无菌液体制剂.pptx
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1、1第七章第七章 无菌液体制剂无菌液体制剂2学习要求学习要求v掌握掌握无菌制剂、无菌制剂、注射剂注射剂的的概念、特概念、特点、质量要求点、质量要求v掌握掌握热原热原性质、污染途径、除去方性质、污染途径、除去方法及其检查法及其检查方法方法3第一节第一节 概概 述述4一、无菌制剂一、无菌制剂l无菌制剂无菌制剂:指采用无菌操作方法或技术制备指采用无菌操作方法或技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的,的不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的,或采用物理、化学方法杀灭或除去所有活或采用物理、化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。l无菌制剂的分类无菌制
2、剂的分类:据除去活微生物的工艺不同:据除去活微生物的工艺不同 1、最终灭菌制剂、最终灭菌制剂灭菌制剂灭菌制剂 2、非最终灭菌制剂、非最终灭菌制剂无菌制剂无菌制剂5无菌制剂常见种类无菌制剂常见种类1、注射制剂注射制剂幻灯片幻灯片 159 如水针、粉针、输液剂如水针、粉针、输液剂2、眼用制剂眼用制剂 如滴眼剂、眼膏剂、眼用膜剂如滴眼剂、眼膏剂、眼用膜剂3、植入型制剂植入型制剂 如植入小丸、植入片如植入小丸、植入片体内植入制剂体内植入制剂4、创面用制剂创面用制剂 如溃疡、外伤、烧伤用溶液、如溃疡、外伤、烧伤用溶液、软膏、气雾剂等软膏、气雾剂等5、手术用制剂手术用制剂 如止血海绵如止血海绵海绵剂海绵剂
3、、骨蜡、骨蜡6二、注射剂概述二、注射剂概述l注射剂注射剂(Injection),指将药物制成的供,指将药物制成的供注入体内的灭菌溶液、乳剂液或混悬液,注入体内的灭菌溶液、乳剂液或混悬液,以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓缩液粉末或浓缩液7(一)注射剂的特点(一)注射剂的特点J药效迅速、作用可靠药效迅速、作用可靠J适于不宜口服给药的患者适于不宜口服给药的患者J适于不宜口服的药物,青霉素、胰岛素适于不宜口服的药物,青霉素、胰岛素J局部定位:牙科、局麻局部定位:牙科、局麻L不方便、不安全不方便、不安全1、疼痛疼痛2L生产过程复杂,成本高生产过程复杂,成本高3
4、8注射剂注射剂安全性较低安全性较低l青霉素过敏青霉素过敏 半抗原,与蛋白结合而成全抗原,有过敏反半抗原,与蛋白结合而成全抗原,有过敏反 应。轻者皮肤过敏;重者过敏性休克,发生应。轻者皮肤过敏;重者过敏性休克,发生率率5-10/105-10/10万,死亡率万,死亡率10%10%。症状:胸闷、呼。症状:胸闷、呼吸困难、冷汗、压降、昏迷及抽搐、致死。吸困难、冷汗、压降、昏迷及抽搐、致死。l皮试:皮试:皮试阴性,注射后仍须观察皮试阴性,注射后仍须观察15-30min15-30min1910打针为什么会疼痛?打针为什么会疼痛?如何消减疼痛?如何消减疼痛?讨论讨论11无针粉末注射剂无针粉末注射剂112(二
5、)、注射剂的质量要求(二)、注射剂的质量要求1.无菌、无热原无菌、无热原2.澄明度澄明度3.安全性安全性 无刺激性无刺激性4.pH 495.渗透压渗透压6.稳定性及降压物质稳定性及降压物质13(三)注射剂分类和给药途径(三)注射剂分类和给药途径分类分类按分散系统按分散系统a.溶液型注射液溶液型注射液b.混悬型注射液混悬型注射液P123c.乳液型注射液乳液型注射液1 d.注射用无菌粉末注射用无菌粉末14注射剂的给药途径注射剂的给药途径皮内注射皮内注射i.d.皮下注射皮下注射s.c.(i.h.)肌肉注射肌肉注射i.m.静脉注射静脉注射i.v./滴注滴注if.脊椎腔注射脊椎腔注射it.动脉注射、心内
6、注射、关节注射等动脉注射、心内注射、关节注射等15上皮真皮皮下组织皮下脂肪组织肌肉和静脉16三、热三、热 原原PYROGEN17热原的定义热原的定义l热原热原 指能引起恒温动物和人体体温异常指能引起恒温动物和人体体温异常的致热性物质的致热性物质大多数细菌都能产生热原,致热能力大多数细菌都能产生热原,致热能力最强的是最强的是G杆菌所产生的热原,真杆菌所产生的热原,真菌与病毒也能产生热原菌与病毒也能产生热原18热原热原反应反应l在使用注射剂时,病人常发生冷感、寒在使用注射剂时,病人常发生冷感、寒战、发热、恶心、休克等症状,严重时战、发热、恶心、休克等症状,严重时导致死亡,此症状称为热原反应导致死亡
7、,此症状称为热原反应19热原的检测热原的检测l1923年年Seibert提出了用家兔检测热原提出了用家兔检测热原l1942年美国药典收入家兔热原检查项年美国药典收入家兔热原检查项l中国药典中国药典1953年版收载该方法年版收载该方法将一定剂量的供试品,静脉注入家兔体内,在规定时间内,观察家兔体温升高的情况,以判定供试品中所含热原的限度是否符合规定。20热原的组成热原的组成l热原热原是能引起动物体温异常升高的物质是能引起动物体温异常升高的物质总称,是微生物产生的一种总称,是微生物产生的一种内毒素内毒素l细菌胞壁上的细菌胞壁上的脂多糖脂多糖和微量蛋白的复合和微量蛋白的复合物,细菌死亡或解体后才释放
8、出来物,细菌死亡或解体后才释放出来l一般可认为:一般可认为:热原内毒素脂多糖热原内毒素脂多糖21(一)热原性质(一)热原性质1 耐热性耐热性 18034小时;小时;250 3045min才能彻底破坏热原,玻璃容器可用才能彻底破坏热原,玻璃容器可用此方法除热原此方法除热原2 滤过性滤过性 个头小个头小1-5nm,能过一般滤器,但,能过一般滤器,但315nm超滤膜可除去热原超滤膜可除去热原22l3 水溶性水溶性4 不挥发性不挥发性5 对强酸对强酸/碱碱/氧化剂敏感氧化剂敏感23(二)热原的污染途径(二)热原的污染途径注射用水注射用水原辅料原辅料容器、设备、管道污染容器、设备、管道污染制备过程与生产
9、环境的污染制备过程与生产环境的污染临床输液器具污染临床输液器具污染24(三)除去热原的方法(三)除去热原的方法器具中热原器具中热原l高温法高温法 250加热加热30min以上以上 l酸碱法酸碱法 玻璃容器、用具等用重铬酸钾硫酸洗液玻璃容器、用具等用重铬酸钾硫酸洗液或或2%NaOH处理;砂滤棒用处理;砂滤棒用H2O2洗涤洗涤 25(三)除去热原的方法(三)除去热原的方法药液中热原药液中热原吸附法吸附法 配液时加入配液时加入0.1-0.5%的针用活性炭,的针用活性炭,煮沸、搅拌并过滤煮沸、搅拌并过滤离子交换法离子交换法 超滤法超滤法 膜孔膜孔315nm可除去细菌与热原可除去细菌与热原反渗透法反渗透
10、法最根本的方法是严格控制生产过程,减少微最根本的方法是严格控制生产过程,减少微生物污染及产生热原的机会生物污染及产生热原的机会!26四、注射剂常用的附加剂四、注射剂常用的附加剂27(一)注射用溶剂(一)注射用溶剂 1、注射用水、注射用水l注射用水为纯化水经蒸馏所得的水注射用水为纯化水经蒸馏所得的水l灭菌注射用水为注射用水按照注射剂生产工灭菌注射用水为注射用水按照注射剂生产工艺制备所得,稀释无菌粉末或浓注射液艺制备所得,稀释无菌粉末或浓注射液282、注射用油、注射用油a.大豆油、芝麻油、茶油等,须精制大豆油、芝麻油、茶油等,须精制b.应无异臭,无酸败味应无异臭,无酸败味c.对碘值(不饱和键)、皂
11、化值(游离和成对碘值(不饱和键)、皂化值(游离和成酯脂肪酸总量)、酸值(游离脂肪酸)有酯脂肪酸总量)、酸值(游离脂肪酸)有要求要求293、其他溶剂、其他溶剂l乙醇乙醇l甘油甘油l丙二醇丙二醇l聚乙二醇聚乙二醇30复习提问复习提问l无菌制剂的定义及主要类型无菌制剂的定义及主要类型lS.C.该缩写代表什么?解释一下其概念该缩写代表什么?解释一下其概念l人血液的人血液的pH值为多少?注射剂的值为多少?注射剂的pH值?值?l热原定义,是否可以用一般过滤器除去?热原定义,是否可以用一般过滤器除去?31(二)注射剂的其它附加剂(二)注射剂的其它附加剂增加主药的溶解度:增加主药的溶解度:“注射用注射用”防止
12、主药氧化:抗氧、惰性气体防止主药氧化:抗氧、惰性气体抑制微生物生长:抑制微生物生长:if/it/15ml调节调节pH:4-9等渗调节剂等渗调节剂其它作用其它作用-助悬、局部止痛、乳化、延效助悬、局部止痛、乳化、延效32渗透压调节剂渗透压调节剂33等渗溶液等渗溶液l等渗溶液:在体内的渗透压与血浆的等渗溶液:在体内的渗透压与血浆的渗透压相等的注射液渗透压相等的注射液l半透膜:细胞膜、膀胱膜、毛细血管壁等生半透膜:细胞膜、膀胱膜、毛细血管壁等生物膜;人造火棉胶膜、玻璃纸等。物膜;人造火棉胶膜、玻璃纸等。3435l人体血液的渗透压在正常体温(人体血液的渗透压在正常体温(37)时约)时约为为769.9k
13、Pa,相当于,相当于0.9%氯化钠溶液氯化钠溶液l高渗:红细胞皱缩高渗:红细胞皱缩l低渗:红细胞破裂,溶血低渗:红细胞破裂,溶血3637调节等渗的方法调节等渗的方法(1)冰点降低法)冰点降低法l冰点相同冰点相同的的稀稀溶液都具有相等的渗透压溶液都具有相等的渗透压l血浆和泪液的冰点均为血浆和泪液的冰点均为-0.5238冰点降低数据法冰点降低数据法l低渗低渗溶液调整为等渗溶液,需加入溶液调整为等渗溶液,需加入等渗调节等渗调节剂剂的量:的量:W=(0.52a)/b V/100la:未经调整的低渗溶液的:未经调整的低渗溶液的冰点降低数冰点降低数 关于关于a a的两点说明:加和;浓度的两点说明:加和;浓
14、度lb:1%(g/ml)等渗调节等渗调节液的冰点降低数液的冰点降低数lV:所配低渗溶液的体积数所配低渗溶液的体积数39例题:l配制配制2%盐酸普鲁卡因注射液盐酸普鲁卡因注射液200ml,需加,需加多少氯化钠,使成为等渗溶液?多少氯化钠,使成为等渗溶液?l解:查表知解:查表知1%盐酸普鲁卡因溶液冰点降低盐酸普鲁卡因溶液冰点降低为为0.12,1%氯化钠溶液冰点降低为氯化钠溶液冰点降低为0.58,则需加入的氯化钠的量为:,则需加入的氯化钠的量为:W(0.52-0.122)/0.58200/100=0.96gl答:略答:略40氯化钠等渗当量法氯化钠等渗当量法l氯化钠等渗当量氯化钠等渗当量:指与:指与1
15、g药物药物呈呈等渗效应等渗效应的氯化钠的量,一般用的氯化钠的量,一般用E表示表示l如如硼酸的硼酸的E值值0.47,是指,是指?l低渗溶液低渗溶液调为等渗溶液,需调为等渗溶液,需加入等渗调节剂加入等渗调节剂的量:的量:W=0.009VC V E C:药物百分浓度药物百分浓度 E:氯化钠等渗当量氯化钠等渗当量 V:所配溶液的体积所配溶液的体积41例题例题l配制配制2%盐酸普鲁卡因注射液盐酸普鲁卡因注射液150ml,问需,问需加氯化钠多少克使成等渗溶液?加氯化钠多少克使成等渗溶液?l解答:查表知盐酸普鲁卡因的氯化钠等渗当解答:查表知盐酸普鲁卡因的氯化钠等渗当量为量为0.18,已知需配制盐酸普鲁卡因注
16、射液已知需配制盐酸普鲁卡因注射液的浓度为的浓度为2%,体积为,体积为150ml,则需加入的则需加入的氯化钠的量为:氯化钠的量为:X=0.009150-0.18 2%150=0.81(g)l答:略答:略42等等 张张l等张溶液:与红细胞膜张力相等的溶液。能等张溶液:与红细胞膜张力相等的溶液。能使红细胞保持正常体积和形态。使红细胞保持正常体积和形态。l一般等渗即等张:一般等渗即等张:0.9%氯化钠溶液既等渗氯化钠溶液既等渗也等张。也等张。l某些药物改变红细胞膜的半透膜性质,使等某些药物改变红细胞膜的半透膜性质,使等渗液也能溶血,这时不等张渗液也能溶血,这时不等张43(六)其他(六)其他1、局部止痛
17、剂、局部止痛剂l2%苯甲醇苯甲醇l0.5%三氯叔丁醇三氯叔丁醇l1%盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因2、助悬与乳化、助悬与乳化lHPMCl卵磷脂、泊洛沙姆卵磷脂、泊洛沙姆18844第二节第二节 小容量注射剂小容量注射剂45水针剂的生产工艺流程水针剂的生产工艺流程(流程图)(流程图)1.灭菌水针:稀配、过滤、灌封,安瓿的干燥、灭菌水针:稀配、过滤、灌封,安瓿的干燥、冷却应在冷却应在1万级(图万级(图7-2浅灰);浓配或密闭浅灰);浓配或密闭稀配可在稀配可在10万级进行(图万级进行(图7-2深灰)深灰)2.无菌水针:不需除菌滤过药液的配制、灌封、无菌水针:不需除菌滤过药液的配制、灌封、安瓿干燥灭菌后的冷却
18、应为局部安瓿干燥灭菌后的冷却应为局部100级;灌级;灌装前需除菌滤过的药液配制应在装前需除菌滤过的药液配制应在1万级。万级。3.其他洁净室(区):应为其他洁净室(区):应为10万级万级4647 安瓿的洗涤安瓿的洗涤(一)水针容器(一)水针容器1、安瓿的种类与式样、安瓿的种类与式样l现在国内易折安瓿强制使用现在国内易折安瓿强制使用l无色容器,对光敏感药物使用无色容器,对光敏感药物使用棕色瓶棕色瓶48安瓿的质量要求安瓿的质量要求(1)质量要求)质量要求l透明透明l耐热、物理强度耐热、物理强度l熔点较低熔点较低l化学性质稳定化学性质稳定l无气泡、麻点和砂粒无气泡、麻点和砂粒49(2)安瓿的材质)安瓿
19、的材质l低硼硅酸盐玻璃:中性低硼硅酸盐玻璃:中性l含钡玻璃:耐碱性能好含钡玻璃:耐碱性能好l含锆玻璃:耐酸、耐碱性均好含锆玻璃:耐酸、耐碱性均好50(二)安瓿的洗涤技术与设备(二)安瓿的洗涤技术与设备割圆割圆圆口圆口洗瓶洗瓶干燥灭菌干燥灭菌冷却冷却存放存放(1)加压喷射气水洗涤法)加压喷射气水洗涤法l气气水水气气水水气气(2)超声波安瓿洗涤)超声波安瓿洗涤l灌满水后经超声波前处理灌满水后经超声波前处理51二、安瓿的干燥灭菌二、安瓿的干燥灭菌1、安瓿的干燥灭菌、安瓿的干燥灭菌l干燥灭菌:干燥灭菌:350 5分钟分钟l设备:远红外设备:远红外隧道隧道式烘箱式烘箱2、安瓿的存放、安瓿的存放p133l
20、净化空气保护净化空气保护l时间时间24h52三、配液与过滤三、配液与过滤(一)原辅料质量要求与投料(一)原辅料质量要求与投料l原辅料符合国家标准或企业内部质量标准原辅料符合国家标准或企业内部质量标准l附加剂和活性炭应用注射规格附加剂和活性炭应用注射规格l投料量按公式计算后,再乘以投料量按公式计算后,再乘以105%53(二)配制用具(二)配制用具l性质稳定,耐腐蚀性质稳定,耐腐蚀l装有搅拌器的加热配液罐装有搅拌器的加热配液罐l使用前清洗使用前清洗54不锈钢加热型搅拌真空配液罐不锈钢加热型搅拌真空配液罐55(三)配液方法(洁净级别不同)(三)配液方法(洁净级别不同)稀配法:将原料加入溶剂一次配成稀
21、配法:将原料加入溶剂一次配成浓配法:将原料加入部分溶剂中配成浓溶液,浓配法:将原料加入部分溶剂中配成浓溶液,滤除杂质(滤除杂质(10万级),再稀释到需要的浓度万级),再稀释到需要的浓度(1万级)万级)油性注射液:油性注射液:1501-2h冷却冷却配制、过滤配制、过滤(四)半成品检验(四)半成品检验56注射液的过滤注射液的过滤l二级过滤二级过滤l钛滤器、砂滤棒、垂熔玻璃漏斗、板框压滤钛滤器、砂滤棒、垂熔玻璃漏斗、板框压滤器等,用于粗滤器等,用于粗滤l微孔滤膜,用于精滤微孔滤膜,用于精滤p13557l板框式(板式)、中空纤维、管式、卷式板框式(板式)、中空纤维、管式、卷式l预处理:预处理:纯化水冲
22、洗纯化水冲洗浸泡浸泡24h 24h 灯检灯检注注射水冲洗射水冲洗灭菌灭菌装滤器装滤器58四、水针剂的灌封四、水针剂的灌封l过滤后立即灌注、封口,以防被污染过滤后立即灌注、封口,以防被污染l1)剂量准确)剂量准确 注入量比标示量稍多,抵偿瓶壁粘注入量比标示量稍多,抵偿瓶壁粘附损失(表附损失(表7-3)l2)药液不沾瓶)药液不沾瓶l3)易氧化药物灌封前后)易氧化药物灌封前后通入惰性气体防止氧化通入惰性气体防止氧化l现国内大多采用洗灌封联动机器现国内大多采用洗灌封联动机器拉丝灌封拉丝灌封5960五、水针剂的检漏与灭菌五、水针剂的检漏与灭菌l药液从配制到灭菌(或除菌过滤)的时间间药液从配制到灭菌(或除
23、菌过滤)的时间间隔应有规定隔应有规定:12hl为确保安全,灭菌后的安瓿应进行检漏为确保安全,灭菌后的安瓿应进行检漏61六、水针剂的质量检查六、水针剂的质量检查(一)装量(一)装量(二)可见异物检查(原澄明度检查)(二)可见异物检查(原澄明度检查)灯检法灯检法光散射法光散射法显微镜法显微镜法注射液、注射用无菌粉末、无菌注射液、注射用无菌粉末、无菌原料药、滴眼剂原料药、滴眼剂62(三)热原检查(三)热原检查热原检查法(家兔体温升高法)热原检查法(家兔体温升高法)细菌内毒素检查法(鲎试剂法)细菌内毒素检查法(鲎试剂法)63热原检查法热原检查法家兔发热检查法家兔发热检查法 本法系将一定剂量的本法系将一
24、定剂量的供试品,静脉注入家兔体内,在规定时间供试品,静脉注入家兔体内,在规定时间内,观察家兔体温升高的情况,以判定供内,观察家兔体温升高的情况,以判定供试品中所含热原的限度是否符合规定试品中所含热原的限度是否符合规定64热原检查法热原检查法细菌内毒素检查法细菌内毒素检查法 l 用鲎试剂与细菌内用鲎试剂与细菌内 毒素产生凝集反应毒素产生凝集反应 的机理,判断供试品中细菌内毒素的的机理,判断供试品中细菌内毒素的限量是否符合规定的一种方法限量是否符合规定的一种方法6566(四四)其他检查项目其他检查项目l无菌检查无菌检查l装量、装量差异装量、装量差异l降压物质的检查降压物质的检查l鉴别、含量测定、鉴
25、别、含量测定、pH测定、毒性试验、刺测定、毒性试验、刺激性试验等激性试验等67七、水针剂的包装七、水针剂的包装l安瓿上印字至少包括品名、批号、规格等,安瓿上印字至少包括品名、批号、规格等,字迹必须清晰不易磨灭字迹必须清晰不易磨灭68实实 例例1、维生素、维生素C注射液注射液 l处方:处方:维生素维生素C 主药主药 104g 依地酸二钠依地酸二钠 络合剂络合剂 0.05g NaHCO3 pH调节剂调节剂 49.0g NaHSO3 抗氧剂抗氧剂 2.0g 注射用水注射用水 溶剂溶剂 加至加至 1000ml692、盐酸普鲁卡因注射液、盐酸普鲁卡因注射液l处方处方盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因 主药主药氯化
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