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风湿性疾病的肾损害.ppt
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1、风湿性疾病的肾损害 大庆油田总医院肾内科大庆油田总医院肾内科 姜国姜国红红肾脏血供丰富,每分钟约有10001200ml血液流经肾脏,肾脏亦是最容易遭受免疫损伤的内脏器管之一,因此许多风湿免疫性疾病会累及肾脏,临床引起水肿、高血压、蛋白尿、血尿直至肾功能衰竭,是导致这类疾病患者死亡的主要原因之一。肾脏损伤的可能原因血管炎循环及原位免疫复合物药物蛋白尿形成机制(一)肾小球滤过膜机械屏障破坏生理状态下,肾小球机械屏障保生理状态下,肾小球机械屏障保证证分子直径分子直径1.8nm,自由滤过自由滤过分子直径分子直径1.8-4.2nm,选择性滤过,选择性滤过分子直径分子直径4.2nm,不能滤过,不能滤过蛋白
2、尿形成机制(二)肾小球滤过膜电荷屏障破坏1.足突表面糖蛋白(负电荷)足突表面糖蛋白(负电荷)2.肾小球基底膜(负电荷)肾小球基底膜(负电荷)3.内皮细胞窗孔表面糖蛋白内皮细胞窗孔表面糖蛋白(负电荷负电荷)生理状况下,直径生理状况下,直径3.6nm的白蛋白的白蛋白分子因带负电荷不能滤过,当滤过膜分子因带负电荷不能滤过,当滤过膜电荷屏障破坏时则可自由通过。电荷屏障破坏时则可自由通过。一、狼疮性肾炎(LN)狼疮性肾炎的临床特征 n n发病初()发病初()发病中()发病中()儿童儿童成人成人老人(老人(5050岁)岁)76768348349090282816163 3464639392222不同年龄段
3、狼疮肾脏受累的发病率不同年龄段狼疮肾脏受累的发病率LN的临床表现患者患者WHO型型患者数患者数患者数患者数肾病综合征肾病综合征尿检异常尿检异常急性肾衰急性肾衰急性肾炎综合征急性肾炎综合征总计总计30302028237372421001811172483823354100狼疮性肾炎的病理分型1974年分型、1982年WHO肾脏病理学分类标准、2003年ISN/RPS分类标准。LN病理分型(WHO,1974)型 正常肾小球(LM,EM,IF)型 单纯系膜病变 a 光镜系膜正常,EM,IF可见系膜区致密物沉积 b 系膜细胞增殖,EM,IF可见系膜区致密物沉积型 局灶增生性肾小球肾炎(50%)型 弥漫
4、增生性肾小球肾炎(50%)型 膜性肾小球肾炎LN病理分型(WHO,1982)型 正常肾小球 a 正常 b 光镜正常,EM,IF见免疫复合物沉积型 单纯系膜改变(系膜病变)a 系膜增宽和/或少量细胞增生(+)b 中度细胞增殖(+)型 局灶节段性肾小球肾炎(轻、中度系膜病变)a 活动性坏死性病变 b 活动性及硬化性病变 c 硬化性病变型 弥漫性肾小球肾炎(严重的系膜、内皮、系膜毛细血管增殖和/或扩张,内皮下沉积、不规则的系膜区沉积及大量内皮下沉积)a 无系膜病变 b 活动性坏死 c 活动性和坏死性病变 d 硬化病变型 弥漫膜性肾炎 a 单纯膜性肾炎 b 伴有型病变(a或b)c伴有型病变(a-c)d
5、伴有型病变(a-d)型 进展性硬化性肾炎LN病理分型(WHO,1982)LN病理分型(ISN/RPS,2003)型 轻微病变LN 光镜正常,IF见系膜免疫复合物沉积型 系膜增殖性LN 光镜下可见单纯系膜细胞增生和/或基质增宽伴系膜免疫复合物沉积。IF、EM可见内皮下、上皮下少量免疫复合物沉积,光镜下不可见。型 局灶性LN 局灶(50%肾小球)活动性或非活动性,节段性或全球性,毛细血管 内或毛细血管外增生性肾炎,局灶内皮下免疫复合物沉积,伴或不伴系膜改变。(A)活动性病变:局灶增生性肾炎(A/C)活动性及慢性病变:局灶增生硬化性肾炎(C)慢性非活动性病变伴肾小球疤痕形成:局灶硬化性肾炎型 弥漫性
6、LN 弥漫(50%肾小球)活动性或非活动性,节段性或全球性,毛细血管 内或毛细血管外增生性肾炎,弥漫内皮下免疫复合物沉积,伴或不伴 系膜改变。可分为弥漫节段性(-S)(50%肾小球,受累小球呈节段性病变)和弥漫全球性(-G)(50%肾小球,受累小球呈全球性病变),节段性指肾小球病变不超过毛细血管袢50%。本型还包括弥漫白金耳 样结构而无细胞增殖及基质增生。-S(A)活动性病变:弥漫节段增生性肾炎-G(A)活动性病变:弥漫全球增生性肾炎-S(A/C)活动性及慢性病变:弥漫节段增生硬化性肾炎-G(A/C)活动性及慢性病变:弥漫全球增生硬化性肾炎-S(C)慢性非活动性病变伴肾小球疤痕形成:弥漫节段硬
7、化性肾炎-G(C)慢性非活动性病变伴肾小球疤痕形成:弥漫全球硬化性肾炎型 膜性LN LM、IF、EM 可见节段性或全球性上皮下免疫复合物沉积,伴或不伴系膜改变 型合并或型应同时诊断型可表现为进展性硬化型进展性硬化性LN(90%肾小球全球硬化无残余功能)LN病理分型(ISN/RPS,2003)活动性及慢性肾小球病变活动性病变:毛细血管内细胞增生,伴或不伴白细胞浸润核碎裂纤维素样坏死毛细血管基底膜破裂新月体(细胞性,细胞纤维性)光镜可见内皮下免疫复合物沉积(白金耳)纤维素样血栓慢性病变:肾小球硬化(节段性,全球性)球囊粘连纤维新月体LN 型(型(PAS)LN(A)型(型(PASM)LN(A)型(型
8、(PASM)LN-G(A)型(型(PASM)LN-S(A)型(型(PAS)LN-G(A/C)型(型(PAS)LN-G(A/C)型(型(PAS)LN-G(A)型(型(PASM)LN 型型(PASM)型型LN(膜性(膜性PASM,400)LN+(A/C)型(型(PASM)LN 型(型(PASM)SLE血栓性微血管病(血栓性微血管病(PASM)LN的免疫荧光表现:多种免疫球蛋白的免疫荧光表现:多种免疫球蛋白和补体呈和补体呈“满堂亮满堂亮”现象现象细胞性细胞性 纤维细胞性纤维细胞性 纤维性纤维性三种类型的新月体三种类型的新月体LN的组织学特点的组织学特点 活动性损害活动性损害慢性损害慢性损害肾小球肾小
9、球 局灶坏死局灶坏死 细胞增殖细胞增殖 核碎裂核碎裂 纤维性坏死纤维性坏死 自全身自全身 核小体核小体 透明血栓透明血栓肾小管肾小管-间质间质 炎性渗出炎性渗出 肾小管坏死肾小管坏死 水肿水肿血管血管 纤维性坏死纤维性坏死 纤维蛋白血或纤维蛋白血或血小板血栓血小板血栓系膜增生系膜增生纤维化纤维化粘连粘连纤维化纤维化 肾小管萎缩肾小管萎缩动脉硬化动脉硬化 小动脉透明变化小动脉透明变化人口统计学 黑种人 男性临床和实验室检查 无法达到或明显延迟达到(如:大于3个月)肾病缓解状态 狼疮性肾炎多次复发感染 肾功能不全 贫血(如:HCT26)肾脏病理学 膜性和增生性肾小球肾炎的混合 增生性肾小球肾炎(局
10、灶性或弥漫性)伴有纤维蛋白样坏死和/或新月体形成 高活动性指数 中、高度慢性指标(尤其是管状萎缩和/或间质纤维化)合并有活动性组织学特点预后不良的狼疮性肾炎的特点预后不良的狼疮性肾炎的特点SLE-ESRD发病率的变化情况系统性红斑狼疮终末期肾病发病率的变化情况(续)LN,微血栓形成 LN,苏木素小体形成Masson,400 HE,400 ESRD 后SLE的活动情况综合上表,症状发生率:关节炎89.511.4降至24.8 22.4;皮疹72.520.9降至21.319.5;浆膜炎52.513.4降至26.07.1%发生发生ESRDESRD后的时间(年)后的时间(年)1 12 23 34 4病例
11、数病例数 n n3333292924241616SLEDAISLEDAI5.25.24.94.9 3.23.22.72.7 2.92.92.82.82.12.11.91.9临床活动临床活动6565303013130 0血清学指标血清学指标8080606052521515 注:注:注:注:SLEDAISLEDAISLESLE疾病活动指数疾病活动指数疾病活动指数疾病活动指数ESRD后后SLE的的活活动动情情况况(续续)ESRD 后SLE的活动度下降的原因大部分临床研究表明,随着氮质血症的出现,ds-DNA抗体水平下降,补体水平上升,SLE的肾外表现显著减少,疾病进入静止期可能原因s 尿毒症导致机体
12、免疫功能失活s 血液透析时,免疫复合物被清除s 疾病的自然进程SLE进 展 至 ESRD 后Th1/Th2的变化情况SLE是体液是体液Th2介导的自身免疫应答,介导的自身免疫应答,Th细胞分化时偏向细胞分化时偏向Th2,ESRD后后Th1/Th2的比例恢复正常,这或许是临床表现减轻的原因的比例恢复正常,这或许是临床表现减轻的原因之一。之一。SLE-ESRD 的透析治疗End-stage renal disease in lupus需要透析是否意味肾功能不可逆转?除了急性肾衰竭以外,10-28%的进行性肾功能衰竭而需要透析的LN患者的肾功能可以恢复,而不再需要透析这种情况主要发生于进展迅速的LN
13、及肾活检示增高的活动指数;但是对于长期存在肾脏病以及活检示慢性指数增高的患者即使积极治疗,也鲜见肾功能部分恢复SLE患者透析后是否需要继续免疫抑制剂治疗?临床研究显示,开始透析后SLE活动度的下降,继续使用小剂量的强的松或其它免疫抑制剂,会增加死亡率而没有临床益处;与未用免疫抑制剂的对照组相比,接受长期激素治疗的透析患者营养状况差、血浆白蛋白低、低体重指数、CRP升高等;大多数SLE患者是适合进行肾移植的,对于这些患者只要可能,完全停止激素和其它免疫抑制剂都是合理的,以预防移植后继续应用免疫抑制剂导致的死亡。何 时 开 始 透 析?狼疮患者肾脏替代治疗的指征与其他原因导致的尿毒症患者相似如果氮
14、质血症不断进展,对于大剂量免疫抑制剂没有反应,肾活检显示肾小球硬化和慢性指数增高,这时需要逐渐减少免疫抑制剂的用量,准备开始透析;通常,SLE患者要等相对较长的时间才能有合适的肾脏供体,这段时间需要进行透析治疗。透析对 SLE疾病活动的影响 Nossent等观察了HD(n=320)和CAPD(n=23)透析前后SLE活动分数,透析后49%下降,42%不变,9%上升,两种透析方式间无差异。透析对 SLE疾病活动的影响(续)一项研究对59名SLE患者随访,从透析开始平均随访6.5年结果:45的患者在开始透析时处于非活动期;透析开始时,有35.6处于临床活动期,透析后第一年增至 55.4,然后逐渐回
15、落,第五年6.5;第十年为0在透析过程中,血清学活动指标(ANA、anti-dsDNA、CH50、C3中有2项或更多异常)下降,第一年78.6,第五年 29.0,第十年 22.2需要激素治疗的患者的比例也同样下降,第一年67.9,第五年 12.9,第十年 5.6 SLE-ESRD 患 者 H D的 存 活 情 况SLE-ESRD患者HD的存活情况(续)没有对照组的研究中,总体存活率78.711.5有对照组的研究中,存活率65.05.5,对照组75.117.9综合所有数据,SLEESRD患者的平均透析存活率为73.412.1感染是许多SLE患者死亡的原因之一结论:SLE-ESRD透析患者的总体存
16、活率与非糖尿病ESRD透析患者类似尽管少数患者在透析过程中保持着疾病活动,临床状况较差,大部分SLE患者对HD耐受性好对于aPL阳性的患者推荐给予小剂量的阿司匹林,以减少形成血管通路血栓的危险性EPO的剂量要足,通常SLE患者比非SLE需要更高的剂量,才能理想的纠正贫血腹 膜 透 析资料较少,有报道腹膜透析者的预后差于非狼疮者,腹膜炎发生率升高接受过积极的免疫抑制剂治疗和在开始腹透时使用激素者,比非-SLE患者更容易发生感染,存活率降低SLE可以导致免疫介导的浆膜炎,为硬化包裹性腹膜炎的易感因素腹膜透析适应于SLE不活动、不需要激素治疗的患者SLE-ESRD患者的肾脏移植 End-stage
17、renal disease in lupus何时开始移植?大部分SLE-ESRD患者适合进行肾移植,在有激素相关副反应者推荐在移植前经历6-12月的洗脱期,以预防移植后发生免疫抑制剂相关的死亡ESRD快速进展者,在移植前要等待至少3个月,以评价肾功能是否可以恢复其它患者应尽快进行移植,在大多数移植中心,血清学指标的静止是移植的重要(不是绝对的)标准保守的观点认为要在狼疮活动控制的情况下进行移植,但也有研究发现,在活动和非活动期进行肾移植的预后间没有差异移植后患者的存活情况1975年,美国肾脏移植登记机构报道:肾移植在SLE和其它ESRD患者间有着类似的成功率。在2年的随访期内,56例SLE肾移
18、植中移植物存活率为55,与同中心同时期的其它移植患者相当。但是在这一相对较短的随访期内,有1/3的SLE患者死亡随着新的免疫抑制剂的出现以及对该病自然病程的深入理解,近年来这一情况已得到改善。移植肾和患者的存活率移植肾和患者的存活率(续)Sumrani等发现急性排斥反应的发生率在 SLE、DM、ADPKD及其它原因间没有差异Krishnan等使用Cox回归分析,发现138例SLE和125例非SLE患者肾移植后,1年移植肾存活率间没有差异Verdejo等的前瞻性研究显示:移植肾功能延迟恢复,以及急性排斥事件,使用硫唑嘌呤代替MMF作移植后的免疫抑制剂与移植肾存活率低相关狼疮患者的活体供肾的预后稍
19、好于尸体供肾,在服用包括CsA的药物时,与对照组预后类似,但是仅服用AZA组预后较差肾移植后SLE患者死亡的原因移植前后大剂量免疫抑制剂治疗使感染危险度增加许多SLE患者有高血压、低蛋白血症、高脂血症、高同型胱氨酸血症,因此移植后心血管疾病发生率增加,这是移植后死亡的主要原因接受长期激素治疗者,会发生骨质疏松、糖尿病等,移植前免疫抑制长期给药者发生恶性肿瘤的危险度增加,移植后继续应用免疫抑制剂,更增加了这种危险感染、SLE再发、急性和慢性排斥、血栓形成是移植肾早期失功的主要原因移 植 后 SLE的 再 发移 植 后 SLE的再发(续)通常认为LN的再发率很低(24),极少导致移植肾失功,也有报
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