B细胞靶向治疗类风湿关节炎课件.ppt
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1、文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。B B细胞与细胞与RARA病理机制病理机制B B细胞与细胞与CD20CD20抗原抗原利妥昔单抗利妥昔单抗(美罗华美罗华/MabThera/Rituxan)/MabThera/Rituxan)内容内容B B细胞与细胞与RARA病理机制病理机制2文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。B B 细胞细胞 -RARA病理生理学中的重要角色病理生理学中的重要角色过去过去2020年内,年内,RARA一直被认为是一种一直被认为是一种T T细胞介导的疾病细胞介导的疾病最近发现,最近发现,B B细
2、胞在细胞在RARA的病理生理学中发挥着重要作用的病理生理学中发挥着重要作用这一新发现引发了这一新发现引发了RARA治疗理念的突破治疗理念的突破(Drner&Burmester,2003)文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。受累关节滑膜内有大量受累关节滑膜内有大量B B细胞细胞这些淋巴细胞可形成淋巴样结构这些淋巴细胞可形成淋巴样结构 B B细胞在细胞在RARA发病机制中的发病机制中的3 3大关键作用大关键作用抗原递呈和抗原递呈和T T细胞活化细胞活化产生自身抗体产生自身抗体生成细胞因子生成细胞因子(Panayi&Hainsworth,2005;Silve
3、rman&Carson,2003)B B 细胞细胞 -RARA病理生理学中的重要角色病理生理学中的重要角色(续续)文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。B B细胞在细胞在RARA的的3 3大发病机制大发病机制:(1)(1)抗原递呈引起抗原递呈引起T T细胞活化细胞活化B 细胞是高效的抗原递呈细胞(APCs)抗原递呈引起T细胞活化活化的T细胞生成细胞因子,激活巨噬细胞生成促炎细胞因子 导致炎症和关节破坏(Lanzavecchia,1990;Lund et al,2005;ONeill et al,2005;Roosnek&Lanzavecchia,1991
4、;Silverman&Carson,2003)文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。B B细胞在细胞在RARA的的3 3大发病机制大发病机制:(2)(2)产生自身抗体产生自身抗体B 细胞产生自身抗体,包括类风湿 因子(RF)滑膜内类风湿因子(RF)通过补体激活巨噬细胞激活 生成促炎细胞因子 导致炎症和关节破坏(Abrahams et al,2000;Silverman&Carson,2003;Sutton et al,2000)文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。B B细胞在细胞在RARA的的3 3大发病机制大发
5、病机制:(3)(3)生成细胞因子生成细胞因子B细胞产生细胞因子,如 TNF-,白介素-6(IL-6),淋巴毒素,导致炎症和关节破坏淋巴毒素促进滑膜内形成新的淋巴样结构,使自身免疫反应循环不止(Duddy et al,2004;Lund et al,2005)B 细胞与CD20抗原文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。B B细胞发育细胞发育(Roitt et al,2002;Silverman&Weisman,2003)Stem cellBone MarrowPro-B cellPre-B cellImmatureB cellMatureB cell文档仅
6、供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。CD20CD20抗原仅在某些阶段的抗原仅在某些阶段的B B细胞表达细胞表达(Roittetal,2002;Sell&Max,2001;Silverman&Weisman,2003)文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。CD20CD20抗原抗原-清除清除B B细胞的理想靶抗细胞的理想靶抗原原(Roitt et al,2002;Sell&Max,2001;Silverman&Weisman,2003)仅在仅在前前B B和成熟和成熟B B细胞的表面表达,而干细胞和浆细胞不细胞的表面表达,而
7、干细胞和浆细胞不表达表达抗原无突变或变异抗原无突变或变异CD20CD20与抗体结合后抗原不会脱落与抗体结合后抗原不会脱落,隐匿或修饰隐匿或修饰外周血中没有游离的外周血中没有游离的CD20CD20抗原,不会发生抗原,不会发生”游离抗原游离抗原”与抗体竞争与抗体竞争 结合的情况结合的情况利妥昔单抗(美罗华/MabThera/Rituxan)第一个/唯一的B细胞靶向单抗 文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。鼠可变区鼠可变区FabFab段段,与与CD20CD20抗原结合抗原结合利妥昔单抗利妥昔单抗(美罗华美罗华)-人鼠嵌合的人鼠嵌合的“新一代新一代”单抗单抗(
8、Rybak et al,1992;Shaw et al,2003;Silverman&Weisman,2003)人人Kappa/IgGKappa/IgG恒定区恒定区,介导人体效应机制介导人体效应机制文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。利妥昔单抗利妥昔单抗(美罗华美罗华)-耗竭耗竭B B细胞的细胞的3 3种机制种机制补体依赖的细胞毒补体依赖的细胞毒 (CDC)(CDC)抗体依赖细胞介导的细胞毒抗体依赖细胞介导的细胞毒(ADCC)(ADCC)诱导细胞凋亡诱导细胞凋亡文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。利妥昔单抗利妥
9、昔单抗(美罗华美罗华)作用机制作用机制(1)(1)补体依赖的细胞毒补体依赖的细胞毒 (CDC)(CDC)利妥昔单抗和利妥昔单抗和C1qC1q 相互作用相互作用(Cartron et al,2004;Reff et al,1994)激活补体系统激活补体系统释放蛋白水解素释放蛋白水解素细胞融解细胞融解文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。利妥昔单抗利妥昔单抗(美罗华美罗华)作用机制作用机制 (2)(2)抗体依赖细胞介导的细胞毒抗体依赖细胞介导的细胞毒(ADCC)(ADCC)(Cartron et al,2004;Clynes et al,2000)利妥昔单抗
10、介导效应细胞利妥昔单抗介导效应细胞 如:巨噬细胞、如:巨噬细胞、自然杀伤(自然杀伤(NKNK)细胞)细胞 效应细胞释放穿孔素效应细胞释放穿孔素 细胞融解文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。利妥昔单抗利妥昔单抗(美罗华美罗华)作用机制作用机制(3)(3)诱导细胞凋亡诱导细胞凋亡(Cartron et al,2004;Demidem et al,1995;Shan et al,1998)利妥昔单抗诱导凋亡的利妥昔单抗诱导凋亡的 机制尚待明确机制尚待明确DANCER研究利妥昔单抗利妥昔单抗(美罗华美罗华)治疗类风湿关节炎的剂量探索研究治疗类风湿关节炎的剂量探
11、索研究(WA17043/U2644g)(WA17043/U2644g)IIbIIb期期 接受过接受过DMARDsDMARDs治疗的活动性治疗的活动性RARA患者患者文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。所有患者均接受MTX 1025 mg/周(口服或胃肠外给药)A甲强龙 100 mg i.v.第1、第15天;b甲强龙 100 mg i.v.第1、第15天口服强的松60 mg/天 第27天+口服强的松30 mg/天 第814天所有组别患者均为间隔所有组别患者均为间隔2 2周给药周给药24 周基线DANCERDANCER研究研究:设计设计(Emery et
12、al,2006)安慰剂安慰剂(n=149)(n=149)美罗华美罗华 1000 mg x 2 1000 mg x 2 (n=192)(n=192)美罗华美罗华 500 mg x 2 500 mg x 2(n=124)(n=124)+no glucocorticoids+i.v.premedication onlya+i.v.premedication plus oralb+no glucocorticoids+no glucocorticoids+i.v.premedication only+i.v.premedication onlya a+i.v.premedication plus or
13、al+i.v.premedication plus oralb b+no glucocorticoids+i.v.premedication onlya+i.v.premedication plus oralb随访至2年主要终点主要终点:第第2424周时达到周时达到ACR20ACR20的患者的患者比例比例(%)(%)随随 机机(n=465)(n=465)文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。DANCERDANCER研究研究:入组患者入组患者主要入组条件主要入组条件:15种DMARDs(包括生物反应调节剂,除外MTX)治疗失败的RA患者筛选和基线期关节肿胀
14、数(SJC)和关节压痛数(TJC)8 红细胞沉降率(ESR)升高28 mm/h或C-反应蛋白(CRP)升高1.5 mg/dL主要终点主要终点:第第2424周时达到周时达到ACR20ACR20的的RFRF阳性患者比例阳性患者比例(%)(%)(Emeryetal,2006)文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。DANCERDANCER研究研究:第第1 1个疗程结束个疗程结束2424周时的周时的ACRACR 反应反应Patients(%)Patients(%)RFRF阳性患者阳性患者,ITT,ITT人群人群(n=367)(n=367)(Emery et al,
15、2006)*p=0.029;*p*p=0.029;*p 0.001 vs placebo0.001 vs placebo*文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。DANCERDANCER研究研究:剂量效应关系剂量效应关系 2424周时的优效性指标周时的优效性指标(Emery et al,2006;Roche,data on file)(Emery et al,2006;Roche,data on file)ACR70ACR70ACRnACRnGood Good EULAR EULAR responseresponseDAS DAS remissionrem
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