毒理学基本概念ppt课件.ppt
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1、第一章第一章第一章第一章 毒理学基本概念毒理学基本概念毒理学基本概念毒理学基本概念 第一节第一节 定义和术语定义和术语第二节第二节 剂量、剂量剂量、剂量-效应关系和剂量效应关系和剂量-反应关系反应关系第三节第三节 表示毒性的常用指标表示毒性的常用指标第四节第四节 安全限值安全限值第一节第一节第一节第一节 定义和术语定义和术语定义和术语定义和术语1 1 1 1 毒物(毒物(毒物(毒物(toxicanttoxicanttoxicanttoxicant,poisonspoisonspoisonspoisons,toxic agenttoxic agenttoxic agenttoxic agent)
2、一般认为,在一定条件下,较小剂量即能够对机体产生损害一般认为,在一定条件下,较小剂量即能够对机体产生损害作用或使机体出现异常反应的外源化学物称为作用或使机体出现异常反应的外源化学物称为“毒物毒物”。毒物一词的概念实际上很模糊,因为毒物与非毒物之间并毒物一词的概念实际上很模糊,因为毒物与非毒物之间并没有绝对的界限,条件的不同、剂量的不同,二者之间通没有绝对的界限,条件的不同、剂量的不同,二者之间通常可以常可以转化转化。1.1 1.1 剂量的不同剂量的不同The dose that makes a substance a poison.The dose that makes a substance
3、 a poison.例如:例如:食盐,摄入剂量超过食盐,摄入剂量超过1g/kg1g/kg体重就可导致中毒。体重就可导致中毒。硒:人体每日安全摄入量硒:人体每日安全摄入量50200ug50200ug,低于,低于50ug50ug会导致克山会导致克山病,心肌炎等。超过会中毒,导致神经过敏、痉挛、呼吸病,心肌炎等。超过会中毒,导致神经过敏、痉挛、呼吸困难、呕吐、嗜睡等。每日摄入量超过困难、呕吐、嗜睡等。每日摄入量超过1mg1mg就可能导致死就可能导致死亡。亡。1.2 1.2 接触途径接触途径蛇毒在蛇咬人后经伤口接触则为毒物,但若经口饮下不会蛇毒在蛇咬人后经伤口接触则为毒物,但若经口饮下不会中毒(除非消
4、化道有损伤)。蛇毒主要是蛋白质和多肽,中毒(除非消化道有损伤)。蛇毒主要是蛋白质和多肽,有蛋白质的性质,受到胃酸破坏,毒性部分消失,功能基有蛋白质的性质,受到胃酸破坏,毒性部分消失,功能基团仍在,所以剂量不足时不会中毒或没明显的中毒症状,团仍在,所以剂量不足时不会中毒或没明显的中毒症状,但功效仍在。但功效仍在。1.3 1.3 机体的异常机体的异常例如:过敏体质;例如:过敏体质;此人之食,也许是他人之毒。此人之食,也许是他人之毒。Centuries ago,the Centuries ago,the ancient Roman poet and philosopher Lucretius sai
5、d ancient Roman poet and philosopher Lucretius said thatthat:one manone mans food may be another mans food may be another mans poison.s poison.代谢障碍:糖尿病;代谢障碍:糖尿病;汉语中有一句成语叫汉语中有一句成语叫“饮鸩止渴饮鸩止渴”,鸩酒便是放了砒霜的,鸩酒便是放了砒霜的酒,历史上砒霜被称之为酒,历史上砒霜被称之为“毒王毒王”。171719 19 世纪,砒霜世纪,砒霜曾被用于內服袪痰、蚀疮去腐、曾被用于內服袪痰、蚀疮去腐、治疗哮喘或外敷伤口治疗哮喘或
6、外敷伤口,也,也曾被当作注射剂使用于曾被当作注射剂使用于治疗梅毒或肺结核治疗梅毒或肺结核上。在上。在17 17 世纪世纪的英国,砷的多种化合物被用来制取防腐剂。到了的英国,砷的多种化合物被用来制取防腐剂。到了19 19 世世纪,砒霜被用来纪,砒霜被用来治疗癌症治疗癌症,如慢性白血病、恶性淋巴瘤、,如慢性白血病、恶性淋巴瘤、皮肤癌及子宮颈癌。皮肤癌及子宮颈癌。1.4 1.4 其他其他虾等软壳类食物含有大量浓度较高的五价砷化合物,人在虾等软壳类食物含有大量浓度较高的五价砷化合物,人在服用维生素服用维生素C C 之后,由于化学作用,原来无毒的砷酸酐转之后,由于化学作用,原来无毒的砷酸酐转变为有毒的亚
7、砷酸酐也就是砒霜。变为有毒的亚砷酸酐也就是砒霜。可谓:可谓:大量海鲜大量海鲜+大量维生素大量维生素C=C=砒霜砒霜。所以,一定不要同时食用海鲜和维生素所以,一定不要同时食用海鲜和维生素C C。2 2 2 2 毒性(毒性(毒性(毒性(toxicitytoxicitytoxicitytoxicity)毒性:外源化学物与机体接触,或进入人体内的易感部位后,毒性:外源化学物与机体接触,或进入人体内的易感部位后,能引起损害作用的固有能力。能引起损害作用的固有能力。毒性是物质一种内在的、不变的性质。取决于物质本身的特毒性是物质一种内在的、不变的性质。取决于物质本身的特性,尤其是性,尤其是化学结构化学结构。
8、2.1 2.1 功能团的影响功能团的影响在化学物结构中增加卤族元素和羟基会使分子的极性增在化学物结构中增加卤族元素和羟基会使分子的极性增强,从而加大毒性。强,从而加大毒性。在化学物中引入羧基和硫酸根,水溶性增加,脂溶性降在化学物中引入羧基和硫酸根,水溶性增加,脂溶性降低,不容易通过细胞膜,难以吸收,因此毒性降低。低,不容易通过细胞膜,难以吸收,因此毒性降低。2.2 2.2 基团的电荷性的影响基团的电荷性的影响电负性基团,如硝基、苯基、氰基、醛基等,均可与机体电负性基团,如硝基、苯基、氰基、醛基等,均可与机体中带正电的基团相互吸收,从而使毒性增强。中带正电的基团相互吸收,从而使毒性增强。2.3
9、2.3 光学异构的影响光学异构的影响动物体内的酶对光学异构体有高度的特异性,只能作用于动物体内的酶对光学异构体有高度的特异性,只能作用于一种光学异构体。一般来说,左旋体对机体作用较强。但一种光学异构体。一般来说,左旋体对机体作用较强。但也有少数例外。也有少数例外。如左旋吗啡有强烈的生理活性,而右旋吗啡没有作用如左旋吗啡有强烈的生理活性,而右旋吗啡没有作用左旋和右旋的尼古丁对大鼠的毒性相等左旋和右旋的尼古丁对大鼠的毒性相等3 3 3 3 毒性作用(毒性作用(毒性作用(毒性作用(toxic effecttoxic effecttoxic effecttoxic effect)毒性作用:也称为毒效应
10、,是指外源化学物对生物体的损害作毒性作用:也称为毒效应,是指外源化学物对生物体的损害作用。用。最主要的影响因素是剂量,与剂量相联系的是接触时间、持最主要的影响因素是剂量,与剂量相联系的是接触时间、持续时间、接触频率、间隔时间等。这些都是影响毒性作用的续时间、接触频率、间隔时间等。这些都是影响毒性作用的因素。因素。毒性作用的分类:毒性作用的分类:毒性作用的分类:毒性作用的分类:按引起毒性效应的时间分为速发型(按引起毒性效应的时间分为速发型(immediate toxic immediate toxic effecteffect)和迟发型)和迟发型(delayed toxic effect).(d
11、elayed toxic effect).急性毒作用急性毒作用(acute toxic effect)(acute toxic effect):指短时间内:指短时间内(24h)(24h)一一次或多次接触化学物后,在短期内次或多次接触化学物后,在短期内(2W)(2W)出现的毒作用。出现的毒作用。慢性毒作用慢性毒作用(chronic toxic effect)(chronic toxic effect):指长期甚至终生:指长期甚至终生接触小剂量化学物缓慢产生的毒作用接触小剂量化学物缓慢产生的毒作用按作用的部位分为局部或全身作用。按作用的部位分为局部或全身作用。局部毒性作用局部毒性作用(local
12、toxic effect)(local toxic effect):某些外源化学物某些外源化学物在机体接触部位直接造成的损害作用。在机体接触部位直接造成的损害作用。全身毒性作用全身毒性作用(systemic toxic effect)(systemic toxic effect):是指化学物质是指化学物质经血液循环到达其他组织器官引起的毒作用。经血液循环到达其他组织器官引起的毒作用。按毒性作用可否消失分为可逆或不可逆作用。按毒性作用可否消失分为可逆或不可逆作用。v可逆作用可逆作用(reversible effect)(reversible effect)是是指停止接触指停止接触外源化学物外源化
13、学物后可逐渐消失的毒性作用。后可逐渐消失的毒性作用。v不可逆作用不可逆作用(irreversible effect)(irreversible effect)是指在停止接触外源是指在停止接触外源化学物后其毒性作用继续存在,甚至对机体造成的损害作化学物后其毒性作用继续存在,甚至对机体造成的损害作用可进一步发展。用可进一步发展。过敏反应过敏反应(hypersensitivity)(hypersensitivity)也称之为变态反应也称之为变态反应(allergic reaction)(allergic reaction),是机体对外源是机体对外源化学物产生的一种病理性免疫反应。化学物产生的一种病理
14、性免疫反应。引起这种过敏性反应引起这种过敏性反应的外源化学物称为过敏原,过敏原可以是完全抗原,也可的外源化学物称为过敏原,过敏原可以是完全抗原,也可以是半抗原。许多外源化学物作为一种半抗原,当其进入以是半抗原。许多外源化学物作为一种半抗原,当其进入机体后,首先与内源性蛋白质结合形成抗原,然后再进一机体后,首先与内源性蛋白质结合形成抗原,然后再进一步激发抗体的产生。当再次与该外源化学物接触后,即可步激发抗体的产生。当再次与该外源化学物接触后,即可引发抗原抗体反应,产生典型的变态反应症状。变态反应引发抗原抗体反应,产生典型的变态反应症状。变态反应是一种有害反应,没有典型的是一种有害反应,没有典型的
15、S S型剂量型剂量-反应关系曲线,但反应关系曲线,但对特定的个体来说,变态反应与剂量有关。例如一个经花对特定的个体来说,变态反应与剂量有关。例如一个经花粉致敏的人,其过敏反应强度与空气中花粉的浓度有关。粉致敏的人,其过敏反应强度与空气中花粉的浓度有关。特异体质反应(特异体质反应(idiosyncratic actionidiosyncratic action)通常是指机体对外源化学物的一种遗传性异常反应。例如,通常是指机体对外源化学物的一种遗传性异常反应。例如,病人接受一个标准治疗剂量肌肉松弛剂琥珀酰胆碱病人接受一个标准治疗剂量肌肉松弛剂琥珀酰胆碱(succinylcholine)(succi
16、nylcholine),一般情况下引起的肌肉松弛时间较,一般情况下引起的肌肉松弛时间较短,因为它能迅速被血清胆碱酯酶短,因为它能迅速被血清胆碱酯酶(cholinesterase)(cholinesterase)分解。分解。但有些病人由于这种酶的缺乏,可出现较长时间的肌肉松但有些病人由于这种酶的缺乏,可出现较长时间的肌肉松弛甚至呼吸暂停。又如,体内缺乏弛甚至呼吸暂停。又如,体内缺乏NADHNADH高铁血红蛋白还原高铁血红蛋白还原酶酶(NADH reductase)(NADH reductase)的人,对亚硝酸盐及其他能引起高铁的人,对亚硝酸盐及其他能引起高铁血红蛋白症的外源化学物异常敏感。血红蛋
17、白症的外源化学物异常敏感。4 4 4 4 毒效应谱(毒效应谱(毒效应谱(毒效应谱(spectrum of toxic effectsspectrum of toxic effectsspectrum of toxic effectsspectrum of toxic effects)外源化学物与机体接触后引起毒效应,效应的范围从微小的外源化学物与机体接触后引起毒效应,效应的范围从微小的生理生化正常值的异常改变到明显的临床中毒表现,直至死生理生化正常值的异常改变到明显的临床中毒表现,直至死亡。毒效应随着剂量的增加而产生一系列的性质与强度的变亡。毒效应随着剂量的增加而产生一系列的性质与强度的变化,
18、称之为毒效应谱。化,称之为毒效应谱。生理负荷增加生理负荷增加生理变化不明显生理变化不明显亚临床改变亚临床改变患病率(临患病率(临床中毒症状)床中毒症状)死亡率死亡率5 5 5 5 选择毒性、靶器官选择毒性、靶器官选择毒性、靶器官选择毒性、靶器官不同外源化学物对机体产生的损害作用可能是不同的,这就不同外源化学物对机体产生的损害作用可能是不同的,这就是选择毒性(是选择毒性(selective toxicityselective toxicity)。)。外源化学物对机体存在选择毒性的原因:外源化学物对机体存在选择毒性的原因:外源化学物对机体存在选择毒性的原因:外源化学物对机体存在选择毒性的原因:(1
19、 1)物种和细胞学的差异。如:农药、先锋、黄曲霉素。)物种和细胞学的差异。如:农药、先锋、黄曲霉素。(2 2)个体反应的差异。如吸烟)个体反应的差异。如吸烟(3 3)不同组织器官对化学物在转化过程的差异。如:眼睛)不同组织器官对化学物在转化过程的差异。如:眼睛对甲醇。对甲醇。外源化学物可以直接发挥毒效应的器官或组织就称为该物外源化学物可以直接发挥毒效应的器官或组织就称为该物质的质的靶器官靶器官(target organtarget organ)。)。某个特定的器官成为毒物的靶器官可能有多种原因:某个特定的器官成为毒物的靶器官可能有多种原因:该器官的血液供应;该器官的血液供应;存在特殊的酶或生化
20、途径;存在特殊的酶或生化途径;器官的功能和在体内的解剖位置;器官的功能和在体内的解剖位置;对特异性损伤的易感性;对特异性损伤的易感性;对损伤的修复能力;对损伤的修复能力;具有特殊的摄入系统;具有特殊的摄入系统;代谢毒物的能力和活化解毒系统平衡;代谢毒物的能力和活化解毒系统平衡;毒物与特殊的生物大分子结合等。毒物与特殊的生物大分子结合等。例如例如:镉通过消化道吸收进入血液后,部分与血红蛋白镉通过消化道吸收进入血液后,部分与血红蛋白结合,部分与低分子硫蛋白结合。所形成的镉金结合,部分与低分子硫蛋白结合。所形成的镉金属硫蛋白经血液输送至肾,被肾小管重新吸收而属硫蛋白经血液输送至肾,被肾小管重新吸收而
21、蓄积于肾,引起肾机能障碍,并出现低分子蛋白蓄积于肾,引起肾机能障碍,并出现低分子蛋白尿,抑制维生素尿,抑制维生素D D的活性,继而引起骨软化症。病的活性,继而引起骨软化症。病人患病后全身非常疼痛,终日喊痛不止,因而取人患病后全身非常疼痛,终日喊痛不止,因而取名名“痛痛病痛痛病”。发病是由于神通川上游某铅锌矿。发病是由于神通川上游某铅锌矿的含镉选矿废水和尾矿渣污染了河水,使其下游的含镉选矿废水和尾矿渣污染了河水,使其下游用河水灌溉的稻田土壤受到污染,产生了用河水灌溉的稻田土壤受到污染,产生了“镉米镉米”,人们长期食用,人们长期食用“镉米镉米”和饮用含镉的水而得和饮用含镉的水而得病。病。如甲基汞的
22、靶器官是脑,镉的靶器官是肾。如甲基汞的靶器官是脑,镉的靶器官是肾。痛痛病痛痛病毒作用的强弱主要取决于该物质在靶器官中的浓度。但靶器毒作用的强弱主要取决于该物质在靶器官中的浓度。但靶器官不一定是浓度最高的场所。官不一定是浓度最高的场所。如铅在骨中沉积,骨中含量最高,但对骨头不产生毒效应,如铅在骨中沉积,骨中含量最高,但对骨头不产生毒效应,但会缓慢释放对造血系统、神经系统等产生毒作用。但会缓慢释放对造血系统、神经系统等产生毒作用。DDTDDT在脂肪中的浓度最高,但并不对脂肪组织产生毒性。在脂肪中的浓度最高,但并不对脂肪组织产生毒性。6 6 6 6 生物学标志(生物学标志(生物学标志(生物学标志(b
23、iomarkerbiomarkerbiomarkerbiomarker)是指外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液中,对该是指外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液中,对该外源化学物或其生物学后果的测定指标。外源化学物或其生物学后果的测定指标。生物学标志可分为生物学标志可分为:接触生物学标志、效应生物学标志和易接触生物学标志、效应生物学标志和易感性生物学标志三类。感性生物学标志三类。接触生物学标志接触生物学标志(biomarker of exposure)(biomarker of exposure):测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物、其代谢物测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学
24、物、其代谢物或与内源性物质的反应产物,作为吸收剂量或靶剂量的指或与内源性物质的反应产物,作为吸收剂量或靶剂量的指标,提供关于暴露于外源化学物的信息。标,提供关于暴露于外源化学物的信息。接触生物学标志包括反映内剂量和生物效应剂量两类标志接触生物学标志包括反映内剂量和生物效应剂量两类标志物物(如化学物原型、代谢物、血红蛋白加合物、如化学物原型、代谢物、血红蛋白加合物、DNADNA加合物加合物等等),用以反映机体生物材料中外源性化学物或其代谢物,用以反映机体生物材料中外源性化学物或其代谢物或外源性化学物与某些靶细胞或靶分子相互作用产物的含或外源性化学物与某些靶细胞或靶分子相互作用产物的含量。这些接触
25、生物学标志如与外剂量相关或与毒作用效应量。这些接触生物学标志如与外剂量相关或与毒作用效应相关,可评价接触水平或建立生物阈限值。相关,可评价接触水平或建立生物阈限值。效应生物学标志效应生物学标志(biomarker of effect)(biomarker of effect):机体中可测出的生化、生理、行为或其他改变的指标,包机体中可测出的生化、生理、行为或其他改变的指标,包括反映早期生物效应括反映早期生物效应(early biological effect)(early biological effect)、结构、结构和或功能改变和或功能改变(altered structure(altere
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