药理学--第四十一章-抗恶性肿瘤药.ppt

第四十一章第四十一章 抗抗恶性性肿瘤瘤药概述概述(antineoplastic drugs)长治医学院药理学教研室长治医学院药理学教研室长治医学院药理学教研室长治医学院药理学教研室 来丽娜来丽娜来丽娜来丽娜治治疗恶性性肿瘤的三大主要手段瘤的三大主要手段化学治化学治疗（强调全身治全身治疗）外科手外科手术放射治放射治疗基因治基因治疗治治疗目的：目的：姑息性姑息性-根治性根治性药物的种物的种类传统的的细胞毒胞毒类-针对机制的多机制的多环节作用作用第一第一节抗抗恶性性肿瘤瘤药的的药理学基理学基础分类一、根据化学结构和来源1.烷化化剂氮芥氮芥2.抗代抗代谢药叶酸、叶酸、嘧啶、嘌呤呤类似物似物3.抗抗肿瘤抗生素瘤抗生素博来霉素、博来霉素、丝裂霉素、放裂霉素、放线菌素菌素D4.铂类配合物配合物顺铂、卡、卡铂5.抗抗肿瘤植物瘤植物药长春碱春碱类、紫杉醇、紫杉醇类6.激素激素雌雌/雄激素、雄激素、肾上腺皮上腺皮质激素激素7.其他其他类门冬冬酰胺胺酶、维A酸酸 干干干干扰扰核酸生物合成核酸生物合成核酸生物合成核酸生物合成 直接影响直接影响直接影响直接影响DNADNA结结构与功能构与功能构与功能构与功能 干干干干扰转录过扰转录过程和阻止程和阻止程和阻止程和阻止RNARNA合成合成合成合成 （放（放线菌素菌素D、柔、柔红霉素）霉素）干干干干扰扰蛋白蛋白蛋白蛋白质质合成与功能合成与功能合成与功能合成与功能 调节调节激素平衡激素平衡激素平衡激素平衡 （雌（雌/雄激素，雄激素，肾上腺皮上腺皮质激素）激素）二、根据生化机制分二、根据生化机制分二、根据生化机制分二、根据生化机制分类类1.影响核酸生物合成的影响核酸生物合成的药物（抗代物（抗代谢药）a.阻止阻止嘧啶核苷酸形成核苷酸形成 氟尿氟尿嘧啶（5-FU）b.阻止阻止嘌呤核苷酸形成呤核苷酸形成 巯嘌呤（呤（6-MP）c.阻止二阻止二氢叶酸叶酸还原原酶 甲氨蝶呤（甲氨蝶呤（MTX）d.阻止阻止DNA多聚多聚酶 阿糖胞苷（阿糖胞苷（Ara-C）e.阻止核苷酸阻止核苷酸还原原酶 羟基基脲（HU）4.影响蛋白影响蛋白质合成与功能合成与功能抑制微管蛋白活性：抑制微管蛋白活性：长春碱春碱类，紫杉醇，紫杉醇干干扰核蛋白体功能：核蛋白体功能：三尖杉三尖杉酯碱碱影响氨基酸供影响氨基酸供应：L门冬冬酰胺胺酶3.直接影响直接影响DNA结构与功能构与功能DNA交交联剂（烷化化剂）：氮芥、）：氮芥、环磷磷酰胺、塞替派胺、塞替派破坏破坏DNA：顺铂破坏破坏DNA的抗生素：博来霉素、的抗生素：博来霉素、丝裂霉素裂霉素拓扑异构拓扑异构酶抑制抑制剂：喜：喜树碱碱三、根据药物对细胞周期的作用分两类：细胞周期非特异性胞周期非特异性药物物（cell cycle nonspecific agents,CCNSA）周期特异性周期特异性药物物（cell cycle specific agents,CCSA）细胞增殖周期动力学增殖增殖细胞群：胞群：处于增殖周期中，按指数分裂增殖，与于增殖周期中，按指数分裂增殖，与肿瘤增大有关，瘤增大有关，对药物敏感。物敏感。每一增殖周期分每一增殖周期分4期：期：G1期（期（DNA合成前期）合成前期）S期（期（DNA合成期）合成期）G2期（期（DNA合成后期）合成后期）M期（有期（有丝分裂期）分裂期）非增殖非增殖细胞群：胞群：G0期（静止期），无增殖能力期（静止期），无增殖能力细胞、胞、死亡死亡细胞，胞，对药物不敏感。物不敏感。细胞周期：胞周期：细胞从一次分裂胞从一次分裂结束到下一次分裂束到下一次分裂结束的束的时间 生生长比率（比率（growth fraction,GF）：增殖增殖细胞群在胞群在肿瘤全瘤全细胞中的比率。胞中的比率。GF较大，增大，增长迅速，迅速，对药物敏感，物敏感，疗效好。效好。GF较小，增小，增长慢，慢，对药物不敏感，物不敏感，疗效差。效差。肿瘤化疗主要存在两大障碍：抗抗恶性性肿瘤瘤药物的毒性反物的毒性反应化化疗时药物物用量受限的关用量受限的关键因素。因素。肿瘤瘤细胞胞产生耐生耐药性性肿瘤化瘤化疗失失败的重的重要原因。要原因。抗抗抗抗恶恶性性性性肿肿瘤瘤瘤瘤药药主要不良反主要不良反主要不良反主要不良反应应 1.1.近期毒性近期毒性 （1）共有反）共有反应 骨髓抑制：除外激素骨髓抑制：除外激素类、博来霉素、博来霉素、门冬冬酰胺胺酶 消化道反消化道反应：恶心、呕吐心、呕吐 脱脱发 （2）特有反）特有反应 心心脏毒性：柔毒性：柔红霉素、多柔比星、三尖杉霉素、多柔比星、三尖杉酯碱碱 呼吸系呼吸系统毒性：博来霉素、白消安、毒性：博来霉素、白消安、CTX 肝肝脏毒性：毒性：MTX、羟基基脲、CTX、鬼臼毒素、鬼臼毒素类 肾和膀胱毒性：和膀胱毒性：CTX、顺铂 神神经毒性：毒性：长春新碱、紫杉醇、春新碱、紫杉醇、门冬冬酰胺胺酶 过敏反敏反应：博来霉素、：博来霉素、门冬冬酰胺胺酶、紫杉醇、紫杉醇 2.远期毒性期毒性 第二原第二原发性性恶性性肿瘤瘤 不育和致畸不育和致畸 抗恶性肿瘤药的耐药性多多药耐耐药性（性（multidrug resistance，MDR）癌癌细胞膜胞膜转运能力运能力，药物物进入入药物活化障碍物活化障碍药物靶物靶酶含量含量药物靶物靶酶/受体部位改受体部位改变代代谢途径改途径改变多重耐多重耐药性性根据根据药物特性和物特性和肿瘤瘤类型型设计联合化合化疗方案，不但可以方案，不但可以提高提高疗效、降低毒性，而且可以延效、降低毒性，而且可以延缓耐耐药性的性的产生。生。联合合应用的原用的原则从从细胞增殖胞增殖动力学考力学考虑 招募作用：招募作用：CCSA和和CCNSA序序贯疗法法 同步化作用同步化作用从从药物作用机制考物作用机制考虑 联合合应用作用于不同生化用作用于不同生化环节的的药物，可使物，可使疗效提高效提高从从药物毒性考物毒性考虑 减少毒性的重叠减少毒性的重叠 降低降低药物的毒性（甲物的毒性（甲酰四四氢叶酸叶酸钙+甲氨蝶呤）甲氨蝶呤）从从药物的抗瘤物的抗瘤谱考考虑第二第二节 常用抗常用抗恶性性肿瘤瘤药物物一、影响核酸生物合成的一、影响核酸生物合成的药物（抗代物（抗代谢药）1.二二氢叶酸叶酸还原原酶抑制抑制剂 甲氨蝶呤（甲氨蝶呤（methotrexate）：）：儿童急性白儿童急性白血病、血病、绒癌癌、恶性葡萄胎、卵巢癌、消化道癌、性葡萄胎、卵巢癌、消化道癌、头颈部部肿瘤；同种骨髓移植、器瘤；同种骨髓移植、器官移植、官移植、类风湿关湿关节炎等。炎等。2.胸苷酸合成胸苷酸合成酶抑制抑制剂 氟尿氟尿嘧啶（fluorouracil）：）：消化道癌、乳消化道癌、乳腺癌腺癌、宫颈癌、卵巢癌、癌、卵巢癌、绒癌、膀胱癌、鼻咽癌、前列腺癌。癌、膀胱癌、鼻咽癌、前列腺癌。3.嘌呤核苷酸合成抑制呤核苷酸合成抑制剂 巯嘌呤（呤（mercaptopurine)：儿童急淋儿童急淋（维持治持治疗）、）、绒癌。癌。4.核苷酸核苷酸还原原酶抑制抑制剂 羟基基脲（hydroxycarbamide）：）：慢粒慢粒；同步化（同步化（G1期）。期）。5.DNA多聚多聚酶抑制抑制剂 阿糖胞苷（阿糖胞苷（cytaraabine）：）：急非淋急非淋（急粒、（急粒、单核核细胞白血病）。胞白血病）。二、影响二、影响DNA结构与功能的构与功能的药物物1.烷化化剂 特点：特点：化学性化学性质高度活高度活泼，具有一或两个，具有一或两个烷基。基。作用机制：作用机制：与与DNA或蛋白或蛋白质分子中分子中亲核基核基团（氨基、（氨基、羧基、基、羟基、磷酸基）起基、磷酸基）起烷化反化反应交叉交叉联结或脱或脱嘌呤呤DNA链断裂或复制断裂或复制时碱基配碱基配对错码DNA结构和功能构和功能损害害/细胞死亡胞死亡 分分类及代表及代表药（1）氮芥氮芥类 氮芥氮芥(chlormethine,HN2)：恶性淋巴瘤性淋巴瘤；高效、速；高效、速效。效。环磷磷酰胺胺(cyclophosphamide,CTX)：P450 醛磷磷酰胺胺磷磷酰胺氮胺氮芥；芥；广广谱；恶性淋巴瘤性淋巴瘤、急淋、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、多急淋、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、多发骨髓瘤、骨髓瘤、神神经母母细胞瘤；免疫抑制；丙胞瘤；免疫抑制；丙烯醛 化学性膀胱炎。化学性膀胱炎。（2）乙撑）乙撑亚胺胺类 塞替塞替哌(Thiotepa,TSPA)：较广广谱；乳腺癌、卵；乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌；局部刺激性小，可注射和腔内巢癌、膀胱癌、肝癌；局部刺激性小，可注射和腔内给药。（3）甲）甲烷磺酸磺酸酯类 白消安白消安(busulfan;马利利兰,myleran)：慢粒慢粒、原原发性血小板增多症、真性性血小板增多症、真性红细胞增多症；久用可致肺胞增多症；久用可致肺纤维化（化（马利利兰肺）、肺）、闭经、睾丸萎、睾丸萎缩。（4）亚硝硝脲类 卡莫司汀卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀、洛莫司汀(lomustine)、司莫司汀司莫司汀(semustine)：脂溶性高，易透：脂溶性高，易透过BBB；脑瘤、黑色素瘤、胃瘤、黑色素瘤、胃肠道道肿瘤。瘤。2.破坏破坏DNA的抗生素的抗生素类 博来霉素博来霉素(bleomycin)：含多种糖含多种糖肽的复合抗生素；的复合抗生素；G2和和M期；在期；在A-T配配对处与与DNA结合合DNA链断裂断裂复制受阻；复制受阻；鳞状上皮癌状上皮癌、淋巴瘤、睾丸癌；、淋巴瘤、睾丸癌；肺肺间质纤维化。化。丝裂霉素裂霉素(mitomycin)：含有乙撑含有乙撑亚胺和氨甲胺和氨甲酰酯基基团，具有，具有烷化作化作用（与用（与DNA双双链交叉交叉联结，抑制其复制；使，抑制其复制；使DNA 断裂）；广断裂）；广谱；消化系；消化系统癌症、肺癌、子癌症、肺癌、子宫颈癌、乳腺癌。癌、乳腺癌。3.破坏破坏DNA的的铂类配合物配合物 顺铂(cisplatin,DDP)：Pt2+与碱基（与碱基（G、A、C）交叉）交叉联结；睾丸睾丸肿瘤瘤、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、肺癌、头颈部癌；部癌；肾和耳毒性。和耳毒性。4.拓朴异构拓朴异构酶（I或或II）抑制）抑制药 喜喜树碱碱(camptothecine)和和羟喜喜树碱：碱：I；S期，期，G2 M；胃；胃肠癌、癌、绒癌、急慢粒、肝癌、癌、急慢粒、肝癌、头颈部癌。部癌。鬼臼毒乙叉苷鬼臼毒乙叉苷(etoposide)和鬼臼毒和鬼臼毒噻吩苷吩苷(teniposide)：II；S和和G1期；期；睾丸癌、肺癌、儿童白血病睾丸癌、肺癌、儿童白血病(婴儿儿单核白）。核白）。三、干三、干扰转录过程和阻止程和阻止RNA合成的合成的药物物 共性：共性：抗癌抗生素；嵌入抗癌抗生素；嵌入DNA碱基碱基对，干，干扰转录过程，阻止程，阻止RNA合合成；周期非特异性。成；周期非特异性。放放线菌素菌素D(dactinomycin)：G1期；期；G1S；肾母母细胞瘤、横胞瘤、横纹肌肉瘤、神肌肉瘤、神经母母细胞瘤、霍奇金病。胞瘤、霍奇金病。柔柔红霉素霉素(daunorubicin)和多柔比星和多柔比星(doxorubicin):S和和M期；急期；急淋、急粒、淋、急粒、恶性淋巴瘤、性淋巴瘤、实体瘤；体瘤；心心脏毒性毒性。普卡霉素普卡霉素(plicamycin)：降低血降低血钙；睾丸胚胎瘤。；睾丸胚胎瘤。四、干四、干扰蛋白蛋白质合成与功能的合成与功能的药物物1.微管蛋白活性抑制微管蛋白活性抑制药 影响微管装配和影响微管装配和纺锤丝形成形成 有有丝分裂停止分裂停止(M期期)长春碱春碱(vinblatine)和和长春新碱春新碱(vincristine)：急性白血病、急性白血病、恶性淋巴瘤、性淋巴瘤、绒癌；外周神癌；外周神经炎。炎。紫杉醇紫杉醇(paclitaxel)：紫杉紫杉烷二二萜；转移性卵巢癌、乳腺癌；周移性卵巢癌、乳腺癌；周围神神经病病变、过敏反敏反应。2.干干扰核蛋白体功能的核蛋白体功能的药物物 三尖杉三尖杉酯碱碱(harringtonine)和高和高-(homo-)：抑抑 制蛋白制蛋白质合成起始合成起始阶段，使核蛋白体分解，段，使核蛋白体分解，释出出 新生新生肽链，抑制有，抑制有丝分裂；急粒、急分裂；急粒、急单（急非淋）；（急非淋）；心肌心肌损害。害。3.影响氨基酸供影响氨基酸供应的的药物物 门冬冬酰胺胺酶(asparaginase)：急淋；急淋；过敏反敏反应、精神症状。精神症状。五、五、调节体内激素平衡的体内激素平衡的药物物 补充或拮抗充或拮抗调节平衡平衡 糖皮糖皮质激素：急淋、激素：急淋、恶性淋巴瘤、慢淋性淋巴瘤、慢淋 雌激素：前列腺癌、雌激素：前列腺癌、绝经期乳腺癌期乳腺癌 雄激素：晚期乳腺癌雄激素：晚期乳腺癌 选择性雌激素受体性雌激素受体调节药：如他莫昔芬：如他莫昔芬 (tamoxifen)，乳腺癌，乳腺癌