肺癌的靶向治疗ppt课件.ppt
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1、肺癌的靶向治肺癌的靶向治肺癌的靶向治肺癌的靶向治疗疗疗疗南京医科大学第一附属医院南京医科大学第一附属医院肿瘤中心肿瘤中心束永前束永前靶点靶点靶点靶点Growth factorsTumourvasculatureDisseminatingtumour cellsInvasionCell cycle controlProliferatingtumour cellsAngiogenesisSignal transduction靶向治靶向治靶向治靶向治疗疗疗疗的常的常的常的常见见见见种种种种类类类类1.1.小分子表皮生小分子表皮生长因子受体(因子受体(EGFR)酪氨酸激)酪氨酸激酶抑制抑制剂,如吉非替
2、尼,如吉非替尼(Gefitinib,Iressa,易瑞沙易瑞沙);埃;埃罗替尼(替尼(Erlotinib,Tarceva););2.2.抗抗EGFR的的单抗,如西妥昔抗,如西妥昔单抗(抗(Cetuximab,Erbitux););3.3.抗抗HER-2的的单抗,如赫抗,如赫赛汀(汀(Trastuzumab,Herceptin););4.Bcr-Abl酪氨酸激酪氨酸激酶抑制抑制剂,如伊,如伊马替尼替尼(Imatinib););5.5.血管内皮生血管内皮生长因子受体抑制因子受体抑制剂,如,如Bevacizumab(Avastin);靶向治靶向治靶向治靶向治疗疗疗疗的常的常的常的常见见见见种种种种类
3、类类类6.6.抗抗CD20的的单抗,如利妥昔抗,如利妥昔单抗(抗(Rituximab););7.IGFR1激激酶抑制抑制剂,如,如NVPAEW541;8.mTOR激激酶抑制抑制剂,如,如CCI779;9.9.泛素蛋白泛素蛋白酶体抑制体抑制剂,如,如Bortezomib;10.10.其他,如其他,如Aurora激激酶抑制抑制剂,组蛋白去乙蛋白去乙酰化化酶(HDACs)抑制)抑制剂等。等。EGFR EGFR vthe epidermal growth factor vtransforming growth factor-.vTK and secondary signaling pathways,E
4、GFREGFR变变异和异和异和异和过过表达表达表达表达v60%to 80%肺癌病人的肺癌病人的EGFR变异或上异或上调 vEGFR过表达:肺表达:肺鳞癌癌(84%),大大细胞胞(68%),腺癌腺癌(65%)EGFREGFR途径途径途径途径药药物物物物vEGFR单克隆抗体克隆抗体结合合(cetuximab)v下游的小分子下游的小分子 TKIs(erlotinib和和gefitinib Iressa).GefitinibGefitinib上市前上市前上市前上市前v选择性性EGFR TK inhibitor v2003年年5月快速批准用于月快速批准用于进展期展期NSCLC的治的治疗 起初起初的研究是
5、的研究是满意的。意的。vgefitinib 联合或序合或序贯含含铂方案没有提高方案没有提高OS、PFS和和TTP vPhase II trials 研究了研究了单药解救治解救治疗的的疗效,效,对于于 RR、疾病控制、生存期有部分效果,毒性也适度。、疾病控制、生存期有部分效果,毒性也适度。GefitinibGefitinib上市后上市后上市后上市后vISEL(Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer),安慰安慰剂对照随机的照随机的 Phase III trial。1,600 复治病人复治病人,结果没有果没有统计学上的生存期的差学上的生存期的差异。异。v不
6、再推荐使用。不再推荐使用。v上市后第二个上市后第二个试验INTEREST,在在1,400个复治个复治的有的有转移或复移或复发的病人中比的病人中比较了了docetaxel 和和gefitinib 的的疗效,效,2007年将公布年将公布结果果.E ErlotinibrlotinibvErlotinib,另一种奎那另一种奎那唑啉啉类化合物化合物,可可选择性地性地直接抑制直接抑制EGFR 酪氨酸激酪氨酸激酶并减少并减少EGFR 的自身的自身磷酸化作用磷酸化作用,从而从而导致致细胞生胞生长停止和走向凋亡停止和走向凋亡verlotinib与与标准化准化疗联合首次合首次显示了生存示了生存优势vFDA批准用于
7、局部晚期或批准用于局部晚期或转移性的移性的NSCLC(至(至少先前有一个化少先前有一个化疗方案失方案失败).E ErlotinibTRIBUTErlotinibTRIBUTE研究研究研究研究v北美北美TRIBUTE 研究,研究,Phase III 试验,1059 初治病初治病人,随机接受人,随机接受 erlotinib(150 mg/d)或者安慰或者安慰剂联合合carboplatin-paclitaxel vOS、MTTP、客、客观反反应无差异无差异 v副作用相似,副作用相似,erlotinib组腹泻腹泻发生率稍高生率稍高(47.7%vs 43.2%).E ErlotinibTRIBUTErl
8、otinibTRIBUTE研究研究研究研究vTRIBUTE研究研究亚组分析分析显示示v不吸烟者不吸烟者联合合erlotinib可以可以获得生存期的益得生存期的益处(median survival,23 vs 10 months;hazard ratio,0.49;95%confidence interval,0.28-0.85)E ErlotinibTALENTrlotinibTALENT研究研究研究研究vTALENT研究,国研究,国际 Phase III trial,1172个个初治初治进展期展期NSCLC病人随机接受病人随机接受 erlotinib(150 mg/d)或安慰或安慰剂 联合合
9、6周期周期 GP方案方案vErlotinib GP没有改善没有改善 OS、TTP和和QOL v毒性相似,毒性相似,erlotinib 组3/4度腹泻度腹泻(6%vs 1%)和和3/4度皮疹度皮疹(10%vs 1%)发生率稍高生率稍高.EGFR-Targeted Therapies and Chemotherapy in Advanced Pretreated NSCLC西妥昔单抗西妥昔单抗西妥昔单抗西妥昔单抗(C-225)(C-225)v是免疫球蛋白是免疫球蛋白IgG1 的人源化嵌合的人源化嵌合单抗抗,可以阻断可以阻断EGF 和和TGF与与EGFR 的的结合。合。这一一竞争性争性结合合的后果是
10、抑制了相关配体的后果是抑制了相关配体结合后的酪氨酸激合后的酪氨酸激酶活性活性和其后的和其后的肿瘤生瘤生长。v结直直肠癌和癌和头颈部部鳞癌癌(Median survival 54m vs.28m,P=0.02)有效有效CetuximabCetuximab临临床研究床研究床研究床研究vNSCLC研究正在研究正在进行。行。v一一线转移性移性NSCLC中,研究了中,研究了cetuximab联合合 PC,GCb,and VC.v二二线治治疗中中,报道了道了docetaxel(75mg/m2 I.V.every 3 weeks)联合合cetuximab(400mg/m2 I.V.week 1,then 2
11、50 mg/m2 weekly thereafter)治治疗 EGFR-positive肿瘤瘤.化化疗失失败的病人中仍有的病人中仍有25%-30%的的RR.v一个一个Phase III trial 正在比正在比较docetaxel或或pemetrexed cetuximab的的疗效效EGFREGFR靶向治靶向治靶向治靶向治疗疗的的的的疗疗效效效效预测标预测标志志志志vEGFR治治疗效果不同?效果不同?v亚组分析分析现实了了 在日本人种中女性、不吸烟、在日本人种中女性、不吸烟、支气管肺泡癌的支气管肺泡癌的总有效率高,有效率高,v其存在高其存在高频的的EGFR mutationsEGFREGFR靶
12、向治靶向治靶向治靶向治疗疗疗疗效的效的效的效的标标志志志志vEGFR变异可以作异可以作为EGFR靶向治靶向治疗的的预测指指标vTK domain of the EGFR 变异异gefitinib有效有效vTK domain of the EGFR无无变异异 gefitinib不反不反应vEGFR mutations erlotinib有效有效vEGFR 无无变异异 erlotinib无效无效EGFREGFR靶向治靶向治靶向治靶向治疗疗疗疗效的效的效的效的标标志志志志vK-ras变异异 EGFR下游的下游的MAPK(mitogen-activated protein kinase)信号通路信号通
13、路 预后差后差v肺腺癌中,吸烟与肺腺癌中,吸烟与K-ras变异有关异有关vTRIBUTE研究中,研究中,K-ras变异者生存期和异者生存期和TTP短短VEGF Signaling PathwayVEGF Signaling Pathwayv血管生成的作用血管生成的作用vVEGF(Vascular endothelial growth factor)及其及其变异体异体vVEGFRbevacizumabbevacizumabv重重组人源化人源化VEGF单抗抗vBevacizumab与与标准化准化疗联合首次合首次显示了生存示了生存优势vE4599 试验表明表明贝伐伐单抗抗+紫杉醇紫杉醇+卡卡铂治治疗
14、B 期和期和期的非期的非鳞癌与癌与单纯化化疗相比相比,可使有效率可使有效率从从10%提高到提高到27%,中位无中位无进展生存期从展生存期从4.5 个月提高到个月提高到6.4 个月个月,中位生存中位生存时间从从10.2 个月个月提高到提高到12.5 个月。个月。v但在但在贝伐伐单抗治抗治疗组15%25%有不同程度的有不同程度的高血高血压,3%到到5%出出现蛋白尿。蛋白尿。ZD6474(AstraZeneca)ZD6474(AstraZeneca)v范得他尼范得他尼(vandetanib,ZD6474,商品名商品名Zactima)v合成的苯胺合成的苯胺喹唑啉化合物啉化合物,为口服的小分子多靶口服的
15、小分子多靶点酪氨酸激点酪氨酸激酶抑制抑制剂(TKI),可同可同时作用于作用于EGFR、VEGFR和和RET 酪氨酸激酪氨酸激酶,还可可选择性的抑制其他的酪氨酸激性的抑制其他的酪氨酸激酶(如如Flt-1、PDGFR、Tie-2、FGFR-1、erbB2、IGF-1R 等等)以及以及丝氨酸氨酸苏氨酸激氨酸激酶(如如CDK2、AKT、PDK 等等)。范得他尼范得他尼范得他尼范得他尼v期期临床研究床研究显示示剂量限制性毒性量限制性毒性为腹泻、高血腹泻、高血压和皮疹。常和皮疹。常见的毒副作用是腹泻、皮疹、的毒副作用是腹泻、皮疹、恶心、呕心、呕吐以及无症状的吐以及无症状的QT间期延期延长。毒副作用与。毒副
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