癌胚抗原ppt课件.ppt
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1、肿瘤标志物 tumor markers2007.3.20 肿瘤标志物(tumor markers,TM)1978197819781978年年HerbermanHerbermanHerbermanHerberman在美国国立癌症研究所召开在美国国立癌症研究所召开的人类肿瘤免疫诊断会上提出的。的人类肿瘤免疫诊断会上提出的。肿瘤标记物(肿瘤标记物(tumor markertumor marker)又称肿瘤标志物,)又称肿瘤标志物,是指特征性存在于恶性肿瘤肿瘤细胞,或由恶是指特征性存在于恶性肿瘤肿瘤细胞,或由恶性肿瘤细胞异常而产生的物质,或是宿主对肿性肿瘤细胞异常而产生的物质,或是宿主对肿瘤的刺激反应
2、而产生的物质,并能反映肿瘤发瘤的刺激反应而产生的物质,并能反映肿瘤发生、发展,监测肿瘤对治疗反应的一类物质。生、发展,监测肿瘤对治疗反应的一类物质。存在于肿瘤患者的组织、体液和排泄物中,能存在于肿瘤患者的组织、体液和排泄物中,能够用免疫学、生物学及化学的方法检测。够用免疫学、生物学及化学的方法检测。肿瘤标记物的来源 肿瘤细胞的代谢产物,如:糖酵解产物、组织肿瘤细胞的代谢产物,如:糖酵解产物、组织多肽抗原、核酸分解产物。多肽抗原、核酸分解产物。分化紊乱的细胞基因产物分化紊乱的细胞基因产物 ,如:异位的,如:异位的ACTHACTH片断,甲胎蛋白、癌胚抗原、胎儿同工酶。片断,甲胎蛋白、癌胚抗原、胎儿
3、同工酶。肿瘤细胞坏死崩解释放进入血液循环的物质肿瘤细胞坏死崩解释放进入血液循环的物质 ,主要是某些细胞骨架蛋白成分,如细胞角质素主要是某些细胞骨架蛋白成分,如细胞角质素片段抗原片段抗原21-121-1 (Cyfra21-1)(Cyfra21-1),多胺类物质,多胺类物质 。肿瘤宿主细胞的细胞反应性产物肿瘤宿主细胞的细胞反应性产物 ,如:,如:VCA-VCA-Ig-AIg-A、EA-Ig-A EA-Ig-A。肿瘤标记物发展的历史第一阶段,第一阶段,18461846年年19281928年,发现本周蛋白年,发现本周蛋白第二阶段,第二阶段,19291929年年19621962年,发现一些激素、年,发现
4、一些激素、酶、同工酶和蛋白在肿瘤发生时异常,如:异酶、同工酶和蛋白在肿瘤发生时异常,如:异位激素、促性腺激素、碱性磷酸酶、乳酸脱氢位激素、促性腺激素、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶酶第三阶段,第三阶段,19631963年年19751975年,发现了一些胚胎年,发现了一些胚胎蛋白性标记物蛋白性标记物 ,AFPAFP、CEACEA第四阶段,第四阶段,19761976年至今,单克隆抗体技术的建年至今,单克隆抗体技术的建立,大量的肿瘤标记物涌现出来,如立,大量的肿瘤标记物涌现出来,如CA15-3CA15-3、CA125 CA125、CA19-9CA19-9等等肿瘤标志物开发的5 个阶段1.临床前实验室研究阶段
5、2.临床验证阶段3.以回顾性研究验证标志物是否可以做为一种筛检指标并确定其诊断标准4.以前瞻性研究来进一步验证其对疾病的筛检效果确定假阳性率5.设计随机对照试验来评价这种筛检在人群中应用的价值理想的TM:特异性高特异性高,对肿瘤与非肿瘤鉴别的准确性可达对肿瘤与非肿瘤鉴别的准确性可达100%100%。敏感性高敏感性高,能在极早期发现肿瘤能在极早期发现肿瘤,不漏诊不漏诊。在体液中的浓度应与瘤体大小、临床分期密切在体液中的浓度应与瘤体大小、临床分期密切相关相关,并可据此判断预后并可据此判断预后。半衰期短半衰期短,可根据其水平的升降监测治疗效果可根据其水平的升降监测治疗效果及肿瘤是否复发或转移及肿瘤是
6、否复发或转移。肿瘤标记物的浓度和肿瘤转移、恶性程度相关,肿瘤标记物的浓度和肿瘤转移、恶性程度相关,可通过定量或定性检测而协助肿瘤的分期和预可通过定量或定性检测而协助肿瘤的分期和预后的判断;后的判断;存在于体液特别是血液中易于检测。存在于体液特别是血液中易于检测。一些评价肿瘤标记物的指标 评价肿瘤标记物的指标这些指标的概念及含义敏感性(sensitivity)即某种TM 检测肿瘤患者时的阳性率特异性(specificity)某种TM 在检测非肿瘤患者(包括正常人)时阴性率阳性预测价值(positive predictive value)指TM 阳性者中肿瘤患者的百分比阴性预测价值(negativ
7、e predictive value)指TM阴性的人中非肿瘤患者的百分比 有效性(efficiency)指该TM 能准确区分肿瘤与非肿瘤患者的能力。阳性似然比(positive likelihood ratio)指该TM 真阳性率与假阳性率之比,反映其正确判断阳性的可能性是错判阳性可能性的倍数,越大越好阴性似然比(negative likelihood ratio)指该TM 假阴性率与真阴性率之比,反映其错判阴性的可能性是正确判断阴性可能性的倍数,越小越好肿瘤标志物的用途:肿瘤的早期发现 肿瘤筛查肿瘤的诊断、鉴别诊断与分期 肿瘤疗效的检测 肿瘤复发的指标 肿瘤的预后判断 肿瘤标记物的分类 由于
8、肿瘤标记物的来源和性质非常复杂,至今尚未有一个统一的分类方法。目前的分类方法有两种:一是按肿瘤标记物的来源,二是按肿瘤标记物本身的化学性质和免疫学特性。按肿瘤标记物的来源分类肿瘤的特异性标记物,指仅有某一种肿瘤所产生的特异性物质。肿瘤辅助标记物,在一类组织类型相似而性质不同的肿瘤发生时,其水平都有升高。按肿瘤标记物本身的性质分类胚胎抗原蛋白类标记物糖类标记物酶类标记物激素类标记物基因类标记物其他肿瘤标记物 一、胚胎抗原甲胎蛋白(-Fetoprotein,AFP)癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)癌胚铁蛋白 胰癌胚抗原-癌胚抗原 甲胎蛋白(-Fetoprotei
9、n,AFP)甲胎蛋白(-Fetoprotein,AFP)糖蛋白,含590个氨基酸,分子量70kD,半衰期在5天左右。在胎儿发育到六周开始出现,在出生一周后消失。成人血清中含量甚微。AFP升高的因素生理条件下,生理条件下,AFPAFP在卵黄囊的内胚层细胞和胚在卵黄囊的内胚层细胞和胚肝、新生儿肝细胞中高度表达,在胃肠道粘膜上肝、新生儿肝细胞中高度表达,在胃肠道粘膜上皮细胞中也有见表达。皮细胞中也有见表达。病理状况下,见于正常成年个体的肝细胞被破坏病理状况下,见于正常成年个体的肝细胞被破坏后的再生(急、慢性肝炎,重症肝炎恢复期,肝后的再生(急、慢性肝炎,重症肝炎恢复期,肝硬化)、先天性胆管闭塞、畸形
10、胎儿(无脑儿、硬化)、先天性胆管闭塞、畸形胎儿(无脑儿、脊柱裂等)以及原发性肝细胞肝癌、畸胎瘤或部脊柱裂等)以及原发性肝细胞肝癌、畸胎瘤或部分胃肠道肿瘤分胃肠道肿瘤 AFP异质体的检测用扁豆凝集素(LCA)可将其分为LCA亲和型与不亲和型。肝癌中AFP主要是LCA亲和型;而良性肝病中主要是LCA不亲和型。LCA亲和型AFP25%时提示肝癌;与LCA亲和型AFP500g/LAFP500g/L持续持续1 1个月或个月或AFP200g/LAFP200g/L持续持续2 2个月,应高度怀疑肝癌,同时应有医学影像学的个月,应高度怀疑肝癌,同时应有医学影像学的证据参与诊断;证据参与诊断;低浓度(低浓度(50
11、50200g/L200g/L)持续时间超过)持续时间超过2 2个月的患个月的患者,应视为肝癌的高危人群。者,应视为肝癌的高危人群。当谷丙转氨酶(当谷丙转氨酶(ALTALT)正常,用)正常,用AFPAFP来诊断肝癌,来诊断肝癌,可取性可达可取性可达100100。在进行肝癌诊断时,应排除由妊娠、活动性肝炎、生殖腺胚胎癌、继发性肝癌和少数消化道肿瘤等引起的AFP升高,通常由非原发性肝癌引起的AFP升高,一般都不会高于400g/L。3.65.2的胆管上皮癌、84以上的肝母细胞癌和70左右的生殖性畸胎瘤及较少比例的胰腺癌、肺癌、肾癌和白血病患者也可出现AFP低浓度的异常升高。缺点对原发性肝癌的敏感性只有
12、70左右对转移性肝癌的诊断效果就更差对AFP指标阴性,临床可疑的患者应结合其他检查资料或多项指标联合检测,如同时检测-GT-、AFU、ALP等,以期优势互补,减少漏诊 二、疗效观察和预后的评估 若AFP及胆红素同时明显升高,病人存活期很短。原发性肝癌在治疗过程中,如AFP含量保持在术后水平,示病情稳定;下降示病情好转,持续不降说明疗效不佳。三、良性病变中的AFP升高 升高一般是散在的和暂时的,肝炎病人,10升高,水平50g/L肝硬化病人,30升高,水平100 kU/L 时,肯定有转移,敏感性高于CEA、TPA。80的胰腺癌、71的肺癌、68的乳腺癌、64的卵巢癌、63的直肠癌、28的肝癌中也可
13、见到CA15-3的升高5.5的正常人、一些良性肝病和良性乳腺病(16)也可见有 CA15-3的升高 四、CA27-29 由乳腺癌转移至腹水中的细胞作为抗原所诱导的抗体(B27.29)组成 临床作用和CA15-3一样,主要用于转移性乳腺癌的诊断,五、CA50 CA50来自抗直肠腺癌细胞系(COLO 205)抗体 是一种广谱的肿瘤标记物广泛存在于胰腺、胆囊、肝、胃、结直肠、膀胱、子宫,当细胞恶变时,由于糖基转化酶的失活或胚胎时才活跃的某些转化酶被激活,造成细胞表面糖链结构的性质改变而形成CA50。41417171的食管癌、的食管癌、41417171的胃癌、的胃癌、58587070的胆管癌、的胆管癌
14、、14147878的肝癌和的肝癌和80809797的胰腺癌都可见有的胰腺癌都可见有CA50CA50的升高。的升高。诊断直肠癌的阳性率与病情的分期密切相关,诊断直肠癌的阳性率与病情的分期密切相关,DukeDuke A A期期19194343、B B期期30305959、C C期和期和D D期为期为53537373的病人可出现的病人可出现CA50CA50阳性阳性在一些消化系统的良性病变,如胆管和胰管炎在一些消化系统的良性病变,如胆管和胰管炎症、结石以及肝病中常见异常升高。症、结石以及肝病中常见异常升高。CA50CA50和和CA19-9CA19-9具有互补作用,同时测定可以具有互补作用,同时测定可以
15、提高检测的特异性和敏感性。提高检测的特异性和敏感性。六、CA242 是一种与粘蛋白相关的标记物,也是一种唾液酸化的糖脂类抗原CA242能同时识别CA50和CA19-9的抗原决定簇。533的消化道良性疾病中可见有升高6879的胰腺癌、5585的直肠癌、44的胃癌病人中CA242的水平可高于20kU/L 临床应用诊断胰腺癌时,敏感性为7080,特异性为90。可用于初诊时筛选胰腺癌。对非小细胞肺癌的敏感性和特异性分别为28.5和95.6。肺鳞癌患者血清CA242水平显著低于非鳞癌患者(肺腺癌和大细胞肺癌),可用于肺癌的鉴别诊断。CA242、CA50和CA19-9 三者的作用十分相近相关系数在0.81
16、0.95综合比较起来,CA19-9的敏感性和特异性要更好一些,因而更为常用 四、酶类标记物 肿瘤发生时,机体酶的活性常会发生较大的变肿瘤发生时,机体酶的活性常会发生较大的变化,这是因为:化,这是因为:肿瘤细胞或组织本身诱导其它细胞或组织产生肿瘤细胞或组织本身诱导其它细胞或组织产生异常含量的酶异常含量的酶肿瘤细胞代谢旺盛,细胞通透性增加,使得肿肿瘤细胞代谢旺盛,细胞通透性增加,使得肿瘤细胞内的酶进入血液瘤细胞内的酶进入血液肿瘤使得某些器官功能出现障碍,从而导致各肿瘤使得某些器官功能出现障碍,从而导致各种酶的灭活及排泄障碍种酶的灭活及排泄障碍肿瘤组织压迫某些空腔而使得某些通过这些空肿瘤组织压迫某些
17、空腔而使得某些通过这些空腔排出的酶返流而进入血液腔排出的酶返流而进入血液肿瘤发生时酶类的具体变化与分化功能相关的同工酶活性降低或消失与分化功能相关的同工酶活性降低或消失与细胞增值功能相关的同工酶活性的增高,其中与细胞增值功能相关的同工酶活性的增高,其中尤其明显的是某些成年型同工酶减少而出现一些尤其明显的是某些成年型同工酶减少而出现一些胚胎同工酶和异位酶胚胎同工酶和异位酶肿瘤快速增值时,往往导致缺氧,糖酵解相关酶肿瘤快速增值时,往往导致缺氧,糖酵解相关酶如己糖激酶、葡萄糖异构酶、醛缩酶、乳酸脱氢如己糖激酶、葡萄糖异构酶、醛缩酶、乳酸脱氢酶均较正常糖有氧氧化时升高酶均较正常糖有氧氧化时升高同工酶的
18、分辩和检测胚胎型同工酶胚胎型同工酶,某些组织在肿瘤状态时,使酶的,某些组织在肿瘤状态时,使酶的同工酶谱返祖为胚胎时期的未分化状态,而分泌同工酶谱返祖为胚胎时期的未分化状态,而分泌出大量的胚胎时期的同工酶,这种变化往往与肿出大量的胚胎时期的同工酶,这种变化往往与肿瘤的恶性程度呈正比瘤的恶性程度呈正比胎盘型同工酶胎盘型同工酶,有些肿瘤组织会分泌出某些原属,有些肿瘤组织会分泌出某些原属胎盘阶段的同工酶,目前已知的胎盘型同工酶已胎盘阶段的同工酶,目前已知的胎盘型同工酶已达达2020余种余种异位同工酶异位同工酶,是指某些肿瘤组织改变了自身的分,是指某些肿瘤组织改变了自身的分泌特性,而去分泌表达在其它成年
19、组织上的同工泌特性,而去分泌表达在其它成年组织上的同工酶。酶。酶类标记物有如下特点 酶类广泛存在特异性不高酶类广泛存在特异性不高敏感性较高,但其低特异性限制了酶类标记物的敏感性较高,但其低特异性限制了酶类标记物的应用应用同工酶分析的应用提高了酶类标记物的敏感性和同工酶分析的应用提高了酶类标记物的敏感性和特异性特异性目前临床上主要测定酶的活性,酶的活性可受多目前临床上主要测定酶的活性,酶的活性可受多种因素的影响和干扰,稳定性较差,有不少学者种因素的影响和干扰,稳定性较差,有不少学者建议以测定酶的质量来代替测定酶的活性建议以测定酶的质量来代替测定酶的活性一、前列腺特异性抗原(prostate sp
20、ecial antigen,PSA)分子量约为34 000含糖7的糖蛋白分子由240个氨基酸组成具有蛋白酶的活性,和缓激肽家族的丝氨酸蛋白酶的氨基酸序列相似 正常人PSA主要存在于精液中,其浓度(0.55.5g/L)约为血清(0.4g/L)的100万倍,每克前列腺癌组织可使血清中PSA升高3g/L,每克增生的列腺组织可使血清中PSA升高0.3g/L。血清中总PSA(t-PSA)包括两种较少的是游离型PSA(f-PSA),半衰期0.751.2小时大量存在的是复合型PSA(c-PSA),半衰期约23天,前列腺癌成功治疗后,高浓度的PSA降到正常值约需23周。PSA在前列腺癌各期的浓度范围前列腺肥大
21、10.028.97g/L;前列腺癌,A期9.398.09g/L、B期17.458.83g/L、C期55.1451.65g/L、D期118.9250g/L。一些分化较差的前列腺癌中PSA结果常不太可靠,与前列腺酸性磷酸酶(PACP)同时检测,以提高诊断的准确率。用ELISA法测定,血清PSA的正常值4.8g/L,良性前列腺肥大时介于两者之间,约为3.4g/L。PSA对前列腺癌具有高度的特异性,总的阳性率可达8297之间,PSA测定对包膜内癌的敏感性为70、转移癌为100。临床应用:早期发现前列腺癌 临床分期和预后的判断监测前列腺癌的复发 改善PSA的早期诊断能力的措施以年龄调整参考值范围的上限,
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