肺结核合并糖尿病的发病机制.pdf

肺结核合并糖尿病的发病机制牛红雷(综述)，李升锦(审校)(重庆医科大学附属第二医院，重庆 400010)中图分类号:R521文献标识码:A文章编号:1006-2084(2011)08-1187-03基金项目:重庆市自然科学基金计划项目(CSTC，2009BB5403);重庆市教委科学技术研究项目(KJ090321)摘要:目前肺结核合并糖尿病患者人数逐年增加。在此就肺结核合并糖尿病患者的相关因素物质代谢、瘦素、转化生长因子 1(TGF-1)与自杀相关因子/自杀相关因子配体、氧化应激、药物影响等5 个方面进行阐述，目的在于加深对肺结核合并糖尿病发病机制的认知，从而对于这类患者的早期诊断及治疗、提高治愈率以及控制传染病起到积极的作用。关键词:肺结核;糖尿病;发病机制Pathogenesis of Pulmonary Tuberculosis Complicating Diabetes MellitusNIU Hong-lei，LI Sheng-jin(The Second Hospital Affiliated to Chongqing Medical University，Chongqing 400010，China)Abstract:At present，the number of pulmonary tuberculosis complicating diabetes increases is increas-ing every year This article reviews the following five aspects associated with tuberculosis complicating diabe-tes mellitus，including substance metabolism，leptin，transformation growth factor 1(TGF-1)，factor associ-ated suicide(Fas)/ligand，oxidative stress and drugs The primary purpose of this article is to further the un-derstanding of the pathogenesis of pulmonary tuberculosis complicating diabetes mellitus This will play an ac-tive role in early diagnosis and treatment，improvement in healing rate，and control of infectious diseaseKey words:Tuberculosis;Diabetes mellitus;Pathogenesis肺结核和 2 型糖尿病均为临床常见病及多发病。糖尿病患者长期高血糖可造成机体细胞免疫功能减退，从而导致机体易感染结核。近年来我国肺结核疫情下降缓慢，糖尿病发病率逐年增加，而且随着我国人口老龄化及生活方式的改变，糖尿病及肺结核病均呈上升趋势，导致糖尿病合并肺结核患者人数逐年增多，糖尿病的新发肺结核患者是非糖尿病患者的 25 倍1。所以糖尿病与结核病之间的关系，以及两病并发的诊断与治疗日益受到重视。而且以病程进展快、疗效差、耐药率高、预后凶险为特征的结核病合并糖尿病患者的大量出现，给治疗和控制带来了新挑战。在此就肺结核与糖尿病关系的相关研究进展进行综述。1糖尿病与肺结核的相关性肺结核是由结核分枝杆菌引起的一种慢性全身性传染病，人体感染结核分枝杆菌后肺结核的发生主要与人体的免疫力有关，其发病率仅为 10%左右，其余则由于机体抵抗力较强，不发生肺结核或只是隐性感染。人体对结核杆菌所产生的变态反应是一种细胞免疫反应。调节性 T 淋巴细胞在多种与细胞免疫失常相关疾病的发生和发展中起着重要的作用。在缺乏调节性 T 淋巴细胞的情况下，慢性感染者对机会性病原体的易感性可能增加2。在过去的几十年间，许多研究认为机体免疫力的下降与糖尿病密切相关。糖尿病者随血糖升高进一步加重 T 细胞活化障碍，特别是 CD4细胞活化受抑制而表达下降，特异性免疫功能发生异常3，4。另外，由于高血糖状态、胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗、终末糖基化产物的增多，造成糖尿病患者特异与非特异免疫功能异常，而易出现感染性疾病。尹萍等3 研究中还发现，新发的糖尿病患者已存在免疫调节功能和 T 细胞活化异常，可以理解为 T、B 细胞膜糖基化产物的受体异常或糖苷酶的缺少而导致免疫功能异常，引发 2 型糖尿病的发生、发展，或使两者相互促进，推动 2 型糖尿病的发展进程。因此，糖尿病与肺结核的损伤可能拥有共同的病理生理机制。2糖尿病并发肺结核的发病机制糖尿病和结核病联系密切，素有“姐妹病”之称。两者相互联系，相互影响。糖尿病是结核病的重要相关疾病之一，糖尿病患者是结核病的易患者，患病率比非糖尿病患者高 3 6 倍，糖尿病控制不良者结核病发病率比控制良好者高约 3 倍。近年来，2 型糖尿病合并肺结核病的发病率呈上升趋势，达 19 3%24 1%5。2 1物质代谢目前众多研究认为糖尿病患者容易感染肺结核6，7，这与糖尿病患者体内存在糖、蛋白、脂肪代谢紊乱，并可最终导致营养不良存在一定关系。糖尿病的糖代谢失调是促进结核病发生的主要机制，当血糖升高及组织内糖含量增高时，形成的酸性环境减弱了组织抵抗力，使抗体形成减少，免疫功能下降，均有利于细菌繁殖生长。在糖代谢紊乱的基础上，引起脂肪代谢失调。大量脂肪由脂库中动员到血中分解为三酰甘油，对人型结核菌的生长繁殖有利。最近胆固醇被确认为一种结核分枝杆菌存活、感染的重要营养素8，9。糖尿病患者亦存在蛋白质代谢紊乱，体内蛋白质合成降低，引起低蛋白血症，营养不良而降低机体抵抗力。长期高血糖可促7811医学综述 2011 年 4 月第 17 卷第 8 期 Medical Recapitulate，Apr 2011，Vol17，No8进体内多种蛋白质非酶性糖基化而形成高级糖基化终末产物，且长期高血糖状态有助于高级糖基化终末产物的积累10，11，由此导致许多病理生理变化，包括免疫球蛋白生物活性下降，免疫功能降低等，尤其是细胞免疫功能低下使得结核菌不易被清除。另外，糖尿病代谢紊乱，导致肝功能受损，防御功能减退，维生素 A 缺乏，呼吸道黏膜完整性损伤，而易被结核杆菌感染;糖尿病患者血液中糖化血红蛋白量增多，造成血红蛋白氧离曲线左移，不利于氧的释放，促使结核的发展。2 2瘦素肺结核患者的营养状况明显低于健康人，肺结核患者营养状况的变化除了与疾病本身所引起的能量代谢异常、营养物质摄入不足及胃肠道吸收功能障碍有关外，可能还与某些细胞因子所引导的代谢紊乱也有关。瘦素是由肥胖基因编码、脂肪组织分泌的蛋白质类激素，主要功能是抑制食欲、调节能量代谢和体质量12。下丘脑弓状核处分泌的神经肽 Y 具有刺激食欲、增加能量消耗和提高胰岛素水平的作用。瘦素与下丘脑受体结合后可抑制神经肽 Y 的合成与释放而引起食欲减退，进而减轻体质量。生理状态下，饥饿时瘦素水平降低，下丘脑分泌神经肽 Y 增加，引起食欲增加;反之亦然。在病理情况下，由瘦素水平降低或机体瘦素抵抗所产生的瘦素相对不足，则使机体表现为食欲旺盛、过度摄食。生理情况下，瘦素等可通过对多种因子的调控精确地控制食欲，维持能量动态平衡;而病理情况下瘦素调节食欲的作用失效，则造成食欲亢进，摄食增加，造成机体血糖的持续升高，加剧糖尿病的病程演进。国内学者研究发现，治疗前肺结核患者的瘦素水平较健康人的瘦素水平降低13，14。抗结核治疗导致患者血清瘦素水平升高，但仍然低于正常对照组的血清瘦素水平14。另外，肿瘤坏死因子是近年来应用较广泛的细胞因子之一，它不仅是一种有效的肿瘤杀伤因子，而且是机体炎症与免疫应答反应的重要调节因子。肿瘤坏死因子 参与了肺结核病的免疫炎症应答反应，会导致患者发热和体质量减轻，并与疾病的进程相关。瘦素能够诱导巨噬细胞产生炎性介质(白细胞介素 8、肿瘤坏死因子)，而且这种作用是呈浓度依赖性的15。这说明瘦素能介导对免疫系统的正性调控，提示它可能在 1 型糖尿病的发病中起重要作用，而 2 型糖尿病患者后期的瘦素抵抗可能是免疫力低下的原因。所以瘦素与糖尿病、肺结核、肺结核并发糖尿病的发病可能存在一定关系。而瘦素、肺结核、糖尿病三者之间或许是通过物质能量代谢或炎症联系起来。2 3转化生长因子 1与自杀相关因子/自杀相关因子配体结核分枝杆菌侵入机体后引起宿主反应，巨噬细胞吞噬，但结核病的发生发展和转归不仅取决于结核分枝杆菌的数量和毒力，在很大程度上还取决于机体的免疫状态。宿主反应第 2 期即 T 细胞反应期由 T 细胞介导的细胞免疫和迟发型变态反应在此期形成，而细胞免疫是公认的宿主获得性抗结核保护作用的最主要机制。转化生长因子 1是一种细胞分泌的具有免疫抑制作用的负调控因子，通过干扰对自身和外源抗原的识别或促进对它们的耐受，及抑制炎性因子的作用而在固有和适应性免疫应答中发挥免疫抑制功能16。在结核病中，转化生长因子 1能通过自杀相关因子(factor associatedsuicide，Fas)/自杀相关因子配体(factor associatedsuicide ligand，FasL)系统增强结核病 T 细胞凋亡并调节其他免疫细胞的凋亡。有研究认为，通过 Fas/FasL 系统介导的大量活性 T 细胞的丢失可能增加了宿主对结核菌感染的易感性15。Fas/FasL 系统在介导细胞凋亡方面起着重要的作用，糖尿病患者可能由于各种代谢因子刺激诱发了 Fas/FasL 信号系统，表面 FasL 表达增加，也增加了 Fas 阳性 T 淋巴细胞的凋亡，减少了被感染巨噬细胞的凋亡，胞内结核分枝杆菌得以逃脱 T 淋巴细胞的杀伤作用，发生免疫逃逸，使巨噬细胞内的结核分枝杆菌得以长期生存，结核分枝杆菌在体内长期生存而致病17-19。膜 FasL可致表达 Fas 的细胞凋亡，而表面自杀相关因子(surface factor associated suicide，sFas)则抑制 Fas/sFasL 介导的细胞凋亡，糖尿病合并肺结核患者外周血 sFasL 水平明显低于糖尿病组20，提示糖尿患者外周血 sFasL 水平下降可能是糖尿病易发肺结核的机制之一。另外糖尿病合并肺结核患者，T 淋巴细胞凋亡增加主要系糖尿病自身代谢因素紊乱导致，故sFas 的增多并不能明显减少活性 T 淋巴细胞的凋亡，这又可能是糖尿病合并肺结核难以治愈的原因。2 4氧化应激氧化应激是指机体在遭受各种有害刺激时，体内高活性分子如活性氧自由和活性氮自由基产生过多，氧化程度超出氧化物的清除，氧化系统和抗氧化系统失衡，从而导致组织损伤。氧化应激的爆发是结核杆菌侵入人体后的一个特征性的反应21。国外研究22 发现，肺结核患者体内活性抗氧化物水平明显降低，随之就是机体高自由基负荷及过氧化水平的增加，肺结核患者体内存在着严重的氧化-抗氧化失衡，氧化应激和脂质过氧化应激反应亦加剧，从而造成了氧化损伤和脂质过氧化损伤，且活性氧自由基与胰岛素抵抗及胰岛素分泌下降相关。自由基干扰各个水平的胰岛素信号肽，导致胰岛素抵抗23。还有胰岛素或者血糖水平增高促进氧8811医学综述 2011 年 4 月第 17 卷第 8 期 Medical Recapitulate，Apr2011，Vol17，No8化应激，增加自由基产物的产生，破坏胰岛素的作用及分泌、加速 2 型糖尿病的进展24。2 5药物影响目前一部分抗结核药可以影响糖代谢或是影响降糖药的发挥，从而加速糖尿病的发生、发展及恶化。利福平具有诱导肝脏多种代谢酶的作用25，当利福平与甲磺丁脲合用时则可促进后者在肝脏内的灭活，缩短其半衰期从而降低疗效。另外，利福平、吡嗪酰胺、链霉素等可导致肝(肾)损害，从而影响糖代谢，使血糖、尿糖增高，促进隐性糖尿病向显性糖尿病发展，并且可能使糖尿病患者的病情难以控制。同样糖尿病患者可并发多器官病变，尤其肝肾功能障碍对抗结核药应用造成困难，影响结核病治疗效果。3小结糖尿病和结核病是两种严重危害人类健康的全球性常见病、多发病。糖尿病合并肺结核以中老年居多，且两病并存时以先糖尿病后肺结核为多26。根据病史、临床表现及相关辅助检查，如胸部 X 线片及痰找结核杆菌、血糖等对于两者的诊断并不是难事。但是，当两病并存时却常常容易导致漏诊、误诊，延误治疗时机。糖尿病患者免疫功能低下，易合并肺部感染特别是双下肺结核易被误诊为肺炎、肺癌、肺脓肿，从而延误肺结核的诊断。由于患者中老年人占半数以上，且老年患者早期由于症状不典型常被误诊为呼吸系统炎症，往往延误病情。糖尿病患者尤其是老年糖尿病患者，如出现呼吸道症状、结核中毒症状，或给予正规糖尿病治疗血糖控制不佳或给予合理抗感染治疗症状不好转甚至恶化，应警惕并发肺结核，及时摄胸片，以及痰培养找抗酸杆菌、结核菌素试验、红细胞沉降率检查，必要时予纤维支气管镜刷检，以降低误诊率。肺结核患者入院应常规检查患者指血糖，另外，若规则抗结核治疗，临床疗效不理想，胸部 X 线提示病灶播散，痰涂片抗酸杆菌持续阳性，应考虑伴有糖尿病的可能，及时复查血糖和尿糖等。因此糖尿病和肺结核并存时较单病发生时病情重、治疗进程较单病发作时长而缓慢。保持高度警惕性，加深对发病特点、临床和影像学特点的认识;重视尿常规、空腹血糖等化验检查;对高危人群要引起注意，以降低漏诊、误诊率6，从而达到早期诊断、早期治疗的目的。参考文献 1Banerjee S，Banerjee M Diabetes and tuberculosis interfaceJ JIndian Med Assoc，2005，103(6):318-322 2Mittueker HW，Kaufmann SH Mini-review:regulatory T cells andinfection:suppression revisitedJ Eur J Immunol，2004，34(2):306-312 3尹萍，金文敏2 型糖尿病患者 T 淋巴细胞亚群的变化及其临床意义J 中国现代医学杂志，2008，18(15):2255-2257 4Zykova SN，Svartberg J，Seljelid R，et al Release of TNF-alphafrom in vitro-stinulated monocytes is negatively associated with se-rum levels of apolipoprotein B in patients with type 2 diabetesJScand J Hununol，2004，60(4):535-542 5邹立群，徐爱晖 肺结核病合并 2 型糖尿病患者临床特征分析 J 临床肺科杂志，2010，15(4):525-526 6Jeon CY，Murray MB Diabetes mellitus increases the risk of activetuberculosis:systematic review of 13 observational studiesJPLOS Med，2008，5(7):e152 7Stevenson CR，Critchiley JA，Forouhi NG，et al Diabetes and therisk of tuberculosis:a neglected threat to public health?JChronic Illn，2007，3(3):228-245 8Chang JC，Miner MD，Pandey AK，et al Igr genes and Mycobacteri-um tuberculosis cholesterol metabolismJ Bacteriol，2009，191(16):5232-5239 9Miner MD，Chang JC，Pandey AK，et al Role of cholesterol in My-cobacterium tuberculosis infection J Indian J Exp Biol，2009，47(6):407-411 10Ahmed N Advanced glycation endproduct-role in pathology of dia-betic complicationsJ Diabetes Res Clin Pract，2005，67(1):3-21 11Amy G，Huebschmann MD Diabetes and advanced glycoxidationend products J Diabetes Care，2006，29(6):1420-1432 12Zhang Y，Proenca R，Maffei M，et al Positional cloning of themouse obese gene and its human homologueJ Nature，1994，372(6505):425-432 13焦深山 血清瘦素与肺结核患者营养状况的相关性研究J江西医药，2010，45(3):223-224 14顾进，胡坚 血清瘦素测定在活动性肺结核诊治中的临床意义 J 实验与检验医学，2009，27(4):341-343 15Sung JK Leptin potentiates Prevotella intermedia lipopolysaccha-ride induced production of TNF-in monocyte-derived macropha-ges J J Periodontal Implant Sci，2010，40(2):119-124 16Li M0，Wan YY，Sanjabi S，et al Transforming growth factor-betaregulation of immune responsesJ Ann Rev Immunol，2006，24(3):99-146 17Hitch CS，Johnson JL，Okwera A，et al Mechanisms of apoptosis ofT-cells in human tuberculosisJ Clin Immuno1，2005，25(3):353-364 18Mustafa T，Mogga SJ，Mfinanga SG，et al Significance of Fas andFas ligand in tuberculous lymphadenitisJ Immunology，2005，114(2):255-262 19Andersson J，Samafina A，Fink J，et al Impaired expression of per-forin and granulysin in CD8+T cells at the site of infection in hu-man chronic pulmnary tuberculosisJ Infect Immun，2007，75(11):5210-5222 20孙志平，刘建，吕翠环 糖尿病合并肺结核患者 sFas/sFasL 与 T淋巴细胞的关系 J 河北医药，2010，32(2):161-163 21Resende CT，Hirsch CS，Toossi Z，et al Intestinal helminth coinfec-tion has a negative impact on both anti-Myeobaeterium tuberculosisimmunity and clinical response to tuberculosis therapyJ ClinExp Immunol，2007，147(1):45-52 22Masry S，Lotfy M，Nasif WA，et al Elevated serum level of interleu-kin(IL)-18，interferon(IFN)-gamma and soluble Fas in patientswith pulmonary complications in tuberculosisJ Acta MicrobiolImmunol Hung，2007，54(1):65-77 23Maria DA，Xue lD，Hai Z Urea-induced ROS generation causes in-sulin resistance in mice with chronic renal failureJ J Clin In-vest，2010，120(1):203-213 24Vadde R，Rama J Oxidative stress in Non-insulin-dependent dia-betes mellitus(NIDDM)patientsJ Acta Diabetologica，2008，45(1):41-46 25Rae JM，Johnson MD，Lippman ME，et al Rifampin is a selective，pleiotropic inducer of drug metabolism genes in human hepato-cytes:studies with cDNA and ollgonucleotide expression arrays J J Pharmacol Exp Ther，2001，299(3):849-857 26郎松梅 糖尿病合并肺结核 120 例临床分析J 临床合理用药，2009，2(15):38-39收稿日期:2010-12-20修回日期:2011-03-239811医学综述 2011 年 4 月第 17 卷第 8 期 Medical Recapitulate，Apr 2011，Vol17，No8