分子靶向治疗在淋巴瘤中的应用PPT课件.ppt
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1、美文美文阅读网小网小编为您推荐管理您推荐管理实习周周记,希望能,希望能够对您有所帮助您有所帮助!更多管理更多管理实习周周记阅读,请关注美文关注美文阅读网网实习报告告栏目目!物流管理物流管理实习周周记第一周第一周临近近毕业的最后半年,是我的最后半年,是我们真正真正实习生活的开始,是生活的开始,是汇报我我们这三年来在三年来在学校学学校学习成果的开始,是步入社会大展宏成果的开始,是步入社会大展宏图的开始。的开始。参加了参加了顺鑫公司的面鑫公司的面试,焦急的等到了,焦急的等到了结果。果。怀着着兴奋、激、激动地心情,早早地心情,早早的踏上上班的公的踏上上班的公车,呼吸着清晨新,呼吸着清晨新鲜的空气,憧憬
2、着新的一天。的空气,憧憬着新的一天。来到公司陌生的来到公司陌生的环境、陌生的人和事,境、陌生的人和事,让我感我感觉有点拘有点拘谨,努力,努力让自己的微自己的微笑减少言笑减少言语上的笨拙。第一天并不像我想象的那上的笨拙。第一天并不像我想象的那样,由人事,由人事经理理带我我们熟悉公司熟悉公司的的环境,境,结识新的同事。大家似乎都很忙,可能新的同事。大家似乎都很忙,可能现在是在是业务的旺季吧。的旺季吧。实习的第一周,并没有像我的第一周,并没有像我们想象的那想象的那样,有什么,有什么业务性的工作性的工作让我我们着手。着手。我我们只是只是简单的分配到一些事的分配到一些事务性的工作,如整理文档、性的工作,
3、如整理文档、记录一些旧的文案搬运一些旧的文案搬运物品等等物品等等第二周第二周经过一周的一周的实习,对公司的运作流程也有了一些了解,公司的运作流程也有了一些了解,虽然然还没有具体的操没有具体的操作作过,但是在接触到新的事,但是在接触到新的事务不再不知所措,学会了如何去不再不知所措,学会了如何去处理一些突理一些突发事件。事件。比如在接到一些投比如在接到一些投诉电话的的时候,懂得如何安候,懂得如何安抚客客户的情的情绪,如何,如何分子靶向治分子靶向治疗在淋巴瘤中的在淋巴瘤中的应用用中山大学中山大学肿瘤医院淋巴瘤研究中心瘤医院淋巴瘤研究中心治治疗淋巴瘤的主要靶向淋巴瘤的主要靶向药物物单克隆抗体治克隆抗体
4、治疗 抗抗CD20 单抗抗 抗抗CD22单抗抗 抗抗CD52单抗抗 抗抗CD30单抗抗 放射免疫治放射免疫治疗 I131抗抗CD20抗体抗体 钇90 抗抗CD20抗体抗体 其他新型靶向其他新型靶向药物物组蛋白乙蛋白乙酰化化酶抑制抑制剂 蛋白蛋白酶体抑制体抑制剂m-TOR抑制抑制剂地尼白介素地尼白介素IL-2R维甲酸甲酸类抗血管生成治抗血管生成治疗 2分子靶向分子靶向药物的关物的关键问题1234特异性,特异性,特异性,特异性,仅仅在在在在肿肿瘤瘤瘤瘤细细胞中表达胞中表达胞中表达胞中表达 表达表达表达表达稳稳定均一、不定均一、不定均一、不定均一、不产产生分泌型抗原生分泌型抗原生分泌型抗原生分泌型抗
5、原 参与参与参与参与细细胞凋亡胞凋亡胞凋亡胞凋亡/细细胞生胞生胞生胞生长长信号的信号的信号的信号的调节调节 结结结合后不会出合后不会出合后不会出合后不会出合后不会出合后不会出现现现明明明明明明显显显的脱落的脱落的脱落的脱落的脱落的脱落靶靶抗抗原原的的选择3抗抗 CD20 单抗抗 Rituximab:首个用于首个用于临床床 研究最广泛、最深入研究最广泛、最深入 作用机制作用机制 ADCC CDC 促凋亡促凋亡 与化与化疗药物物协同作用同作用4淋淋巴巴瘤瘤治治疗新新抗抗体体5靶向靶向药物的不断涌物的不断涌现推推动靶向治靶向治疗时代的到来代的到来6惰性淋巴瘤惰性淋巴瘤分子靶向新分子靶向新药治治疗进展
6、展7 滤泡性淋巴瘤治泡性淋巴瘤治疗中存在的中存在的问题 FL自然病程自然病程810年,年,III/IV期多期多见晚期患者仍然无法治愈晚期患者仍然无法治愈复复发/缓解解 交替交替对治治疗的的缓解持解持续时间随着疾病随着疾病进展而展而缩短短可可发生生转化化 100-80-60-40-20-0-024 6 8 1012时间(年年)缓解率解率%1st treatment3rd2nd4thGallagher C,et al.J Clin Oncol 1986;4:14701480.8 患者患者 (%)198719961976198619601975 年年1008060402000510152025302
7、000 2010利妥昔利妥昔单抗改善抗改善滤泡性淋巴瘤患者的生存泡性淋巴瘤患者的生存9利妥昔利妥昔单抗抗联合化合化疗治治疗初治初治/复复发难治性治性FL 三个治三个治三个治三个治疗疗方案方案方案方案长长期随期随期随期随访结访结果果果果研究方案研究方案随随访时间中位中位TTFTTFOS OS R-CVP vs CVPR-CVP vs CVP4242月月2727月月:6.6:6.6月月(p(p 0.00010.0001)(预估估3 3年年)89%:81%)89%:81%(p(p=0.055=0.055)1 1R-CHOP vs CHOPR-CHOP vs CHOP18 18 月月未达到未达到:29
8、:29月月(p(p 0.00010.0001)(预估估2 2年年)95%:90%)95%:90%(p(p=0.016=0.016)2 2R-MCP vs MCPR-MCP vs MCP37 37 月月5454月:月:2525月月(PFS)(PFS)(p(p 0.00010.0001)(3(3年年)88%:74%)88%:74%(p(p=0.014=0.014)3 31.Solal-Celigny,et al.Blood 2005;106:Abs.3502.Hiddemann W,et al.Blood 2005;106:Abs.3725-323.Hiddemann W,et al.Blood
9、2005;106:Abs.3725-32101Ghielmini M,et al.Blood 2004;103:4416232Hochster HS,et al.Blood 2005;106:106a(Abstract 349)3van Oers MHJ,et al.Blood 2006研究研究组试验患者患者诱导治治疗维持持vsvs观察察 无病生存无病生存时间SAKK 35/98SAKK 35/98Phase IIIPhase III初治初治/复复发美美罗华EFS 12EFS 1223 23 月月 ECOG 1496 ECOG 1496 Phase IIIPhase III初治初治CVPCVP
10、PFS PFS 151561 61 月月EORTC 20981EORTC 20981Phase IIIPhase III复复发CHOP CHOP R RPFS PFS 151552 52 月月利妥昔利妥昔单抗抗维持治持治疗FL显示生存示生存优势11Ghielmini M,et al.Blood 2004;103:441623PD退出退出 随机随机利妥昔利妥昔单抗抗维持治持治疗组(375mg/m2 每每2月月1次,共次,共4次次)滤泡性淋巴瘤泡性淋巴瘤(n=202)利妥昔利妥昔单抗抗(375mg/m2/周周 x 4)SDPRCR观察察组评估估(第第12周周)SAKK 35/98 研究研究:利妥昔
11、利妥昔单抗抗诱导治治疗后后利妥昔利妥昔单抗抗维持治持治疗初治初治/复复发FL方案方案12SAKK 35/98 研究的最新研究的最新结果果:利妥昔利妥昔单抗抗诱导治治疗后利妥昔后利妥昔单抗抗维持治持治疗初治初治/复复发FLGhielmini M,et al.ASCO 2009.Abstract 85123456780.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0ProbabilityYrs Since Start of Treatment00910中位随访时间:9.4年12ProlongedStandard25%in prolonged arm still in remission
12、at 8 yrs(P=.0007)中位无事件生存中位无事件生存时间延延长11月月 P=0.000713人源化人源化CD20单抗抗Veltuzumab治治疗难治治/复复发性性NHL的的I/II期期临床研究床研究N=82(FL 55例,其他例,其他 27例例)中位先前治中位先前治疗疗程:程:2含美含美罗华治治疗方案:方案:1个方案个方案 49例,例,2个以上方案个以上方案 24例例Veltuzumab耐受性良好,未耐受性良好,未见III-IV度毒性度毒性Veltuzumab对难治治/复复发FL ORR 44%,CR 27%;对MZL ORR 83%,CR 33%;对DLBCL PR 43%Velt
13、uzumab低低剂量下也有一定量下也有一定疗效,效,值得得进一步研究一步研究J Clin Oncol 2009,27:3346-3353.14苯达莫司丁苯达莫司丁-美美罗华(B-R)vs CHOP-R苯达莫司汀苯达莫司汀-美美罗华罗华CHOP-CHOP-美美罗华罗华滤滤泡性泡性华华氏巨球蛋白血症氏巨球蛋白血症边缘边缘区区小淋巴小淋巴细细胞胞套套细细胞胞R StiL NHL 1-2003苯达莫司汀苯达莫司汀 90 mg/m90 mg/m2 2 d1,2 d1,2+美美罗华罗华 d1d1,每四周每四周为为一周期,最多一周期,最多进进行行6 6周期周期.CHOP-R,CHOP-R,每三周每三周为为一
14、周期,最多一周期,最多进进行行6 6周期周期.(Rummel et al ASH 2009 Abs#405)15 各各各各亚亚型的无型的无型的无型的无进进展生存期展生存期展生存期展生存期(PFS)(PFS)0 01212242436364848606072720.00.00.10.10.20.20.30.30.40.40.50.50.60.60.70.70.80.80.90.91.01.00 01212242436364848606072720.00.00.10.10.20.20.30.30.40.40.50.50.60.60.70.70.80.80.90.91.01.00 012122424
15、36364848606072720.00.00.10.10.20.20.30.30.40.40.50.50.60.60.70.70.80.80.90.91.01.00 01212242436364848606072720.00.00.10.10.20.20.30.30.40.40.50.50.60.60.70.70.80.80.90.91.01.0滤滤泡泡p=0,0281p=0,0281套套细细胞胞p=0,0146p=0,0146边缘边缘区区p=0.6210p=0.6210华华氏巨球蛋白血症氏巨球蛋白血症B-RB-RB-RB-RB-RB-RB-RB-RCHOP-RCHOP-RCHOP-RCHO
16、P-RCHOP-RCHOP-RCHOP-RCHOP-Rp=0.0024p=0.0024(Rummel et al ASH 2009 Abs#405)16抗抗CD22单抗抗VC2C2C2C2C2C2NCv60%80的的B-NHL细胞表达胞表达CD22 v滤泡性淋巴瘤、套泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和胞淋巴瘤和边缘区区B细胞性淋巴瘤高表达胞性淋巴瘤高表达CD22 vAnti-CD22与与CD22结合后迅速内在合后迅速内在化化Epratuzumab:人源性人源性IgG1抗抗CD22单抗抗 17抗抗CD22单抗抗 复复发滤泡性淋巴瘤泡性淋巴瘤剂量量组总有效率(有效率(CRCRPRPR)中位中位TTP TT
17、P 360mg/m360mg/m2 2434323.723.7月月480mg/m480mg/m2 22727弥漫大弥漫大B B细胞淋巴瘤胞淋巴瘤240mg/m240mg/m2 233338.18.1月月360mg/m360mg/m2 21515480mg/m480mg/m2 22020Epratuzumab I/II期期临床床试验 结果果18抗抗CD52单抗抗 CD52表达于不同分化表达于不同分化阶段的淋巴段的淋巴细胞,以胞,以及及单核、巨噬和嗜酸性粒核、巨噬和嗜酸性粒细胞胞 表达表达CD52水平:水平:T-PLLB-CLL正常正常B细胞胞Alemtuzumab(Campath-1H,阿,阿仑
18、单抗抗)为人源性人源性IgG1型型单抗抗 19抗抗CD52单抗抗v抗瘤作用机制:抗瘤作用机制:ADCC及及CDC作用作用vFDA已批准已批准Alemtuzumab作作为氟达拉氟达拉滨耐耐药的的CLL的一的一线治治疗,可,可单独使用独使用vAlemtuzumab单独用于独用于CLL疗效效优于瘤于瘤可宁等化可宁等化疗药20德国德国CLL2H研究研究德国慢性淋巴德国慢性淋巴细胞性白血病研究胞性白血病研究组多中心前瞻性多中心前瞻性II期期临床研究床研究静脉用抗静脉用抗CD52单抗抗Alemtuzumab(Campath)对氟达拉氟达拉滨耐耐药CLL患者患者ORR 33%,中位,中位OS 16 m;但注
19、射相关副作用明;但注射相关副作用明显Alemtuzumab皮下注射可降低注射相关副作用,且皮下注射可降低注射相关副作用,且药动学学显示示皮下注射血皮下注射血药浓度与静脉注射相当度与静脉注射相当氟达拉氟达拉滨对17p-和和TP53突突变CLL患者患者疗效不佳效不佳109例患者入例患者入组,103例接受例接受Alemtuzumab治治疗,第一,第一阶段段(46例)例)剂量爬升,第二量爬升,第二阶段(段(57例)修例)修订剂量量J Clin Oncol 2009,27:3994-400121ORR 34%,CR 4%,PR 30%,SD 38%,PD 24%中位随中位随访时间37.9个月,中位个月,
20、中位OS 19.1个月,个月,PFS 7.7个月,个月,TTTF 5.6 个月个月35例有效患者的中位例有效患者的中位缓解解时间是是13.7个月个月Alemtuzumab皮下注射与静脉注皮下注射与静脉注射等效且安全射等效且安全 与化与化疗不同的是,不同的是,Alemtuzumab可克服可克服VH突突变状状态、TP53突突变、17p-和和11q-对CLL患者患者预后的不后的不良影响良影响J Clin Oncol 2009,27:3994-400122放射免疫治放射免疫治疗用于淋巴瘤用于淋巴瘤23I131-抗抗CD20抗体(抗体(Bexxar)用于治)用于治疗低度低度恶性淋性淋巴瘤,巴瘤,ORR
21、97,CR 63(48/68),),3年年PFS 68,血液学毒性,血液学毒性轻Y90-抗抗CD20抗体(抗体(Zevalin)对侵侵袭性性NHL ORR 67,对低度低度恶性性NHL ORR 82。亦。亦试用低度用低度恶性淋巴瘤的性淋巴瘤的维持治持治疗以及在自体造血干以及在自体造血干细胞移植中胞移植中代替代替TBI.与美与美罗华比比较,主要不良反,主要不良反应为4度血小板减少度血小板减少(10)和中性粒)和中性粒细胞减少(胞减少(28)。)。放射免疫治放射免疫治疗用于淋巴瘤用于淋巴瘤24蛋白蛋白酶体抑制体抑制剂蛋白蛋白酶体在体在细胞周期胞周期调控中起重要作用,因而成控中起重要作用,因而成为抗
22、抗肿瘤治瘤治疗的靶点之一的靶点之一Bortezomib(Velcade)是已上市的第一个蛋白是已上市的第一个蛋白酶体抑制体抑制剂临床前研究床前研究显示示Velcade抑制多种抑制多种B细胞性胞性恶性性肿瘤(如多瘤(如多发性骨髓瘤、弥漫大性骨髓瘤、弥漫大B细胞性胞性NHL、套、套细胞性胞性NHL、HD等)的蛋白等)的蛋白酶体活性,促体活性,促进细胞凋胞凋亡,增加亡,增加肿瘤瘤细胞胞对化化疗和放和放疗的敏感性的敏感性 25VERTICAL研究:研究:VBR治治疗复复发/难治性治性FL背景:背景:v苯达莫司汀的苯达莫司汀的剂量量递增:增:50、70、90 mg/m2/d;MTD未未达到达到v推荐与推
23、荐与VR联合的苯达莫司汀合的苯达莫司汀剂量量为90 mg/m2主要主要终点:点:v评价价硼替佐米、苯达莫司汀和利妥昔硼替佐米、苯达莫司汀和利妥昔单抗(抗(VBR)治治疗复复发或或难治性治性FL的的CR率率次要次要终点:点:vORR(CR+部分部分缓解解 PR)、无、无进展生存展生存时间(PFS)、以及、以及缓解持解持续时间(DOR)v评价价VBR的安全性和耐受性的安全性和耐受性Fowler et al.ASH 2009;Abs 933 data from oral presentation26研究者研究者评价的价的VBR最佳最佳疗效效最佳最佳疗效效末次既往治末次既往治疗 (N=63)(N=63
24、)VBR VBR(N=59)(N=59)ORR,n(%)ORR,n(%)37(59)37(59)51(51(8686)CRCR20(32)20(32)31(31(5353)PRPR17(27)17(27)20(20(3434)SD,n(%)SD,n(%)18(29)18(29)5(8)5(8)PD,n(%)PD,n(%)7(11)7(11)3(5)3(5)与末次既往治与末次既往治疗相比相比较,VBR提高了提高了缓解率以及解率以及缓解程度解程度中位随中位随诊时间为177天;天;11例例(17%)患者仍在治患者仍在治疗中中Fowler et al.ASH 2009;Abs 933 data fro
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