IgA肾病郑京ppt课件.ppt
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1、IgAIgA肾病诊断及治疗对策肾病诊断及治疗对策 福建省人民医院福建省人民医院 郑郑 京京一、定义IgA肾病为一免疫病理学诊断名称,是指一组以 IgA为主、伴或不伴有其他免疫球蛋白在肾小球系膜区沉积为特征的肾小球性肾炎。其临床特点为反复发作性肉眼血尿或镜下血尿,可伴有不同程度蛋白尿,部分病人出现严重的高血压和慢性肾功能不全。根据本病不同的临床表现,可分别归属于祖国医学“尿血”、“腰痛”、“虚劳”等病证的范畴。二、流行病学:IgA肾病的分布因地域不同差异很大。亚洲最常见,在所有肾活检中占3040,欧洲20,北美10。白人、黄种人的发病率明显高于黑人。我国IgA肾病在肾活检中占2634,显著高于欧
2、美国家,与日本、新加坡相近。在普通人群中预测发病率为 2550100,000。但新加坡尸检表明人群中约2-4.8肾小球存在IgA沉积。三、IgA 肾病分类:(一)原发IgA肾病(二)继发IgA肾病过敏性紫癫性肾炎HIV感染血清阴性脊柱关节炎肿瘤麻风病肝脏疾病家族性IgA肾病四、发病机制:IgA系统 主要功能:防止微生物、食物、环境抗原对机体造成的损害。生物学分型:IgA1和IgA2;来源:全身免疫系统(骨髓、淋巴结、扁桃体和脾脏)产生IgA1单体为主;粘膜分泌系统(肠道、唾液腺、呼吸道和乳腺)产生IgA2多聚体为主。黏膜免疫和骨髓免疫异常免疫调节异常 单核吞噬系统清除IgA免疫复合物功能受损I
3、gA结构异常IgA与系膜异常结合系膜细胞的参与细胞因子及炎症介质对肾小球的损害肾小球血液动力学异常遗传因素不少IgA肾病患者常在呼吸道或消化道感染后发病或出现肉眼血尿,故以往强调粘膜免疫与IgA肾病发病机制相关。沉积在肾小球中的IgA已经公认为聚合IgA1(IgA1),不含分泌片段,并非粘膜分泌的IgA2。IgA从结构上可分为IgA1和IgA2,每一种又可以分为单体型、双聚体型和多聚体型,从来源上可分为血清型和分泌型。正常人血清IgA由骨髓合成,主要是IgA1,且大约90%以单体型存在;分泌型IgA由粘膜淋巴细胞分泌,主要是IgA2,且80%以上为双聚体或多聚体。此外,近年的研究还发现IgA肾
4、病患者血清中IgA1的绞链区糖基化缺乏,这种结构异常的IgA1不易与肝细胞结合和被清除,导致血循环浓度增高,并有自发聚合倾向形成多聚IgA1,或与结构异常IgA1的自身抗体形成IgA1结合蛋白或受体有高度亲和力,两者结合后,诱导系膜细胞分泌炎症因子、活化补体,导致IgA肾病病理改变和临床症状。IgA肾病的发病机制尚未完全清楚,与多种因素有关,是多基因病。目前比较一致的观点是IgAN为免疫复合物性肾小球肾炎。IgA肾病可能存在的免疫异常:1.粘膜免疫系统对抗原清除减少,抗原进入增多 2.机体对IgA及含IgA的循环免疫复合物清除减少。3.免疫调节异常 4.IgAN病人血清中的IgA1分子及沉积于
5、肾小球系膜区中的IgA1分子异常糖基化。1.1.粘膜免疫系统对抗原清除减少,抗原进入粘膜免疫系统对抗原清除减少,抗原进入增多增多 引起IgAIgA肾病的抗原尚未明确。可能包括食物抗原,如大豆、大米蛋白,酪蛋白及麦胶蛋白,细菌及病毒蛋白,如乙肝炎病毒等。抗原的类型在决定肾脏损害的程度和病程方面可能起重要作用。间断外源细菌或病毒抗原可能对肾小球产生间断损害,临床上预后较好。而持续存在的自身抗原,可能会产生持续的损害,预后差。1.1.粘膜免疫系统对抗原清除减少,抗原进入粘膜免疫系统对抗原清除减少,抗原进入增多增多IgA IgA 是外分泌液中最主要的免疫球蛋白,在肠道、呼吸道等黏膜免疫中起重要作用。胃
6、肠道、呼吸道分泌的分泌型IgA IgA 可阻断黏膜吸收抗原,使IgAIgA免疫复合物形成,而这些免疫复合物可刺激局部的巨噬细胞产生氧自由基,以便杀伤细菌,而胃肠道、呼吸道炎症可改变黏膜的通透性,或引起黏膜局部屏障功能降低,从而增加大分子物质的摄取、抗原的吸收,使更多的外源性抗原进入血液循环,这可能是导致诱发IgA IgA 肾病的原因之一。2.2.机体对IgAIgA及含IgAIgA的循环免疫复合物清除减少。(1 1)在IgAIgA的代谢和IgAIgA1 1-IC-IC的清除过程中有两个主要受体参与:去唾液酸糖蛋白受体(ASGP-R),ASGP-R),在肝细胞上表达,通过识别铰链区的O O糖链而与
7、IgAIgA结合。IgAFcIgAFc受体(FcR,CD89),CD89)IgAFcIgAFc受体(FcR,CD89),CD89)CD89CD89作为一种免疫球蛋白受体具有免疫清除功能,CD89CD89是针对分泌型和血清型IgAIgA抗体FcFc段的受体,分子量范围在55557575kDkD,属免疫球蛋白超家族成员,存在于中性粒细胞、单核细胞等细胞的表面。现在已经明确,人类的CD89CD89可以与IgAIgA1 1和IgAIgA2 2的单体或双聚体结合,含IgAIgA的CICCIC清除依赖于:肝脏的去唾液酸糖蛋白受体(ASGPRASGPR);目前研究表明在IgANIgAN中ASGPRASGPR
8、受体可能受损,IgAIgAFCaRFCaR表达下调,导致免疫复合物清除减少。2.2.机体对IgAIgA及含IgAIgA的循环免疫复合物清除减少。(2)(2)在系膜细胞表面存在着一种特殊IgAIgA受体,通过与其受体结合IgAIgA能直接沉积于系膜细胞表面,导致系膜细胞损伤和激活,同时系膜细胞能吸收和降解IgAIgA。IgAIgA的F Fc片段与系膜细胞结合后,能导致核转录因子(NF-B)NF-B)、c-junc-jun、IL-6IL-6、IL-8IL-8、MCP-1MCP-1和TNFTNF的表达增加77,进一步使系膜细胞损伤加重。因此系膜细胞功能失常或超饱和,可能是导致IgANIgAN病理改变
9、的基础。3.3.免疫调节异常:IgANIgAN系膜区沉积的多为聚合PIgA1PIgA1,是由单体IgA1IgA1经J J链连接形成的多聚IgAIgA。IgAIgA肾病患者外周血及骨髓中分泌IgAIgA的B B细胞数目增加,这些淋巴细胞自发地或在受刺激后产生多聚IgAIgA。4.4.IgANIgAN病人血清中的IgA1IgA1分子及沉积于肾小球系膜区中的IgA1IgA1分子异常糖基化。IgAIgA分子具有典型的免疫球蛋白的“Y Y”字型结构。在IgA1IgA1分子CH1CH1和CH2CH2之间有一个可转动的铰链区,由2 25 5个链间二硫键,CH1CH1尾部和CH2CH2头部的小段肽段构成,该区
10、是IgA1IgA1分子O O连接糖基化的部位。IgA1IgA1分子O O连接糖基最基本的结构是N N乙酰半乳糖胺()以O O连接方式与肽骨架上的丝氨酸或苏氨酸残基相连。蛋白质糖基化的方式有两种:N N连接方式和O O连接方式。IgA1IgA1分子异常糖基化主要通过以下几种途径导致IgA1IgA1分子的沉积及其对肾小球的损伤:IgA1IgA1分子铰链区异常糖基化将会暴露出糖基上新的抗原决定簇,机体免疫系统将会自然产生对该抗原表位具有特异性的抗该糖基的抗体。异常糖基化的IgA1IgA1分子易于自身聚集形成大分子的复合物,而不能通过正常的单体IgA1IgA1分子分解代谢的途径被清除。IgA1IgA1
11、分子异常糖基化主要通过以下几种途径导致IgA1IgA1分子的沉积及其对肾小球的损伤:IgA1IgA1分子FcFc段的CH2CH2结构域为FcaFca受体(FcaR)FcaR)结合位点,而IgA1IgA1分子的O O连接糖基也与该区域相邻并参与了该区与其FcaFca受体的相互作用,可能这些糖基也是识别基序中的一部分,或者必须由它们参与形成一种分子构型才能使IgA1IgA1分子被其相应的配体识别与结合。肝细胞表面存在脱唾液酸糖蛋白受体,该受体为一种植物凝集素,能特异性识别并结合O O连接糖末端的半乳糖基,从而清除循环中的IgA1IgA1分子,该途径是一种主要的清除循环中IgA1IgA1分子的机制。
12、IgA1IgA1分子异常糖基化主要通过以下几种途径导致IgA1IgA1分子的沉积及其对肾小球的损伤:IgA1IgA1分子的补体结合位点还未被确定,但在IgAIgA肾病中发现3 3和备解素在肾小球沉积,而无4 4的沉积。正常IgA1IgA1的补体激活活性很弱,需要分子的化学变性,但含异常糖基化IgA1IgA1分子的免疫复合物可通过替代途经激活补体。沉积于肾小球的异常糖基化的IgA1IgA1可激活肾小球系膜细胞,引起细胞液内钙离子浓度增加,细胞收缩增生,释放多种介质包括各种细胞因子,IL-6IL-6、PDGFPDGF、TNF-TNF-、TGF-TGF-。五、IgAN的分级与病理:级别 肾小球变化
13、肾小管间质变化 基本正常,少数有基本正常,少数有轻轻度系膜增生度系膜增生 无无变变化化 5050肾小球有系膜增宽伴细胞 无无变变化化 增生,罕有小新月体罕有小新月体 弥漫系膜增宽伴细胞增生,间质间质水水肿肿和浸和浸润润 偶有粘偶有粘连连和小新月体和小新月体 弥漫系膜增生和硬化,小管萎小管萎缩缩和和间质间质炎症炎症 5050肾肾小球有粘小球有粘连连和新月体和新月体 与IVIV相似但更严重,与与IVIV相似但更相似但更严严重重 5050肾肾小球有新月体小球有新月体 IgA肾病的Lee分级系统标准 级别 肾小球改变 肾小管间质改变I 绝大多数正常,偶尔轻度系膜 无 增宽(节段)伴或不伴细胞增生 II
14、 局灶系膜增殖和硬化(小于50%),无 罕见小新月体 III 弥漫系膜增殖和增宽(偶尔局 局灶间质水肿、偶见细胞 灶节段),偶见小新月体和粘连 浸润,罕见小管萎缩。IV 重度弥漫增生和硬化,部分或 小管萎缩,间质浸润,全部肾小球硬化,可见新月体 偶见间质泡沫细胞。(小于45%)V 病变性质类似级,但更严重,类似级病变但更严重。肾小球新月体大于45%。免疫免疫组化染色化染色 IgA弥漫弥漫团块状系膜区沉状系膜区沉积Lee I级,轻度系膜增度系膜增宽伴伴细胞增生胞增生Lee II 级,局灶系膜增生和,局灶系膜增生和节段硬化段硬化 细胞增生胞增生Lee IV 级,肾小球硬化及新月体形成小球硬化及新月
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