鼻咽癌的化疗进展.pdf

鼻咽癌的化疗进展鼻咽癌的化疗进展复旦大学肿瘤医院化疗科郭 晔发病机理发病机理病理分型（病理分型（WHO）：角化型鳞状上皮细胞癌：非角化型鳞状上皮细胞癌：未分化型鳞状上皮细胞癌解剖部位解剖部位AJCC分期分期AJCC分期分期预后与分期的关系预后与分期的关系(早期早期)Heng DM,et al.Cancer 1999;86:1912 分期（AJCC）5年总生存率（%）88A75B7460A35B28治疗原则和研究方向治疗原则和研究方向 早期（T1-2N0-1）单纯放疗针对咽旁侵犯（T2b）的联合化疗 局部进展期（T3-4N0-1）联合放化疗超分割、调强放疗 局部进展期（T1-4N2-3）联合放化疗诱导化疗 远处转移期（TxNxM1）姑息化疗靶向治疗化疗的类型化疗的类型 同期放化疗 诱导化疗（新辅助）辅助化疗 姑息化疗 靶向治疗 免疫治疗（获得性）同期放化疗同期放化疗同期放化疗的特点同期放化疗的特点 理论依据：放疗增敏消灭微小转移灶 优点：改善局控减少远处转移延长生存 缺点：毒性增加（局部和全身）147例/鼻咽癌单纯放疗单纯放疗（69例）剂量：例）剂量：70 Gy同期放化疗同期放化疗（78例）放疗：例）放疗：70 Gy化疗：顺铂化疗：顺铂 100 mg/m2 第第1,22,43天天美国美国INT 0099试验试验Al-Sarraf M,et al.ASCO 2001;20:227aAl-Sarraf M,et al.J Clin Oncol 1998;16:1310辅助化疗：顺铂辅助化疗：顺铂 80 mg/m2 第第1天天5-FU 1000 mg/m2 持续滴注第持续滴注第1-4天每天每4周重复，连用周重复，连用3个疗程个疗程结果结果单纯放疗联合放化疗P 值5年无进展生存率（%）29580.0015年总生存率（%）37670.001Al-Sarraf M,et al.ASCO 2001;20:227a预后与病理亚型的关系预后与病理亚型的关系病理亚型（WHO）5年总生存率（%）375560P 值：0.001Al-Sarraf M,et al.ASCO 2001;20:227aNCCN 指南指南同期放化疗同期放化疗(III期试验期试验)同期化疗方案同期化疗方案 顺铂+5-FU方案顺铂 20 mg/m2/天 第1-4,29-32天 CIV5-FU 400 mg/m2/天 第1-4,29-32天 CIV 3周单次顺铂方案顺铂 100 mg/m2 第1,22,43天 3周分次顺铂方案顺铂 25 mg/m2 第1-4,22-25,43-46天 每周顺铂方案顺铂 40 mg/m2/周 每周奥沙利铂方案奥沙利铂 70 mg/m2/周疗效疗效(不同化疗方案不同化疗方案)化疗方案5年生存率P 值单纯放疗同期放化疗顺铂+5-FU54720.0023周单次顺铂37670.0013周分次顺铂46650.0106每周顺铂59720.048每周奥沙利铂77(2年)100(2年)0.01每周顺铂方案的研究每周顺铂方案的研究Chan AT,et al.J Clin Oncol 2002;20:2038Chan AT,et al.J Natl Cancer Inst 2005;97:536350例局部晚期 鼻咽癌单纯放疗单纯放疗放疗放疗 66 Gy/33次次(n=176)同期放化疗同期放化疗顺铂顺铂 40mg/m2/周(n=174)研究设计研究设计患者情况患者情况所有患者的生存曲线所有患者的生存曲线III/IV期患者的生存曲线期患者的生存曲线三种顺铂方案的研究结果三种顺铂方案的研究结果人数III/IV期比例P 值HR3周单次顺铂147100%0.0010.463周分次顺铂22199%0.01060.58每周顺铂35072%0.0480.71每周顺铂每周顺铂每周顺铂(III/IV(III/IV(III/IV期期期)249249249100%100%100%0.0130.0130.0130.510.510.51三种顺铂方案的研究结果三种顺铂方案的研究结果人数III/IV期比例P 值HR3周单次顺铂147100%0.0010.463周分次顺铂22199%0.01060.58每周顺铂35072%0.0480.71每周顺铂(III/IV期)249100%0.0130.51同期放化疗的剂量限制性毒性同期放化疗的剂量限制性毒性化疗方案3/4级口腔炎3/4级白细胞下降单纯放疗同期放化疗单纯放疗同期放化疗3周单次顺铂28371233周分次顺铂3248014每周顺铂3649013诱导化疗诱导化疗优点和担忧优点和担忧 优点：血管分布完好，保证药物浓度缩小照射野，有利于器官功能保留 担忧：导致局部治疗延迟化疗毒性影响放疗的耐受性或疗效引起耐药细胞克隆的加速再增殖研究现状研究现状 与单纯放疗相比，采用传统方案的多项期 临床试验的结果证明诱导化疗并无明显优越 性 目前的研究重点在于同期放化疗前采用包含 紫杉类药物的诱导化疗方案多西紫杉醇多西紫杉醇+顺铂顺铂(II期随机试验期随机试验)65例例/鼻咽癌 鼻咽癌无诱导化疗无诱导化疗(n=31)同期放化疗同期放化疗顺铂顺铂 40 mg/m2 每周重复放疗：每周重复放疗：66 Gy诱导化疗诱导化疗多西紫杉醇多西紫杉醇 75 mg/m2 第第1天顺铂天顺铂 75 mg/m2 第第1天每天每3周重复，连用周重复，连用2个疗程个疗程(n=34)Hui EP,et al.J Clin Oncol 2008;27:242肿瘤缓解率肿瘤缓解率肿瘤缓解率（%）诱导化疗同期放化疗对照组总体缓解率100完全缓解率62部分缓解率38试验组总体缓解率7797完全缓解率1882部分缓解率5915生存生存试验组对照组HRP 值3年PFS(%)88%60%0.490.123年OS(%)94%68%0.240.012PFSOS毒性毒性辅助化疗辅助化疗研究现状研究现状 在局部治疗以后，常规以顺铂为主的辅助化 疗并未显示出明显优势 目前还缺乏包含紫杉类、吉西他滨等新药的 辅助化疗研究 局部治疗特别是同期放化疗后，其毒性往往 持续较长时间，一定程度上影响了辅助化疗 的进行，患者的依从性较差美国INT 0099：55%的患者完成辅助化疗新加坡Wee：65%的患者完成辅助化疗154例期（M0）鼻咽癌单纯放疗单纯放疗（77例）剂量：例）剂量：70-72 Gy放疗 辅助化疗放疗 辅助化疗（77例）放疗：例）放疗：70-72 Gy化疗：顺铂化疗：顺铂+5-Fu+亚叶酸钙亚叶酸钙试验设计试验设计辅助化疗：顺铂辅助化疗：顺铂 20 mg/m2,5-FU 2200mg/m2 持续滴注亚叶酸钙持续滴注亚叶酸钙 120 mg/m2每周每周1次，连用次，连用9周周Chi KH,et al.Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;52:1238结果结果单纯放疗（%）放疗 辅助化疗（%）P 值5年无复发生存率49.554.40.385年总生存率60.554.50.5Chi KH,et al.Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;52:1238荟萃分析荟萃分析 样本：10项随机试验，共2450例局部进展期患者 结论：与单纯放疗相比，联合化疗改善了4%的5年总生存 率（95%CI 0.71-0.95,P=0.01)亚组分析：同期放化疗改善了20%的5年总生存率诱导化疗和辅助化疗对总生存没有帮助Langendijk JA,et al.J Clin Oncol 2004;22:4604局部复发（亚组分析）局部复发（亚组分析）Langendijk JA,et al.J Clin Oncol 2004;22:4604远处转移（亚组分析）远处转移（亚组分析）Langendijk JA,et al.J Clin Oncol 2004;22:4604总生存（亚组分析）总生存（亚组分析）Langendijk JA,et al.J Clin Oncol 2004;22:4604预后与分期的关系（现代）预后与分期的关系（现代）分期（AJCC）发生比例（%）5年总生存率（%）79041842575A-B2858Lee AW,et al.Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;61:1107姑息化疗姑息化疗研究现状研究现状 鼻咽癌是对化疗最敏感的头颈部肿瘤 目前尚缺乏标准的姑息化疗方案，顺铂联合 5-FU（PF方案）最为常用 联合紫杉类、吉西他滨等新药是目前的研究 方向，但一线治疗的地位尚缺乏期随机对 照试验的验证一线化疗一线化疗一线化疗方案一线化疗方案肿瘤缓解率：50-80%中位TTP：6-10个月中位OS：12-18个月吉西他滨吉西他滨+顺铂顺铂 样本：44例复发或转移性鼻咽癌患者 方案：吉西他滨 1000 mg/m2 第1,8,15天顺铂 50 mg/m2 第1,8天每4周重复Ngan RK,et al.Ann Oncol 2002;13:1252肿瘤缓解肿瘤缓解百分比（%）总体缓解72.8完全缓解20.5部分缓解52.3疾病稳定20.5疾病进展0无法评价6.8Ngan RK,et al.Ann Oncol 2002;13:1252生存期（生存期（1年）年）Ngan RK,et al.Ann Oncol 2002;13:1252无复发生存率：无复发生存率：36%总生存率：总生存率：62%骨髓抑制（/度）骨髓抑制（/度）百分比（%）中性粒细胞缺乏37贫血11血小板减少16Ngan RK,et al.Ann Oncol 2002;13:1252紫杉醇紫杉醇+吉西他滨吉西他滨+卡铂卡铂 样本：32例转移性鼻咽癌患者 方案：紫杉醇 70 mg/m2 第1,8天吉西他滨 1000 mg/m2 第1,8天卡铂 AUC 5 第1天每3周重复Leong SS,et al.Cancer 2005;103:569肿瘤缓解肿瘤缓解百分比（%）总体缓解78.1完全缓解6.2部分缓解71.9疾病稳定6.2疾病进展3.1无法评价12.5Leong SS,et al.Cancer 2005;103:569中位生存期中位生存期疾病进展时间：疾病进展时间：8.1个月总生存期：个月总生存期：18.6个月个月Leong SS,et al.Cancer 2005;103:569骨髓抑制（/度）骨髓抑制（/度）百分比（%）中性粒细胞缺乏79贫血41血小板减少41Leong SS,et al.Cancer 2005;103:569卡培他滨卡培他滨+顺铂顺铂 样本：44例初治的复发或转移性鼻咽癌患者 方案：卡培他滨 1000 mg/m2 BID 第1-14天顺铂 100 mg/m2 第1天每3周重复Chua D,et al.ASCO 2008;6033a疗效疗效百分比（%）总体缓解率54完全缓解率1例部分缓解率20例中位TTP(月)6.81年OS(%)73Cho S,et al.ASCO 2008;17010a解救化疗解救化疗解救化疗方案解救化疗方案吉西他滨吉西他滨+长春瑞滨长春瑞滨 样本：39例经顺铂治疗失败的复发或转移性鼻咽癌患者 方案：吉西他滨 1000 mg/m2 第1,8天长春瑞滨 20mg/m2 第1,8天每3周重复Wang CC,et al.Head Neck 2006;28:74肿瘤缓解肿瘤缓解百分比（%）总体缓解36完全缓解3部分缓解33疾病稳定46疾病进展13无法评价5Wang CC,et al.Head Neck 2006;28:74中位生存期中位生存期 无进展生存期：5.6个月 总生存期：11.9个月Wang CC,et al.Head Neck 2006;28:74骨髓抑制（/度）骨髓抑制（/度）百分比（%）中性粒细胞缺乏44贫血13血小板减少18Wang CC,et al.Head Neck 2006;28:74靶向治疗靶向治疗西妥昔单抗西妥昔单抗+卡铂卡铂 样本：60例经铂类药物治疗失败的复发或转移性鼻咽癌患者 方案：西妥昔单抗 400 mg/m2 第1周250 mg/m2 每周1次卡铂 AUC 5 第1天每3周重复Chan AT,et al.J Clin Oncol 2005;23:3568肿瘤缓解肿瘤缓解百分比（%）总体缓解11.7完全缓解0部分缓解11.7疾病稳定48.3疾病进展38.3无法评价1.7Chan AT,et al.J Clin Oncol 2005;23:3568中位生存期中位生存期 疾病进展时间：81天 总生存期：233天Chan AT,et al.J Clin Oncol 2005;23:3568吉非替尼吉非替尼 样本：19例经以往两线化疗失败的复发或转移性鼻咽癌患者 方案：吉非替尼 500 mg每天1次，连续口服Daniel TT,et al.Head Neck 2008;30:863疗效疗效肿瘤缓解%总体缓解0完全缓解0部分缓解0中位生存期月疾病进展时间4总生存16免疫治疗免疫治疗理论依据理论依据 鼻咽癌（WHO/型）均表达EB病毒 表达抗原较为有限，包括EB病毒核抗原-1（EBNA1），潜在膜蛋白-1和2（LMP1和 LMP2）鼻咽癌患者外周血中存在LMP1和LMP2特异 性T细胞 前期试验证明EB病毒特异性细胞毒T淋巴细 胞可以作为获得性免疫的治疗手段小规模试验小规模试验 样本：10例经传统放疗或化疗治疗失败的鼻咽癌患者 方案：自身外周血中分离并且体外倍增EB病毒特异性细胞毒T淋巴细胞，其后给予定期回输Comoli P,et al.J Clin Oncol 2005;23:8942肿瘤缓解肿瘤缓解人数（%）完全缓解0部分缓解2（20）疾病稳定4（40）疾病进展4（40）总人数10（100）Comoli P,et al.J Clin Oncol 2005;23:8942展望展望 诱导化疗 个体化治疗(基于EBV DNA)新的靶点：c-MET谢谢！谢谢！