IgA肾病[1]ppt课件.ppt
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1、IgAIgA肾病诊断及治疗对策肾病诊断及治疗对策 王文娟一、定义IgA肾病为一免疫病理学诊断名称,是指一组以 IgA为主、伴或不伴有其他免疫球蛋白在肾小球系膜区沉积为特征的肾小球性肾炎。其临床特点为反复发作性肉眼血尿或镜下血尿,可伴有不同程度蛋白尿,部分病人出现严重的高血压和慢性肾功能不全。根据本病不同的临床表现,可分别归属于祖国医学“尿血”、“腰痛”、“虚劳”等病证的范畴。二、流行病学:IgA肾病的分布因地域不同差异很大。亚洲最常见,在所有肾活检中占3040,欧洲20,北美10。白人、黄种人的发病率明显高于黑人。我国IgA肾病在肾活检中占2634,显著高于欧美国家,与日本、新加坡相近。在普通
2、人群中预测发病率为 2550100,000。但新加坡尸检表明人群中约2-4.8肾小球存在IgA沉积。三、IgA 肾病分类:(一)原发IgA肾病(二)继发IgA肾病过敏性紫癫性肾炎HIV感染血清阴性脊柱关节炎肿瘤麻风病肝脏疾病家族性IgA肾病四、发病机制:IgA系统 主要功能:防止微生物、食物、环境抗原对机体造成的损害。生物学分型:IgA1和IgA2;来源:全身免疫系统(骨髓、淋巴结、扁桃体和脾脏)产生IgA1单体为主;粘膜分泌系统(肠道、唾液腺、呼吸道和乳腺)产生IgA2多聚体为主。黏膜免疫和骨髓免疫异常免疫调节异常 单核吞噬系统清除IgA免疫复合物功能受损IgA结构异常IgA与系膜异常结合系
3、膜细胞的参与细胞因子及炎症介质对肾小球的损害肾小球血液动力学异常遗传因素不少IgA肾病患者常在呼吸道或消化道感染后发病或出现肉眼血尿,故以往强调粘膜免疫与IgA肾病发病机制相关。沉积在肾小球中的IgA已经公认为聚合IgA1(IgA1),不含分泌片段,并非粘膜分泌的IgA2。IgA从结构上可分为IgA1和IgA2,每一种又可以分为单体型、双聚体型和多聚体型,从来源上可分为血清型和分泌型。正常人血清IgA由骨髓合成,主要是IgA1,且大约90%以单体型存在;分泌型IgA由粘膜淋巴细胞分泌,主要是IgA2,且80%以上为双聚体或多聚体。此外,近年的研究还发现IgA肾病患者血清中IgA1的绞链区糖基化
4、缺乏,这种结构异常的IgA1不易与肝细胞结合和被清除,导致血循环浓度增高,并有自发聚合倾向形成多聚IgA1,或与结构异常IgA1的自身抗体形成IgA1结合蛋白或受体有高度亲和力,两者结合后,诱导系膜细胞分泌炎症因子、活化补体,导致IgA肾病病理改变和临床症状。IgA肾病的发病机制尚未完全清楚,与多种因素有关,是多基因病。目前比较一致的观点是IgAN为免疫复合物性肾小球肾炎。IgA肾病可能存在的免疫异常:1.粘膜免疫系统对抗原清除减少,抗原进入增多 2.机体对IgA及含IgA的循环免疫复合物清除减少。3.免疫调节异常 4.IgAN病人血清中的IgA1分子及沉积于肾小球系膜区中的IgA1分子异常糖
5、基化。1.1.粘膜免疫系统对抗原清除减少,抗原进入粘膜免疫系统对抗原清除减少,抗原进入增多增多 引引起起IgAIgA肾病病的的抗抗原原尚尚未未明明确确。可可能能包包括括食食物物抗抗原原,如如大大豆豆、大大米米蛋蛋白白,酪酪蛋蛋白白及及麦麦胶胶蛋蛋白白,细菌菌及及病毒蛋白,如乙肝炎病毒等。病毒蛋白,如乙肝炎病毒等。抗抗原原的的类型型在在决决定定肾脏损害害的的程程度度和和病病程程方方面面可可能起重要作用。能起重要作用。间断断外外源源细菌菌或或病病毒毒抗抗原原可可能能对肾小小球球产生生间断断损害害,临床床上上预后后较好好。而而持持续存存在在的的自自身身抗抗原原,可能会可能会产生持生持续的的损害,害,
6、预后差。后差。1.1.粘膜免疫系统对抗原清除减少,抗原进入粘膜免疫系统对抗原清除减少,抗原进入增多增多IgA IgA 是外分泌液中最主要的免疫球蛋白,在是外分泌液中最主要的免疫球蛋白,在肠道、道、呼吸道等黏膜免疫中起重要作用。胃呼吸道等黏膜免疫中起重要作用。胃肠道、呼吸道、呼吸道分泌的分泌型道分泌的分泌型IgA IgA 可阻断黏膜吸收抗原可阻断黏膜吸收抗原,使使IgAIgA免疫复合物形成免疫复合物形成,而而这些免疫复合物可刺激局部的些免疫复合物可刺激局部的巨噬巨噬细胞胞产生氧自由基,以便生氧自由基,以便杀伤细菌,而胃菌,而胃肠道、呼吸道炎症可改道、呼吸道炎症可改变黏膜的通透性黏膜的通透性,或引
7、起黏膜或引起黏膜局部屏障功能降低,从而增加大分子物局部屏障功能降低,从而增加大分子物质的的摄取、取、抗原的吸收,使更多的外源性抗原抗原的吸收,使更多的外源性抗原进入血液循入血液循环,这可能是可能是导致致诱发IgA IgA 肾病的原因之一。病的原因之一。2.2.机体机体对IgAIgA及含及含IgAIgA的循的循环免疫复合物清除免疫复合物清除减少。减少。(1 1)在)在IgAIgA的代的代谢和和IgAIgA1 1-IC-IC的清除的清除过程中有两个主要受程中有两个主要受体参与体参与:去唾液酸糖蛋白受体去唾液酸糖蛋白受体(ASGP-R),ASGP-R),在肝在肝细胞上表达,通胞上表达,通过识别铰链区
8、的区的O O糖糖链而与而与IgAIgA结合。合。IgAFcIgAFc受体受体(FcR,CD89),CD89)IgAFcIgAFc受体受体(FcR,CD89),CD89)CD89CD89作作为一种免疫球蛋白受体具有免疫清除功能,一种免疫球蛋白受体具有免疫清除功能,CD89CD89是是针对分泌型和血清型分泌型和血清型IgAIgA抗体抗体FcFc段的受体,段的受体,分子量范分子量范围在在55557575kDkD,属免疫球蛋白超家族成属免疫球蛋白超家族成员,存在于中性粒,存在于中性粒细胞、胞、单核核细胞等胞等细胞的表面。胞的表面。现在已在已经明确,人明确,人类的的CD89CD89可以与可以与IgAIg
9、A1 1和和IgAIgA2 2的的单体或双聚体体或双聚体结合合,含含IgAIgA的的CICCIC清除依清除依赖于:肝于:肝脏的的去唾液酸糖蛋白受体(去唾液酸糖蛋白受体(ASGPRASGPR););目前研究表明在目前研究表明在IgANIgAN中中ASGPRASGPR受体可能受受体可能受损,IgAIgAFCaRFCaR表达下表达下调,导致免疫复合物清除减少。致免疫复合物清除减少。2.2.机体机体对IgAIgA及含及含IgAIgA的循的循环免疫复合物清除免疫复合物清除减少。减少。(2)(2)在系膜在系膜细胞表面存在着一种特殊胞表面存在着一种特殊IgAIgA受体,通受体,通过与其受与其受体体结合合Ig
10、AIgA能直接沉能直接沉积于系膜于系膜细胞表面,胞表面,导致系膜致系膜细胞胞损伤和激活,同和激活,同时系膜系膜细胞能吸收和降解胞能吸收和降解IgAIgA。IgAIgA的的F Fc片段片段与系膜与系膜细胞胞结合后,能合后,能导致核致核转录因子的表达增加,因子的表达增加,进一一步使系膜步使系膜细胞胞损伤加重。因此系膜加重。因此系膜细胞功能失常或超胞功能失常或超饱和,和,可能是可能是导致致IgANIgAN病理改病理改变的基的基础。3.3.免疫免疫调节异常:异常:IgANIgAN系膜区沉系膜区沉积的多的多为聚合聚合PIgA1PIgA1,是由是由单体体IgA1IgA1经J J链连接形成的多聚接形成的多聚
11、IgAIgA。IgAIgA肾病患者外周血及骨髓中分泌病患者外周血及骨髓中分泌IgAIgA的的B B细胞数目增加,胞数目增加,这些淋巴些淋巴细胞自胞自发地或在受刺激后地或在受刺激后产生多聚生多聚IgAIgA。4.4.IgANIgAN病人血清中的病人血清中的IgA1IgA1分子及沉分子及沉积于于肾小小球系膜区中的球系膜区中的IgA1IgA1分子异常糖基化。分子异常糖基化。IgAIgA分子具有典型的免疫球蛋白的分子具有典型的免疫球蛋白的“Y Y”字型字型结构。构。在在IgA1IgA1分子分子CH1CH1和和CH2CH2之之间有一个可有一个可转动的的铰链区区,由由2 25 5个个链间二硫二硫键,CH1
12、CH1尾部和尾部和CH2CH2头部的小段部的小段肽段构成段构成,该区是区是IgA1IgA1分子分子O O连接糖基化的部位。接糖基化的部位。IgA1IgA1分子分子O O连接糖基最基本的接糖基最基本的结构是构是N N乙乙酰半乳糖半乳糖胺胺()以以O O连接方式与接方式与肽骨架上的骨架上的丝氨氨酸或酸或苏氨酸残基相氨酸残基相连。蛋白蛋白质糖基化的方式有两种糖基化的方式有两种:N N连接方式和接方式和O O连接方接方式。式。IgA1IgA1分子异常糖基化主要通分子异常糖基化主要通过以下几种途径以下几种途径导致致IgA1IgA1分子的沉分子的沉积及其及其对肾小球的小球的损伤:IgA1IgA1分子分子铰
13、链区异常糖基化将会暴露出糖基上新的抗原区异常糖基化将会暴露出糖基上新的抗原决定簇决定簇,机体免疫系机体免疫系统将会自然将会自然产生生对该抗原表位具有特异抗原表位具有特异性的抗性的抗该糖基的抗体。糖基的抗体。异常糖基化的异常糖基化的IgA1IgA1分子易于自身聚集形成大分子的复合分子易于自身聚集形成大分子的复合物物,而不能通而不能通过正常的正常的单体体IgA1IgA1分子分解代分子分解代谢的途径被清除的途径被清除。IgA1IgA1分子异常糖基化主要通分子异常糖基化主要通过以下几种途径以下几种途径导致致IgA1IgA1分子的沉分子的沉积及其及其对肾小球的小球的损伤:IgA1IgA1分子分子FcFc
14、段的段的CH2CH2结构域构域为FcaFca受体受体(FcaR)FcaR)结合位点合位点,而而IgA1IgA1分子的分子的O O连接糖基也与接糖基也与该区域相区域相邻并参与了并参与了该区与其区与其FcaFca受体的相互作用受体的相互作用,可能可能这些些糖基也是糖基也是识别基序中的一部分基序中的一部分,或者必或者必须由它由它们参参与形成一种分子构型才能使与形成一种分子构型才能使IgA1IgA1分子被其相分子被其相应的的配体配体识别与与结合。合。肝肝细胞表面存在脱唾液酸糖蛋白受体胞表面存在脱唾液酸糖蛋白受体,该受体受体为一种植物凝集素一种植物凝集素,能特异性能特异性识别并并结合合O O连接糖末接糖
15、末端的半乳糖基,从而清除循端的半乳糖基,从而清除循环中的中的IgA1IgA1分子分子,该途途径是一种主要的清除循径是一种主要的清除循环中中IgA1IgA1分子的机制。分子的机制。IgA1IgA1分子异常糖基化主要通分子异常糖基化主要通过以下几种途径以下几种途径导致致IgA1IgA1分子的沉分子的沉积及其及其对肾小球的小球的损伤:IgA1IgA1分子的分子的补体体结合位点合位点还未被确定未被确定,但在但在IgAIgA肾病中病中发现3 3和和备解素在解素在肾小球沉小球沉积,而无而无4 4的的沉沉积。正常。正常IgA1IgA1的的补体激活活性很弱体激活活性很弱,需要分子的需要分子的化学化学变性性,但
16、含异常糖基化但含异常糖基化IgA1IgA1分子的免疫复合物分子的免疫复合物可通可通过替代途替代途经激活激活补体。体。沉沉积于于肾小球的异常糖基化的小球的异常糖基化的IgA1IgA1可激活可激活肾小小球系膜球系膜细胞胞,引起引起细胞液内胞液内钙离子离子浓度增加度增加,细胞收胞收缩增生增生,释放多种介放多种介质包括各种包括各种细胞因子胞因子,IL-6IL-6。五、IgAN的分级与病理:级别 肾小球小球变化化 肾小管小管间质变化化 基本正常,少数有基本正常,少数有轻轻度系膜增生度系膜增生 无无变变化化 5050肾小球有系膜增小球有系膜增宽伴伴细胞胞 无无变变化化 增生,增生,罕有小新月体罕有小新月体
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