪强，毒性也较小。改变该类药物的侧链及环上取代基对活性的影响与吩物的侧链及环上取代基对活性的影响与吩噻嗪类相同。噻嗪类相同。第二十五页，共四十九页。第二十六页，共四十九页。第二十七页，共四十九页。由于由于噻吨类药物的母环与侧链以双类药物的母环与侧链以双键键(shun jin)(shun jin)相连，因而存在几何异构体。相连，因而存在几何异构体。Z Z-form(form(ciscis-)-)的活性为的活性为E E-form(-form(transtrans-)-)的的7 7倍倍(P30P30)。利用生物电子等排原理，以乙利用生物电子等排原理，以乙撑基置换吩噻嗪分子中硫原子制得一撑基置换吩噻嗪分子中硫原子制得一类新的抗精神失常药，如丙咪嗪类新的抗精神失常药，如丙咪嗪(lmipramine)(lmipramine)，有较好的抗抑郁作，有较好的抗抑郁作用，在抗抑郁药中介绍。用，在抗抑郁药中介绍。第二十八页，共四十九页。二苯骈二氮卓类二苯骈二氮卓类中间中间(zhngjin)(zhngjin)(zhngjin)(zhngjin)环扩环成七元环，且结构改变环扩环成七元环，且结构改变比较大，是一种非典型精神病药比较大，是一种非典型精神病药（atypical antipsychotic agentsatypical antipsychotic agents）代）代表药物有表药物有氯氮平（氯氮平（clozapineclozapine）和和奥氮平奥氮平（olanzapineolanzapine），锥体外系和迟发性运动，锥体外系和迟发性运动障碍副作用很轻。障碍副作用很轻。第二十九页，共四十九页。第三十页，共四十九页。噻唑(sizu)第三十一页，共四十九页。代谢代谢哌嗪哌嗪(pai qn)(pai qn)环上的环上的N N氧化，脱甲基氧化，脱甲基苯环上的氯取代基羟基化和硫苯环上的氯取代基羟基化和硫醚化。醚化。硫醚代谢物导致毒性，杀灭白硫醚代谢物导致毒性，杀灭白细胞。细胞。第三十二页，共四十九页。第三十三页，共四十九页。奥氮平奥氮平为近年上市的新药。为近年上市的新药。以上三类以上三类(sn li)(sn li)(sn li)(sn li)统称为三环类抗统称为三环类抗精神病药精神病药第三十四页，共四十九页。丁酰苯类及二苯丁基哌啶类丁酰苯类及二苯丁基哌啶类 在研究在研究(ynji)(ynji)(ynji)(ynji)镇痛药哌替啶的衍生物镇痛药哌替啶的衍生物时发现的。时发现的。在研究镇痛药时发现丁酰在研究镇痛药时发现丁酰苯基哌替啶除具有吗啡样活性外，还苯基哌替啶除具有吗啡样活性外，还有类似氯丙嗪的作用。经构效关系研有类似氯丙嗪的作用。经构效关系研究发现了有较强抗精神失常作用的丁究发现了有较强抗精神失常作用的丁酰苯类。酰苯类。第三十五页，共四十九页。氟哌啶醇氟哌啶醇(Haloperidol(Haloperidol是此类中最早是此类中最早应用应用(yngyng)(yngyng)于临床的抗精神失常药。于临床的抗精神失常药。第三十六页，共四十九页。本品的锥体外系的副作用较本品的锥体外系的副作用较强。强。代谢代谢以氧化性以氧化性N-N-脱烷基反应脱烷基反应(fnyng)(fnyng)(fnyng)(fnyng)和酮基的还原反应和酮基的还原反应(fnyng)(fnyng)(fnyng)(fnyng)为主。为主。第三十七页，共四十九页。第三十八页，共四十九页。本品的合成是以氟本品的合成是以氟-gama-gama氯代氯代丁酰苯为原料丁酰苯为原料(yunlio)(yunlio)(yunlio)(yunlio)，与，与4-4-（4-4-氯氯苯基）苯基）-4-4-哌啶醇在哌啶醇在KIKI存在下热缩存在下热缩合而成。合而成。第三十九页，共四十九页。第四十页，共四十九页。在在合成中的主要杂质合成中的主要杂质(zzh)(zzh)(zzh)(zzh)是产物又与一是产物又与一个个4-4-（4-4-氯苯基）氯苯基）-4-4-哌啶醇脱哌啶醇脱HFHF的的缩合产物。缩合产物。第四十一页，共四十九页。SAR(P32)SAR(P32):丁酰苯类与吩噻嗪类的基本丁酰苯类与吩噻嗪类的基本(jbn)(jbn)(jbn)(jbn)结构差别很大，但两者有相似之处：结构差别很大，但两者有相似之处：Ar-C-C-C-C-NAr-C-C-C-C-N=Ar-N-C-C-C-N=Ar-N-C-C-C-N=，两者的芳环测链十分相似。，两者的芳环测链十分相似。第四十二页，共四十九页。a.a.苯环的对位都有氟原子存在；苯环的对位都有氟原子存在；b.b.酮基若被其电子等排体取酮基若被其电子等排体取代，作用代，作用(zuyng)(zuyng)(zuyng)(zuyng)减弱；减弱；c.c.延长、缩短链长，或引入延长、缩短链长，或引入支链均使活性下降；支链均使活性下降；3 3个碳最好。个碳最好。d.d.六元环碱基活性最好。其六元环碱基活性最好。其对位往往有其他取代基。对位往往有其他取代基。第四十三页，共四十九页。在结构改造中还发现了在结构改造中还发现了二苯二苯丁基哌啶类药物。不仅丁基哌啶类药物。不仅(bjn)(bjn)(bjn)(bjn)是多巴是多巴胺受体阻滞剂，也是钙离子通道胺受体阻滞剂，也是钙离子通道的拮抗剂，作用时间长而广谱。的拮抗剂，作用时间长而广谱。实际上是羰基被还原的产物。如实际上是羰基被还原的产物。如五氟利多（五氟利多（PenfluridolPenfluridol）。）。第四十四页，共四十九页。第四十五页，共四十九页。还有一类还有一类(y li)(y li)苯酰胺类药物苯酰胺类药物如如舒必利舒必利(sulpiride)(sulpiride)，具有，具有抗精神病作用和抗抑郁作用，同抗精神病作用和抗抑郁作用，同时还有止吐作用。时还有止吐作用。第四十六页，共四十九页。四氢吡咯，吡咯烷（pyrrolidine）第四十七页，共四十九页。（结构改造（结构改造(gizo)(gizo)后形成的药后形成的药物作简单了解）物作简单了解）第四十八页，共四十九页。内容(nirng)总结第三节 抗精神失常药(Drugs for Psychiatric Disorders)用于治疗精神分裂症或精神病的药物 (Antipsychotic drugs)。水溶液显酸性反应，5水溶液的pH值 为4-5。1、5位S氧化与再氧化。3、3位氧化。代谢以氧化性N-脱烷基反应和酮基的还原反应为主。（结构(jigu)改造后形成的药物作简单了解）第四十九页，共四十九页。