chaer-anineolasicdrugsppt课件.ppt
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1、 Chapter 13 AntineoplasticAgentsMalignanttumorisaseriousthreattohumanhealthandthefrequently-occurringdiseases,thehumandeathcausedbymalignanttumorsisthesecondplaceamongthedeathofalldisease.Therapy:SurgicaloperationRadiationtherapyChemicaltreatmentAntineoplasticagentsaimatanti-malignanttumor,alsoknown
2、asanti-cancerdrugs.Classification by mechanisml1.Alkylatingagentsl2.Antimetabolitesl3.Drugsinteferingwithsynthesisofproteinoftumorcells 13.1 Biological alkylating agentsl1.Nitrogenmustardsl2.Ethyleneiminesl3.Sulfonatesandhalogenatedpolyolsl4.NitrosourealBioalkylatingagentsarecytotoxicdrugs.Invivo,it
3、isabletoformapositivechargedcarbon-ionorotheractiveelectrophilicgroups,andthentheelectrophilicionscombinecovalentlywithelectronrichgroups(suchasamino,sulfhydryl,hydroxyl,carboxyl,phosphate,etc.)ofthecellsofbiologicalmacromolecules(DNA,RNA,enzymes),leadtothebreakingofDNAmolecule,atlastresultinthedeat
4、hoftumor.lHowever,bioalkylatingdrugsalsoinhibitthenormalcellswiththepropertyofrapidproliferationsuchasbonemarrowcells,intestinalepithelialcellsatsametime.Sothebioalkylatingagentshavemoreserioussideeffects,suchasnausea,vomiting,bonemarrowsuppressionandhairloss.Clinicalusuallyarecarryingoncombinedusew
5、ithotherdrugs.BiologicalalkylatingagentsGeneralformulaofnitrogenmustards(1)Fractionofalkylationisanti-tumorfunctiongroup,existingasbis-chloro-ethylamine.(2)Fractionofcarrier:可以改善药物药代动力学性质,选用不同载体,可提高选择性和抗肿瘤活性。依据载体化学结构,可分为脂肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸氮芥、杂环氮芥和甾体氮芥。13.1.1NitrogenmustardsMechlorethaminehydrochlorideN-甲基
6、-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺盐酸盐N-methyl-N-(2-chloroethyl)-2-chloroethylaminehydrochlorideClinicalapplication:mainlytreatmentforlymphosarcomaandHodgkinsdiseaseDevelopment:duringtheFirstWorldWar,nitrogenmustardwasusedasatoxicgas,shortlyafteritwasfoundthepropertyofinhibitingbonemarrowandlymphoidtissueofthevictims.
7、In1942,GilmanfromYaleUniversityfirstlyusednitrogenmustardinthetreatmentoflymphoidneoplasms.DifferentR:脂肪氮芥、芳香氮芥Alkylationprocess:脂肪氮芥的氮原子碱性比较强,烷基化历程是双分子亲核取代反应,活泼的乙撑亚胺离子极易与细胞成分的亲核中心起烷化作用,属强烷化剂。Itisusuallyusedasinjectiondrugofaqueoussolution,whichpHvaluemaintainedat3.05.0.Stability:Chlormethinehydroch
8、loridepresentedstrongdestructiontotumorcells,butwithpoorselectivityandlargetoxicity.OnlyEffectiveforlymphoma,sostructuralmodificationisnecessary.Nitromin:Reducedthepossibilityofformationofethyleneimineforthereducedelectroniccloudonnitrogen.Nitrominislesstoxicity,butalsothereducedanti-tumoractivity.N
9、CH3ClClO2.Aromaticnitrogenmustards:Theintroductionofaromaticringledtoreductionofalkalescencebyreasonofconjugation,somechanismwaschanged,noformationofcyclicethyleneimineionbuttheformationofcarboncationintermediate.CyclophosphamideP-N,N-双-(-氯乙基)-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物。Withabroadspectrumofanti-tumor
10、。Physicochemical properties of Physicochemical properties of cyclophosphamidecyclophosphamidelWhitecrystalorcrystallinepowder(失去结晶水即液化)lSoluableinwater,unstableinaqueoussolutionandeasilyhydrolyze,easilydecomposeunderheatingcondition.lCyclophosphamideisaprodrug.在肝脏被活化,经非酶促的-消除反应生成丙烯醛(膀胱毒性)、磷酰氮芥及去甲氮芥,
11、三者都是较强的烷化剂。Cyclophosphamidehasabroadspectrumofanti-tumor,clinicalfortreatmentofmalignantlymphoma,acutelymphocyticleukemia,multiplemyeloma,lungcanceretc.Clinicalapplicationofcyclophosphamide以二乙醇胺作为原料,用过量的三氯氧磷同时进行氯代和磷酰化,制得氮芥磷酰二氯,再与3-氨基丙醇缩合。Synthesisofcyclophosphamide美法仑美法仑 Melphalan氮芥类的烷化剂,结构包括氮芥和L-苯丙
12、氨酸部分,氮芥部分在碱性水溶液中易水解,含有氨基酸结构,会发生茚三酮显色反应,且有氨基酸两性性质。l氮芥类药物是通过在体内转变成乙撑亚胺中间体发挥烷化剂作用,乙撑亚胺的磷酰胺衍生物,可提高抗肿瘤作用及减小毒性。lTepa was clinical used for treatment of leukaemi。lThiotepa changed into tepa in vivo.Clinicalforthetreatmentofbreastcancer,ovariancancer,bladdercancer,andsoon.13.1.2EthyleneiminesTepaThiotepaSul
13、fonatesandhalogenatedpolyolsarenon-nitrogenmustardalkylatingagents。甲磺酸酯是较好的离去基团,生成碳正离子与生物大分子发生亲核取代反应进行烷基化。Busulfan,alsoknownasMyleran,namedas:4-Butanedioldimethylsulfonate。Clinicalforthetreatmentofchronicmyeloidleukemia.多元醇类药物主要是卤代多元醇,进入体内后会形成双环氧化物而产生烷化作用。二溴甘露醇(Dibromomannitol)、二溴卫矛醇(Dibromodulcilol
14、)等。13.1.3Sulfonatesandhalogenatedpolyols13.1.4NitrosoureasN-亚硝基的存在使该氮原子与邻近羰基之间的键变得不稳定,在体内分解生成亲电性基团,破坏DNA的结构。Nitrosoureasarehighlylipophilic,easilypassthroughtheblood-brainbarrierfortreatmentofbraintumors,centralnervoussystemtumorsandmalignantlymphoma,butwithsideeffectsofdelayedbonemarrowsuppression.
15、ClinicaluseddrugsincludesCarmustine(卡莫司汀),Lomostine(洛莫司汀),Semustine(司莫司汀),Nimustine(尼莫司汀)andsoon.卡莫司汀CarmustineN,N-双(-氯乙基)-N-亚硝基脲,又名卡氮芥N,N-bis-(-chloroethyl)-N-nitrosoureaCarmustineishighlylipophilic,easilypassthroughtheblood-brainbarrierforthetreatmentofbraintumors,othercentralnervoussystemtumorsan
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