药理学--第四十一章-抗恶性肿瘤药.ppt
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1、第四十一章第四十一章 抗抗恶性性肿瘤瘤药概述概述(antineoplastic drugs)长治医学院药理学教研室长治医学院药理学教研室长治医学院药理学教研室长治医学院药理学教研室 来丽娜来丽娜来丽娜来丽娜治治疗恶性性肿瘤的三大主要手段瘤的三大主要手段化学治化学治疗(强调全身治全身治疗)外科手外科手术放射治放射治疗基因治基因治疗治治疗目的:目的:姑息性姑息性-根治性根治性药物的种物的种类传统的的细胞毒胞毒类-针对机制的多机制的多环节作用作用第一第一节抗抗恶性性肿瘤瘤药的的药理学基理学基础分类一、根据化学结构和来源1.烷化化剂氮芥氮芥2.抗代抗代谢药叶酸、叶酸、嘧啶、嘌呤呤类似物似物3.抗抗肿瘤
2、抗生素瘤抗生素博来霉素、博来霉素、丝裂霉素、放裂霉素、放线菌素菌素D4.铂类配合物配合物顺铂、卡、卡铂5.抗抗肿瘤植物瘤植物药长春碱春碱类、紫杉醇、紫杉醇类6.激素激素雌雌/雄激素、雄激素、肾上腺皮上腺皮质激素激素7.其他其他类门冬冬酰胺胺酶、维A酸酸 干干干干扰扰核酸生物合成核酸生物合成核酸生物合成核酸生物合成 直接影响直接影响直接影响直接影响DNADNA结结构与功能构与功能构与功能构与功能 干干干干扰转录过扰转录过程和阻止程和阻止程和阻止程和阻止RNARNA合成合成合成合成 (放(放线菌素菌素D、柔、柔红霉素)霉素)干干干干扰扰蛋白蛋白蛋白蛋白质质合成与功能合成与功能合成与功能合成与功能
3、调节调节激素平衡激素平衡激素平衡激素平衡 (雌(雌/雄激素,雄激素,肾上腺皮上腺皮质激素)激素)二、根据生化机制分二、根据生化机制分二、根据生化机制分二、根据生化机制分类类1.影响核酸生物合成的影响核酸生物合成的药物(抗代物(抗代谢药)a.阻止阻止嘧啶核苷酸形成核苷酸形成 氟尿氟尿嘧啶(5-FU)b.阻止阻止嘌呤核苷酸形成呤核苷酸形成 巯嘌呤(呤(6-MP)c.阻止二阻止二氢叶酸叶酸还原原酶 甲氨蝶呤(甲氨蝶呤(MTX)d.阻止阻止DNA多聚多聚酶 阿糖胞苷(阿糖胞苷(Ara-C)e.阻止核苷酸阻止核苷酸还原原酶 羟基基脲(HU)4.影响蛋白影响蛋白质合成与功能合成与功能抑制微管蛋白活性:抑制
4、微管蛋白活性:长春碱春碱类,紫杉醇,紫杉醇干干扰核蛋白体功能:核蛋白体功能:三尖杉三尖杉酯碱碱影响氨基酸供影响氨基酸供应:L门冬冬酰胺胺酶3.直接影响直接影响DNA结构与功能构与功能DNA交交联剂(烷化化剂):氮芥、):氮芥、环磷磷酰胺、塞替派胺、塞替派破坏破坏DNA:顺铂破坏破坏DNA的抗生素:博来霉素、的抗生素:博来霉素、丝裂霉素裂霉素拓扑异构拓扑异构酶抑制抑制剂:喜:喜树碱碱三、根据药物对细胞周期的作用分两类:细胞周期非特异性胞周期非特异性药物物(cell cycle nonspecific agents,CCNSA)周期特异性周期特异性药物物(cell cycle specific a
5、gents,CCSA)细胞增殖周期动力学增殖增殖细胞群:胞群:处于增殖周期中,按指数分裂增殖,与于增殖周期中,按指数分裂增殖,与肿瘤增大有关,瘤增大有关,对药物敏感。物敏感。每一增殖周期分每一增殖周期分4期:期:G1期(期(DNA合成前期)合成前期)S期(期(DNA合成期)合成期)G2期(期(DNA合成后期)合成后期)M期(有期(有丝分裂期)分裂期)非增殖非增殖细胞群:胞群:G0期(静止期),无增殖能力期(静止期),无增殖能力细胞、胞、死亡死亡细胞,胞,对药物不敏感。物不敏感。细胞周期:胞周期:细胞从一次分裂胞从一次分裂结束到下一次分裂束到下一次分裂结束的束的时间 生生长比率(比率(growt
6、h fraction,GF):增殖增殖细胞群在胞群在肿瘤全瘤全细胞中的比率。胞中的比率。GF较大,增大,增长迅速,迅速,对药物敏感,物敏感,疗效好。效好。GF较小,增小,增长慢,慢,对药物不敏感,物不敏感,疗效差。效差。肿瘤化疗主要存在两大障碍:抗抗恶性性肿瘤瘤药物的毒性反物的毒性反应化化疗时药物物用量受限的关用量受限的关键因素。因素。肿瘤瘤细胞胞产生耐生耐药性性肿瘤化瘤化疗失失败的重的重要原因。要原因。抗抗抗抗恶恶性性性性肿肿瘤瘤瘤瘤药药主要不良反主要不良反主要不良反主要不良反应应 1.1.近期毒性近期毒性 (1)共有反)共有反应 骨髓抑制:除外激素骨髓抑制:除外激素类、博来霉素、博来霉素、
7、门冬冬酰胺胺酶 消化道反消化道反应:恶心、呕吐心、呕吐 脱脱发 (2)特有反)特有反应 心心脏毒性:柔毒性:柔红霉素、多柔比星、三尖杉霉素、多柔比星、三尖杉酯碱碱 呼吸系呼吸系统毒性:博来霉素、白消安、毒性:博来霉素、白消安、CTX 肝肝脏毒性:毒性:MTX、羟基基脲、CTX、鬼臼毒素、鬼臼毒素类 肾和膀胱毒性:和膀胱毒性:CTX、顺铂 神神经毒性:毒性:长春新碱、紫杉醇、春新碱、紫杉醇、门冬冬酰胺胺酶 过敏反敏反应:博来霉素、:博来霉素、门冬冬酰胺胺酶、紫杉醇、紫杉醇 2.远期毒性期毒性 第二原第二原发性性恶性性肿瘤瘤 不育和致畸不育和致畸 抗恶性肿瘤药的耐药性多多药耐耐药性(性(multi
8、drug resistance,MDR)癌癌细胞膜胞膜转运能力运能力,药物物进入入药物活化障碍物活化障碍药物靶物靶酶含量含量药物靶物靶酶/受体部位改受体部位改变代代谢途径改途径改变多重耐多重耐药性性根据根据药物特性和物特性和肿瘤瘤类型型设计联合化合化疗方案,不但可以方案,不但可以提高提高疗效、降低毒性,而且可以延效、降低毒性,而且可以延缓耐耐药性的性的产生。生。联合合应用的原用的原则从从细胞增殖胞增殖动力学考力学考虑 招募作用:招募作用:CCSA和和CCNSA序序贯疗法法 同步化作用同步化作用从从药物作用机制考物作用机制考虑 联合合应用作用于不同生化用作用于不同生化环节的的药物,可使物,可使疗
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