第十三章-基因突变与DNA损伤修复ppt课件.ppt
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1、第十三章第十三章第十三章第十三章 基因突变与基因突变与基因突变与基因突变与DNADNADNADNA损伤修复损伤修复损伤修复损伤修复l学习要点:学习要点:1.1.基因突变的相关概念基因突变的相关概念 2.2.基因突变的分子基础基因突变的分子基础 3.3.突变的修复机制突变的修复机制 4.4.突变的检测突变的检测 5.5.突变的遗传学效应突变的遗传学效应第一节第一节第一节第一节 基因突变的相关概念基因突变的相关概念基因突变的相关概念基因突变的相关概念 一、突变的概念一、突变的概念 突变突变(mutation):mutation):基因结构的改变,导致表型的改变的变化基因结构的改变,导致表型的改变的
2、变化 突变体突变体(mutant)mutant):具有突变表型的细胞或个体具有突变表型的细胞或个体 正向突变正向突变(forward mutation)forward mutation):偏离野生型性状的突变偏离野生型性状的突变 反向突变反向突变(back mutation)back mutation):由偏离的性状回复为野生型性状的突变由偏离的性状回复为野生型性状的突变 自发突变自发突变(spontaneous mutation)spontaneous mutation):在自然条件下产生的突变在自然条件下产生的突变 诱发突变诱发突变(induced mutationinduced muta
3、tion):):机体在诱发环境下产生的突变机体在诱发环境下产生的突变 生化突变生化突变(biochemical mutationbiochemical mutation):):使机体的代谢过程发生改变或丧使机体的代谢过程发生改变或丧失的突变失的突变 无效突变无效突变(null mutaion)null mutaion):完全丧失原有基因功能的突变完全丧失原有基因功能的突变 渗漏突变渗漏突变(leaky mutation)leaky mutation):部分丧失原有基因功能的突变:部分丧失原有基因功能的突变 致死突变致死突变(lethal mutation)lethal mutation):影响
4、生物体的生活力,导致个体死亡影响生物体的生活力,导致个体死亡的突变的突变 条件致死突变条件致死突变(conditional lethal mutation)conditional lethal mutation):在给定的某种条件在给定的某种条件下可以存活,如果缺少这种条件就会致死的突变下可以存活,如果缺少这种条件就会致死的突变二、突变类型二、突变类型 1.1.突变发生的突变发生的 细胞类型细胞类型 体细胞突变体细胞突变(somatic mutation)somatic mutation)Clone Clone:无性繁殖。无性繁殖。生殖细胞突变生殖细胞突变(germinal mutation)
5、germinal mutation)2.2.突变突变 的表型的表型:(1)(1)形态突变形态突变 morphological mutaion morphological mutaion (2)(2)生化突变生化突变 biochemical mutaionbiochemical mutaion (3)(3)失去功能突变失去功能突变 loss-of-function mutationloss-of-function mutation (4)(4)获得功能突变获得功能突变 gain-of-function mutationgain-of-function mutation (5)(5)致死突变致死突
6、变 lethal mutaionlethal mutaion (6)(6)条件致死突变条件致死突变 conditional lethal mutaion conditional lethal mutaion 三、突变的性质三、突变的性质 1.1.稀有性稀有性:突变发生的频率很低突变发生的频率很低 突变率突变率(mutation rate):mutation rate):在特定的条件下在特定的条件下,单位时间间单位时间间内内(通常为一个世代通常为一个世代),),一个细胞发生某一事件的概率一个细胞发生某一事件的概率.高等真核生物高等真核生物自发突变概率为自发突变概率为1/101/10-5-5101
7、0-10-10。2.2.可逆性:突变型可以恢复为野生型,通常由发生在第二个可逆性:突变型可以恢复为野生型,通常由发生在第二个位点的突变所回复,如抑制基因位点的突变所回复,如抑制基因敏感因子。回复突变率一般小于敏感因子。回复突变率一般小于正向突变率。可逆性区别于染色体的缺失。正向突变率。可逆性区别于染色体的缺失。3.3.多向性(随机性):多方向,形成复等位基因。多向性(随机性):多方向,形成复等位基因。第二节第二节第二节第二节 基因突变的分子基础基因突变的分子基础基因突变的分子基础基因突变的分子基础一、自发突变一、自发突变(spontaneous mutation)spontaneous mut
8、ation)自发突变可能由复制错误、自发突变可能由复制错误、DNADNA损伤和转座作用等引起。损伤和转座作用等引起。1.DNA 1.DNA复制错误复制错误(errors of DNA replication)errors of DNA replication)DNA DNA碱基有互变异构体,造成碱基有互变异构体,造成DNADNA复制过程中的复制过程中的DNADNA错配。错配。转换:转换:Purine Pu;Purine Pu;或者或者 Pyrimidine Py Pyrimidine Py 颠换:颠换:Pu Py;Pu Py;或者或者PyPuPyPu 移码突变:增加或减少几个碱基移码突变:增加
9、或减少几个碱基,导致蛋白质翻译错位。导致蛋白质翻译错位。缺失和重复:大片段碱基的缺失或重复,如缺失和重复:大片段碱基的缺失或重复,如E.coliE.coli乳糖发乳糖发酵调节基因酵调节基因laclac中四碱基重复序列。中四碱基重复序列。野生型野生型:5:5-GTGTCTGGCTGGCTGGCTGGCTGGCTGGC-3C-3 突变型突变型FS5:5FS5:5-GT-GTCTGGCTGGCTGGCTGGCTGGCTGGCTGGC-3CTGGC-3 突变型突变型FS2FS2:5:5-GTCTGGCTGGC-3GTCTGGCTGGC-3返回返回返回返回2.2.DNADNA损伤(损伤(lesionsl
10、esions)脱嘌呤脱嘌呤 由于碱基和脱氧核糖间的糖苷键受到破坏由于碱基和脱氧核糖间的糖苷键受到破坏,从而引从而引起一个鸟嘌呤或腺嘌呤从起一个鸟嘌呤或腺嘌呤从DNADNA分子上脱落下来分子上脱落下来.脱氨基脱氨基 C C脱氨基变成脱氨基变成U;AU;A脱氨基变成脱氨基变成H,H,:A AA A T H-T H-C H-CT H-T H-C H-C A-T A-T G-CG-CB GB G C G-U A-UA-UC G-U A-UA-U G-C G-C A-T A-T 造成转换造成转换 氧化损伤(氧化损伤(oxidative lesionsoxidative lesions):O:O2 2-O
11、H OH-H H2 2O O2 2 可对可对DNADNA造成损伤造成损伤二、诱发突变(二、诱发突变(二、诱发突变(二、诱发突变(induced mutaioninduced mutaioninduced mutaioninduced mutaion)多种理化因素都可以诱导多种理化因素都可以诱导DNADNA的突变的突变1.1.诱变机制诱变机制 碱基类似物碱基类似物 eg.5-BU eg.5-BU 和和5-5-BrdUBrdU是胸腺嘧啶是胸腺嘧啶(T)T)的结的结构类似物,酮式结构易与构类似物,酮式结构易与A A配对;烯醇式结构易与配对;烯醇式结构易与G G配对。另有配对。另有2-2-氨氨基嘌呤基
12、嘌呤(2-(2-AP,AAP,A类似物类似物)、5-5-氟尿嘧啶、氟尿嘧啶、5-5-氯尿嘧啶等。氯尿嘧啶等。特异性错配特异性错配 eg.eg.烷化剂烷化剂:甲磺酸乙酯甲磺酸乙酯(EMS)EMS)、亚硝基亚硝基胍胍(NG)NG)、芥子气等。通过改变碱基结构使碱基错配。芥子气等。通过改变碱基结构使碱基错配。如:如:G-C;G-C;当当G G烷基化后可与烷基化后可与T T配对,导致碱基转换。配对,导致碱基转换。或者烷化剂使嘌呤脱落,造成转换、颠换、断裂或其他突变或者烷化剂使嘌呤脱落,造成转换、颠换、断裂或其他突变 嵌合剂的致突作用嵌合剂的致突作用 eg.eg.吖啶类染料吖啶类染料:吖啶橙、吖啶黄素、
13、原黄素等碱基对的吖啶橙、吖啶黄素、原黄素等碱基对的类似物,易造成移码突变。类似物,易造成移码突变。辐射诱导效应辐射诱导效应 (1)(1)紫外线紫外线UV:UV:形成嘧啶二聚体,如形成嘧啶二聚体,如T T二聚体,二聚体,同一条单链内,影同一条单链内,影响复制时与响复制时与A A的配对,使复制中止;的配对,使复制中止;双链之间,影响双链变性,并双链之间,影响双链变性,并影响复制。影响复制。重复、缺失、移码突变重复、缺失、移码突变 (2)(2)电离辐射:如电离辐射:如X-rayX-ray、可引起碱基的降解或脱落,可引起碱基的降解或脱落,A A变成变成H;CH;C变变成成T T,出现转换。出现转换。物
14、理物理物理化学物理化学生物化学生物化学大分子损伤大分子损伤黄曲霉的作用黄曲霉的作用 使鸟嘌呤使鸟嘌呤G G脱落,脱落,SOSSOS修复引入修复引入A,A,造成突变。造成突变。2.2.碱基替换的遗传效应碱基替换的遗传效应 ()()同义突变(同义突变(samesense mutationsamesense mutation)不改变氨基酸的密码不改变氨基酸的密码子变化,与密码子的兼并性有关子变化,与密码子的兼并性有关.如如GAU/GACGAU/GACAsp.Asp.()()错义突变(错义突变(missense mutationmissense mutation)碱基替换的结果引起碱基替换的结果引起氨
15、基酸序列的改变氨基酸序列的改变.()()无义突变(无义突变(nonsense mutationnonsense mutation)编码区的单碱基突变编码区的单碱基突变导致终止密码子导致终止密码子(UAG/UGA/UAA)UAG/UGA/UAA)的形成的形成,使使 mRNAmRNA的翻译提前终止的翻译提前终止,形成不完全的肽链形成不完全的肽链.如镰刀型贫血症:血红蛋白如镰刀型贫血症:血红蛋白B B链链(146(146Aa)Aa),6 6号氨基酸的替换号氨基酸的替换,导致明显的表型症状。导致明显的表型症状。GluVal,GluVal,若若Glu AspGlu Asp则影响较小。则影响较小。3.3.
16、移码突变及其产生移码突变及其产生 在基因的外显子中插入或缺失在基因的外显子中插入或缺失1,21,2或或4 4个核苷酸个核苷酸,使阅读信息发生使阅读信息发生错位错位,从而使翻译的蛋白质序列与原来完全不同从而使翻译的蛋白质序列与原来完全不同.eg.E.colieg.E.coli中乳糖中乳糖发酵的调节基因发酵的调节基因(laclac):):野生型野生型:5:5-GTGTCTGGCTGGCTGGCTGGCTGGCTGGC-3C-3 移码突变移码突变:5:5-GTGTCTGGCTGGCTGGCTGGCTGGCTGGCTGGC-3CTGGC-3 移码突变移码突变:5:5-GTCTGGCTGGC-3GTCT
17、GGCTGGC-34.4.突变热点和增变基因突变热点和增变基因 基因中基因中 某些位点比其它位点突变率高,称突变热点。某些位点比其它位点突变率高,称突变热点。Eg.Eg.分析分析T T4 4-Phage r-Phage r 基因基因15001500个突变体个突变体:r r A(1800bp)A(1800bp)有有200200个位点;个位点;r r B(850bp)B(850bp)有有108108个位点个位点 。形成原因:形成原因:1.1.5-5-MeCMeC的存在,的存在,5-5-甲基胞嘧啶甲基胞嘧啶(MeC)MeC)脱氨基后变成脱氨基后变成T,T,使使G-CG-C部位转变部位转变成成A-TA
18、-T部位;部位;2.2.短的重复序列短的重复序列的存在,容易配对错位,造成重复或缺失的存在,容易配对错位,造成重复或缺失3.3.与与诱变剂类型诱变剂类型有关,不同诱变剂出现不同的热点。有关,不同诱变剂出现不同的热点。4.4.增变基因增变基因(mutator gene)mutator gene):该基因的突变会使整个基因组的突变频该基因的突变会使整个基因组的突变频率增高,率增高,eg.eg.A.DNA A.DNA多聚酶基因,突变后使多聚酶的多聚酶基因,突变后使多聚酶的3 3 5 5校正功能降校正功能降低或丧失,使基因组突变频率增高;低或丧失,使基因组突变频率增高;B.damB.dam基因,突变后
19、使碱基的错配修复功能降低或丧失,使基基因,突变后使碱基的错配修复功能降低或丧失,使基因组突变频率增高。因组突变频率增高。三、诱变与肿瘤三、诱变与肿瘤 肿瘤的形成与否取决于机体中癌基因和抑癌基因的平衡,抑肿瘤的形成与否取决于机体中癌基因和抑癌基因的平衡,抑癌基因突变会致癌癌基因突变会致癌。一些诱变剂可以特异性的诱导抑癌基因突变,一些诱变剂可以特异性的诱导抑癌基因突变,导致肿瘤发生。导致肿瘤发生。eg.eg.黄曲霉素黄曲霉素、UV(ultraviolet)UV(ultraviolet)等等.黄曲霉素可诱导黄曲霉素可诱导P53P53基因基因G G T T颠换,导致肝癌的发生;颠换,导致肝癌的发生;U
20、VUV可诱导可诱导P53P53基因基因5 5-TC-3TC-3发生发生C C T T颠换,形成颠换,形成“T T二二聚体聚体”,导致人类鳞状细胞皮肤癌的发生。,导致人类鳞状细胞皮肤癌的发生。四、定点诱变四、定点诱变 定义:利用人工合成的寡核苷酸,在离体的条件下,制造基定义:利用人工合成的寡核苷酸,在离体的条件下,制造基因中任何部位的位点特异性突变的技术。因中任何部位的位点特异性突变的技术。反义遗传学(反义遗传学(reverse geneticsreverse genetics):合成合成连接连接(单链单链M M1313)复制复制转化转化检测检测五五五五 动态突变(动态突变(动态突变(动态突变(
21、dynamic mutationdynamic mutationdynamic mutationdynamic mutation)DNADNA序列中由于寡核苷酸拷贝数目的变化,引起生物表型改变的序列中由于寡核苷酸拷贝数目的变化,引起生物表型改变的突变,称为动态突变。动态突变通常是由三联体密码子重复突变,称为动态突变。动态突变通常是由三联体密码子重复数目的增加而形成的。数目的增加而形成的。X X脆性染色体综合症是由于在脆性染色体综合症是由于在X X染色体染色体P27.3P27.3位置上位置上CGGCGG拷贝数目拷贝数目增加到增加到200200以上,引起基因的改变,形成痕迹很重的染色体,以上,引起
22、基因的改变,形成痕迹很重的染色体,突变的部分很容易被打断,所以被称为是脆性染色体。突变的部分很容易被打断,所以被称为是脆性染色体。Fig 6.11a The fragile X and a normal X Fig 6.11a The fragile X and a normal X Fig 6.11a The fragile X and a normal X Fig 6.11a The fragile X and a normal X chromosome from a female(left),and the chromosome from a female(left),and the c
23、hromosome from a female(left),and the chromosome from a female(left),and the fragile X and a normal Y chromosome from fragile X and a normal Y chromosome from fragile X and a normal Y chromosome from fragile X and a normal Y chromosome from a male(right).a male(right).a male(right).a male(right).200
24、3 John Wiley and Sons 2003 John Wiley and Sons PublishersPublishersCredit:From Credit:From Richards and Richards and Sutherland,Trends Sutherland,Trends in Genetics,vol.in Genetics,vol.8(7),p.249,1992.8(7),p.249,1992.Photo courtesy Grant Photo courtesy Grant Sutherland.Sutherland.脆性脆性脆性脆性X X X X综合症为
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