药源性糖代谢紊乱.ppt
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1、药源性糖代谢紊乱Drug-induced disturbance of glucose1 药源性糖代谢紊乱是指由应用某些药药源性糖代谢紊乱是指由应用某些药物引起的糖代谢异常,包括高血糖和低血糖,物引起的糖代谢异常,包括高血糖和低血糖,前者根据血糖升高的程度又分为糖尿病和糖耐前者根据血糖升高的程度又分为糖尿病和糖耐量受损,严重时可引起糖尿病酮症酸中毒或糖量受损,严重时可引起糖尿病酮症酸中毒或糖尿病高渗性昏迷。尿病高渗性昏迷。药源性糖代谢紊乱的特点是:药源性糖代谢紊乱的特点是:在诱发药在诱发药物停用后,血糖通常恢复正常或得到明显改善。物停用后,血糖通常恢复正常或得到明显改善。2 多种常用的药物都可
2、引起糖代谢紊乱,多种常用的药物都可引起糖代谢紊乱,而且具有多种不同的作用机制,如:而且具有多种不同的作用机制,如:药物作用药物作用胰腺胰腺-抑制胰岛素的合成与分泌,抑制胰岛素的合成与分泌,作用作用肝脏或外周组织肝脏或外周组织-增加胰岛素抵抗。增加胰岛素抵抗。3 主要影响胰岛素分泌的药物有:主要影响胰岛素分泌的药物有:某些免疫抑某些免疫抑制剂,一些抗精神病类药物,噻嗪类利尿药,二制剂,一些抗精神病类药物,噻嗪类利尿药,二氮嗪,氮嗪,a-干扰素,苯妥英等。干扰素,苯妥英等。主要影响胰岛素作用的药物有:主要影响胰岛素作用的药物有:烟酸,糖皮烟酸,糖皮质激素,质激素,B B受体激动剂,甲状腺激素,雌激
3、素等。受体激动剂,甲状腺激素,雌激素等。有些药物可能具有多种作用机制,作用于糖有些药物可能具有多种作用机制,作用于糖代谢的多个环节引起糖代谢紊乱。代谢的多个环节引起糖代谢紊乱。4 同一种药物,既可导致高血糖,也可导致低血糖,同一种药物,既可导致高血糖,也可导致低血糖,如如B受体阻断剂、加替沙星等,引起这种矛盾作用的受体阻断剂、加替沙星等,引起这种矛盾作用的影响因素有:影响因素有:(1)患者因素:患者因素:年龄,营养状态,胰岛细胞储备功年龄,营养状态,胰岛细胞储备功能,疾病严重程度;能,疾病严重程度;(2)药物因素:药物因素:药物的剂量和剂型药物的剂量和剂型(缓释剂型与常缓释剂型与常规剂型规剂型
4、),合并用药的情况等。,合并用药的情况等。5 药源性糖尿病 药源性糖尿病的致病机制药源性糖尿病的致病机制61、导致胰岛B细胞破坏造成胰岛素绝对缺乏 药物或化学物质破坏胰岛药物或化学物质破坏胰岛B细胞,导致胰岛素细胞,导致胰岛素绝对缺乏,糖耐量不可逆损害并发展为绝对缺乏,糖耐量不可逆损害并发展为DM。此类药源性糖尿病的特点是:此类药源性糖尿病的特点是:具有具有T1DM的特征,的特征,属于胰岛素依赖性糖尿病,症状较重,甚至酮症。属于胰岛素依赖性糖尿病,症状较重,甚至酮症。典型的药物有抗寄生虫病药喷他脒典型的药物有抗寄生虫病药喷他脒-主要用于艾滋主要用于艾滋病人的卡氏肺孢子虫肺炎、黑热病及早期锥虫病
5、。病人的卡氏肺孢子虫肺炎、黑热病及早期锥虫病。7 此类药源性糖尿病一般可产生此类药源性糖尿病一般可产生2种效应:种效应:1.最初最初由于濒死的由于濒死的B细胞释放大量的胰细胞释放大量的胰岛素引起低血糖反应;岛素引起低血糖反应;2.随后随后因胰岛因胰岛B细胞迅速破坏造成胰岛细胞迅速破坏造成胰岛素绝对缺乏素绝对缺乏,引起引起DM甚或糖尿病酮症。甚或糖尿病酮症。82、影响胰岛素的生物合成或分泌 此类药物不破坏胰岛细胞,不直接影响胰此类药物不破坏胰岛细胞,不直接影响胰岛素分子代谢,无胰岛素抵抗,仅影响胰岛岛素分子代谢,无胰岛素抵抗,仅影响胰岛素的合成、分泌。素的合成、分泌。特点:药源性糖尿病发生在药物
6、治疗过特点:药源性糖尿病发生在药物治疗过程中,症状较轻,但能加重原有程中,症状较轻,但能加重原有DM患者的患者的高血糖,甚至引起非酮症高渗性综合征。停高血糖,甚至引起非酮症高渗性综合征。停用药物后,用药物后,DMDM症状可缓解。症状可缓解。9根据其抑制胰岛素的合成根据其抑制胰岛素的合成与与分泌的不同机制可分为:分泌的不同机制可分为:直接作用于直接作用于B B细胞细胞,减少胰岛素的分泌。典型药物,减少胰岛素的分泌。典型药物为周围血管扩张药二氮嗪,还具有增加儿茶酚胺的敏感为周围血管扩张药二氮嗪,还具有增加儿茶酚胺的敏感性等作用,该药治疗严重妊娠高血压综合征时,长期服性等作用,该药治疗严重妊娠高血压
7、综合征时,长期服用可致新生儿高血糖,以致需降糖药进行治疗。用可致新生儿高血糖,以致需降糖药进行治疗。药物引起药物引起低血钾、低血镁低血钾、低血镁导致胰岛素分泌减少。导致胰岛素分泌减少。典型药物为噻嗪类利尿剂。典型药物为噻嗪类利尿剂。增强儿茶酚胺敏感性增强儿茶酚胺敏感性,直接抑制胰岛素的分泌。,直接抑制胰岛素的分泌。典型药物为典型药物为B B受体阻滞剂。受体阻滞剂。影响前列素影响前列素E E的合成的合成,造成胰岛素分泌减少。,造成胰岛素分泌减少。103.导致胰岛素抵抗或影响胰岛素在靶组织的利用 药物导致胰岛素抵抗(药物导致胰岛素抵抗(IR)主要是通过对)主要是通过对5羟色胺羟色胺受体的拮抗作用,
8、降低了胰岛受体的拮抗作用,降低了胰岛B B细胞的反应性,导致细胞的反应性,导致胰岛素降低和高胰岛素降低和高TG,产生,产生IR。高胰岛素血症、高。高胰岛素血症、高TG与与IR共同作用继发糖尿病,且可发生酮症酸中毒。典共同作用继发糖尿病,且可发生酮症酸中毒。典型药物为非典型抗精神病药:氯氮平、奥氮平和喹硫型药物为非典型抗精神病药:氯氮平、奥氮平和喹硫平等。平等。在正常治疗剂量范围内,引起在正常治疗剂量范围内,引起DM发生率最高的发生率最高的是氯氮平,其次为奥氮平。是氯氮平,其次为奥氮平。氯氮平氯氮平致致DMDM经过经过5 5年随访,年随访,3030.5 5发展为发展为T2DM,但对高但对高血血糖
9、,口服降糖药物后有较好效果。糖,口服降糖药物后有较好效果。11 药物或化学物质影响胰岛素在靶细胞的利药物或化学物质影响胰岛素在靶细胞的利用导致用导致DM,可通过,可通过2 2种方式影响胰岛素的敏种方式影响胰岛素的敏感性:感性:一是使组织对胰岛素的敏感性下降,影响一是使组织对胰岛素的敏感性下降,影响糖的利用:糖的利用:二是促进肝糖原异生,增加葡萄糖的合二是促进肝糖原异生,增加葡萄糖的合成,产生成,产生IR。典型的是糖皮质激素类药物。典型的是糖皮质激素类药物。12 临床表现 药源性高血糖症的临床表现与药源性高血糖症的临床表现与DM相同,相同,主要为多饮、多尿、多食和消瘦的主要为多饮、多尿、多食和消
10、瘦的“三多一少三多一少”症状症状。还出现全身乏力、精神萎靡等。有时会出还出现全身乏力、精神萎靡等。有时会出现餐前低血糖表现如乏力、多汗、颤抖及饥饿现餐前低血糖表现如乏力、多汗、颤抖及饥饿感。感。部分男性出现皮肤瘙痒、阳痿,女性出现部分男性出现皮肤瘙痒、阳痿,女性出现外阴瘙痒、月经失调、性欲减退和便秘等。外阴瘙痒、月经失调、性欲减退和便秘等。13 诊断与鉴别诊断 药源性糖尿病诊断:药源性糖尿病诊断:达到达到DM诊断标准且有诊断标准且有有可疑用药史;有可疑用药史;在用药中,原来无在用药中,原来无DM的病人出现血糖升高,或的病人出现血糖升高,或已知已知DM病人血糖控制恶化,应考虑药物所致病人血糖控制
11、恶化,应考虑药物所致DM可能。可能。如停用可疑药物后,血糖恢复正常,再次使用重如停用可疑药物后,血糖恢复正常,再次使用重复出现复出现DM,可给予确诊。,可给予确诊。14鉴别诊断:应注意与原发性糖尿病、假性糖尿病的鉴别。应注意与原发性糖尿病、假性糖尿病的鉴别。如大剂量静注如大剂量静注VitCVitC时,尿糖会呈阳性,但血糖不高,时,尿糖会呈阳性,但血糖不高,此为假性糖尿病。此为假性糖尿病。还应注意与肝、肾疾病、急性应激、慢性疾病、还应注意与肝、肾疾病、急性应激、慢性疾病、营养不良、胰岛营养不良、胰岛a a、B B细胞瘤、肥胖症、内分泌疾病、细胞瘤、肥胖症、内分泌疾病、痛风性糖尿病和真性红细胞增多
12、症性糖尿病等鉴别。痛风性糖尿病和真性红细胞增多症性糖尿病等鉴别。15 致病药物1 11 1 糖皮质激素类药物糖皮质激素类药物 主要机制是引起主要机制是引起IR-增加葡萄糖异生,抑制葡萄糖摄增加葡萄糖异生,抑制葡萄糖摄取,刺激胰岛取,刺激胰岛a细胞导致胰高糖素增加,促进外周脂肪分细胞导致胰高糖素增加,促进外周脂肪分解,增加蛋白分解等。解,增加蛋白分解等。糖皮质激素类药物引起的糖尿病属于类固醇性糖尿病糖皮质激素类药物引起的糖尿病属于类固醇性糖尿病(steroid-induced diabetes melitus,SDM)。16 文献报告,在肾移植术后使用糖皮质激素类药文献报告,在肾移植术后使用糖皮
13、质激素类药物治疗物治疗1 1年或以上的患者中,年或以上的患者中,SDMSDM发生率为发生率为4646。糖皮质激素类药物致血糖的升高呈剂量依赖糖皮质激素类药物致血糖的升高呈剂量依赖性,全身用药更容易引起高血糖。外用药物也可性,全身用药更容易引起高血糖。外用药物也可引起高血糖,尤其见于大面积较长期使用强效糖引起高血糖,尤其见于大面积较长期使用强效糖皮质激素者。皮质激素者。17 各种糖皮质激素均可引起高血糖,但是不同类各种糖皮质激素均可引起高血糖,但是不同类型、不同结构的糖皮质激素引起高血糖的程度不型、不同结构的糖皮质激素引起高血糖的程度不同,如同,如1111和和l7l7位被氧化位被氧化(如如氢化可
14、的松氢化可的松),A A环环1 1,2 2位为双键位为双键(如如泼尼松、泼尼松龙泼尼松、泼尼松龙)的激素具有较的激素具有较强的致高血糖作用。强的致高血糖作用。糖皮质激素应用后是否发生血糖升高,还与糖皮质激素应用后是否发生血糖升高,还与患者患者胰岛胰岛B B细胞的代偿能力有关细胞的代偿能力有关。胰岛。胰岛B B细胞功能细胞功能越强,血糖升高的程度越小。越强,血糖升高的程度越小。18 发生发生SDM的危险因素:的危险因素:随年龄增加,患者胰岛随年龄增加,患者胰岛B细胞的功能下降细胞的功能下降-年龄增加年龄增加是发生是发生SDM的危险因素。的危险因素。阳性阳性DM家族史和肥胖家族史和肥胖也是发生也是
15、发生SDM的危的危险因素。险因素。患者糖耐量减低或有隐性糖尿病存在,使患者糖耐量减低或有隐性糖尿病存在,使用激素后较易发生用激素后较易发生DM。19 SDMSDM发病与药物剂量及用药时间有关发病与药物剂量及用药时间有关-每天服用每天服用泼尼松泼尼松50mg50mg者易致病。发生的者易致病。发生的平均时间平均时间为药物治疗后为药物治疗后6 6周周,但也,但也可以发生在治疗的可以发生在治疗的任何时间任何时间。一般在糖皮质激素使用后。一般在糖皮质激素使用后(24h24h内内)血糖迅速升高,停药后血糖迅速升高,停药后(多多48h48h)血糖恢复。血糖恢复。SDMSDM以以餐后餐后高血糖为主,而且高血糖
16、为主,而且午餐和晚餐后午餐和晚餐后血糖更高,血糖更高,因此降糖治疗时应考虑这特点。应注意监测血糖尤其是餐因此降糖治疗时应考虑这特点。应注意监测血糖尤其是餐后血糖,以便及时发现后血糖,以便及时发现SDMSDM。20 SDMSDM临床主要特点:临床主要特点:病情轻,多数无病情轻,多数无DM症状,症状,FPG一般一般134040岁、非白裔种族、体重增加、岁、非白裔种族、体重增加、DM家家族史、高血压、高族史、高血压、高TG均为致高血糖的危险因素。均为致高血糖的危险因素。较大剂量的他克莫司较大剂量的他克莫司 0.2mg2mg(kgd)(kgd)比比0.15-15-0.2mg2mg(kgd)(kgd)和
17、和环孢素环孢素A A更易诱发更易诱发DM。24“2003移植术后新发糖尿病国际指南移植术后新发糖尿病国际指南”建议建议:器官移植术的患者,均应在器官移植术的患者,均应在术前术前对患者进行血对患者进行血糖、血脂的检查,对于具有糖、血脂的检查,对于具有DM高危因素的患者,高危因素的患者,术后术后应选择对血糖影响小的免疫抑制剂如环孢素应选择对血糖影响小的免疫抑制剂如环孢素A,术后患者应常规监测血糖,术后第,术后患者应常规监测血糖,术后第4个月应个月应每周查血糖每周查血糖4次,术后第次,术后第4年应每年应每3个月查血糖个月查血糖4次,以后每年监测血糖。次,以后每年监测血糖。25 移植术后新发移植术后新
18、发DM的治疗包括的治疗包括:控制饮食,控制饮食,生活方式改善,口服降糖药物或使用胰岛素生活方式改善,口服降糖药物或使用胰岛素治疗,应避免使用对移植器官有损害的口服治疗,应避免使用对移植器官有损害的口服降糖药物。降糖药物。文献报告文献报告1 1例他克莫司在移植术后诱发糖例他克莫司在移植术后诱发糖尿病酮症酸中毒,停用他克莫司,换用环孢尿病酮症酸中毒,停用他克莫司,换用环孢素素A A后患者血糖和胰岛功能完全恢复正常。后患者血糖和胰岛功能完全恢复正常。2613 抗精神病类药物 抗精神病类药物分为第一代抗精神病类药物分为第一代(典型抗精神病类药物典型抗精神病类药物)吩吩噻嗪类噻嗪类(如如氯丙嗪氯丙嗪)、
19、丁酰苯类、丁酰苯类(氟哌啶醇氟哌啶醇)和硫杂葸类和硫杂葸类(三氟噻吨三氟噻吨)。和第二代抗精神病类药物和第二代抗精神病类药物(非典型抗精神病非典型抗精神病类药物类药物),有有氯氮平、奥氮平、利培酮氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平、齐拉西、喹硫平、齐拉西酮和阿立哌唑等。酮和阿立哌唑等。第二代第二代药物由于药物由于有效且有效且较少副反应,临床应用逐渐较少副反应,临床应用逐渐增多。但是,无论是哪类药物,均有诱发增多。但是,无论是哪类药物,均有诱发DM的危险,严的危险,严重时可发生糖尿病酮症酸中毒。重时可发生糖尿病酮症酸中毒。27 抗精神病药物诱发的抗精神病药物诱发的DM通常发生在药物开始治疗的通常发生
20、在药物开始治疗的 6个月个月内。内。不同类型抗精神病药物之间,诱发不同类型抗精神病药物之间,诱发DM的相对危险度不同:的相对危险度不同:最易诱发最易诱发DM的药物是的药物是氯氮平和奥氮平氯氮平和奥氮平。其次是喹硫平。其次是喹硫平和氯丙嗪。而齐拉西酮,阿立哌唑,利培酮和氟哌啶醇和氯丙嗪。而齐拉西酮,阿立哌唑,利培酮和氟哌啶醇则不易诱发则不易诱发DM。28 服用氯氮平治疗服用氯氮平治疗1 1年年的精神病患者,发生的精神病患者,发生DM的的危险是未用的患者的危险是未用的患者的7 7.4444倍倍。在氯氮平治疗。在氯氮平治疗5 5年年的的患者中,患者中,3030发生了发生了DM。对对5252例患者例患
21、者(有或无有或无DM)接受奥氮平治疗前后接受奥氮平治疗前后的情况进行了观察。与用药前仅的情况进行了观察。与用药前仅1 1的患者葡萄糖的患者葡萄糖浓度高于浓度高于8mmol8mmolL L相比,用药后相比,用药后3333的血糖升高。的血糖升高。29 抗精神病药物诱发抗精神病药物诱发DM的机制包括:的机制包括:(1)药物诱导体重增加药物诱导体重增加。脂肪组织的增加有助于发生胰岛。脂肪组织的增加有助于发生胰岛素抵抗。文献报告,氯氮平治疗素抵抗。文献报告,氯氮平治疗1年后,年后,36的患者体的患者体重增加重增加10。(2)通过拮抗下丘脑多巴胺受体通过拮抗下丘脑多巴胺受体抑制下丘脑对血糖的调节。抑制下丘
22、脑对血糖的调节。(3)药物药物诱发诱发IR。(4)通过阻断通过阻断M3受体受体抑制胆碱能神经诱导的胰岛素分泌抑制胆碱能神经诱导的胰岛素分泌。(5)通过)通过5-HT1A受体受体直接抑制直接抑制B细胞细胞,使胰岛素分泌减,使胰岛素分泌减少。少。30 ADAADA建议在应用抗精神病类药物前,对患建议在应用抗精神病类药物前,对患者的血糖、血脂、血压、体重进行检测,同者的血糖、血脂、血压、体重进行检测,同时对于是否存在时对于是否存在DM的高危因素进行评价。药的高危因素进行评价。药物治疗后物治疗后1212周,上述指标应再次评价,以后周,上述指标应再次评价,以后每年检测一次。每年检测一次。31 抗精神病类
23、药物诱发抗精神病类药物诱发DM的治疗原则与的治疗原则与T2DM相相同,但是饮食控制,生活方式的改变,服用降糖同,但是饮食控制,生活方式的改变,服用降糖药物或注射胰岛素的药物或注射胰岛素的依从性依从性均为治疗的均为治疗的难点难点。在停用相关药物后,血糖可在在停用相关药物后,血糖可在2-3d内内恢复正常,恢复正常,较慢的在较慢的在2-3w内内恢复正常或明显改善。但重用此恢复正常或明显改善。但重用此药时,血糖会再次升高药时,血糖会再次升高,可考虑换用可考虑换用利培酮利培酮等对血等对血糖影响较小的药物。糖影响较小的药物。32 对于用任何第二代药治疗的患者,在治疗对于用任何第二代药治疗的患者,在治疗期间
24、均应每期间均应每6 6个月个月测定葡萄糖。测定葡萄糖。与一般人群相比,精神分裂症患者与一般人群相比,精神分裂症患者DM的的发生率较高。一项包括发生率较高。一项包括9595例精神分裂症患者例精神分裂症患者的研究报道,的研究报道,DM的总发生率为的总发生率为1515.8 8。3314 烟酸 烟酸可增加烟酸可增加IR,使机体对高血糖刺激的反应性,使机体对高血糖刺激的反应性下降,或引起下降,或引起肝实质损害肝实质损害,从而导致高血糖。,从而导致高血糖。烟酸引起血糖升高是烟酸引起血糖升高是暂时暂时的,且的,且升高幅度较小升高幅度较小。在已有在已有DM或糖耐量异常的患者,烟酸容易引或糖耐量异常的患者,烟酸
25、容易引起血糖升高,但在血糖原本正常的个体,烟酸不起血糖升高,但在血糖原本正常的个体,烟酸不易引起血糖升高。易引起血糖升高。34 烟酸引起血糖的升高呈烟酸引起血糖的升高呈剂量依赖性剂量依赖性,小剂量,小剂量(1.5gd)短期使用对糖代谢的影响较小,较大短期使用对糖代谢的影响较小,较大剂量剂量(3-4.5gd)则会引起血糖的增加。则会引起血糖的增加。速效型和缓释型烟酸速效型和缓释型烟酸可引起血糖升高,可引起血糖升高,长效型长效型烟酸衍生物烟酸衍生物能够改善糖代谢。能够改善糖代谢。阿昔莫司(烟酸衍生物)在阿昔莫司(烟酸衍生物)在DM患者短期使用患者短期使用能明显改善血糖水平,但长期使用对血糖水平的能
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