产前诊断与监护.doc

孕期监护与产前诊断
天津市中心妇产科医院 陈 叙
２１世纪促进健康三大主题：生命的准备；生命的保护；生命的质量
围产保健的目标：初期目标—降低孕产妇和围产儿死亡率；中期目标—降低母婴发病率及远期致残率；最终目标—提高人口素质
不良分娩史
无不良分娩史
孕前准备咨询及检查
介入性产前诊断
产前诊断
11-13+6NT异常
Down,s筛查异常
B超提示染色体异常标志
要求介入性产前诊断
妊娠
继续妊娠
追访
终止妊娠
非介入性产前诊断
妊娠监护---产前诊断
遗传咨询

孕前准备—检查与咨询：相关病史及一般检查；妇产科特殊病史与检查－－不孕、习惯性早流产、畸形儿分娩史、不明原因死胎、新生儿死亡史及遗传病史；慢性疾病的孕前指导；一般检查、妇科检查、实验室检查
遗传咨询：夫妇双方或家系成员患有某些遗传病或先天畸形者。曾生育过不明原因智力低下或先天畸形儿的父母。曾生育过遗传病患儿的夫妇。不明原因反复流产或死胎死产等情况的夫妇。婚后多年不育的夫妇。35岁以上的高龄孕妇。长期接触不良环境因素的夫妇。常规检查或常规筛查发现异常者。
流产与染色体：流产的时间在临床上十分重要。仅3%的自然流产发生在孕8周以上。染色体异常占早孕流产胚胎的50%,占死产婴儿的0.8%,占新生婴儿死亡的0.6%。早孕期自发流产胚胎的细胞遗传学分析：常染色体三体 50%；染色体单体 10%；多倍体 25-30%；结构失衡重组 <5%
妊娠早期监护与产前诊断：初检:12周前。病史+全身检查+妇科检查+辅助检查。(血尿常规、血型；阴道分泌物检查；乙肝、肝肾功能、血糖；ＨＩＶ、梅毒)。高危因素筛查。确定胎龄、多胎的绒毛膜性。
早期妊娠染色体异常的诊断
侵入性诊断：早期羊膜腔穿刺（10-14W）:较绒毛取样或中期羊膜腔穿刺胎儿流失率高出2%,马蹄内翻足发病率高出1.6%。经腹绒毛取样(11-14W):胎儿流失率与中期羊膜腔穿刺相同。经阴道绒毛取样在有经验的B超引导下胎儿流失率与中期羊膜腔穿刺相同。
CVS：CVS用于产前诊断已近20年。失败率为0.2-3%，6%的经腹CVS需要多于1次的穿刺；10%的经阴CVS需要多于1次的穿刺；在10-12周的妊娠时间内CVS与LRD无关；其间LRD风险为1：3000；绒毛取样应在10周后进行。绒毛取样量在30mg内是安全的。
结论:羊膜腔穿刺不应在15周前进行。早期妊娠进行绒毛取样的流产风险与中期羊膜腔穿刺相同。侵入性诊断必须由经过训练及有经验的人员操作。
早期妊娠染色体异常的诊断
非侵入性诊断：以孕妇年龄作筛查,高龄孕妇占所有孕妇的5%,这一类别孕妇中的21三体占总21三体妊娠的30%.
12周时,35岁年龄孕妇发生21三体风险值是1/249,18三体风险值是1/58,13三体风险值是1/1826;
16周时发生21三体风险值是1/280, 18三体风险值是1/837,13三体风险值是1/2576;
20周时发生21三体风险值是1/302,18三体风险值是1/1142,13三体风险值是1/3419;
40周时发生21三体风险值是1/356,18三体风险值是1/4202,13三体风险值是1/9876.
１、胎儿颈项透明层(nuchal translucency,NT)：正常情况下，胎儿NT厚度随孕周增加。NT越厚，染色体异常发生的风险值越高。胎儿颈项透明层增厚与21三体、特纳氏综合症及其它染色体异常、以及多种畸形和遗传综合征有关。
到孕中晚期，胎儿颈项透明层常消退，但少部分病例会变为颈部水肿或水囊瘤。在出现水囊瘤的病人中，有75%为染色体异常，其中95%报道为特纳氏综合症。颈部水肿有多种原因，其中1/3为胎儿染色体异常，包括21三体或18三体，其他包括胎儿先天性心脏病、骨骼发育异常、宫内感染等。
胎儿颈项透明层的测量：应于11-13+6W、胎儿头臀长为45-84mm时进行；应由经过专业培训认证的超生医师测量；专业培训认证的超生医师应每年进行品质鉴定；
胎儿颈项透明层增厚的临床结局：NT在CRL为45mm时,中位数为1.2mm,95百分位为2.1mm;在CRL为84mm时,中位数为1.9mm,95百分位为2.7mm;而99百分位均为3.5mm.
NT
染色体异常
正常核型
胎儿死亡
严重胎儿畸形
健康存活
<95百分位
0.2%
1.3%
1.6%
97%
95-99百分位
3.7%
1.3%
2.5%
93%
3.5-4.4mm
21.1%
2.7%
10.0%
70%
4.5-5.4mm
33.3%
3.4%
18.5%
50%
5.5-6.4mm
50.5%
10.1%
24.2%
30%
≥6.5mm
64.5%
19.0%
46.2%
15%
胎儿颈项透明层增厚的妊娠处理
孕11-13+6周
侵入性产前诊断
结构扫描
孕14-16周
复查结构扫描
孕20-24周
结构扫描
心脏超声扫描
侵入性产前诊断
继续妊娠
胎儿染色体异
常结构畸形
终止妊娠
染色体正常
严重畸形
NT持续增厚
TORCH
Parvovirus
严重畸形
NT持续增厚
TORCH
Parvovirus
后续结构扫描
NT消退
终止妊娠
终止妊娠

２、鼻骨的测量（ＮＢ）应于11-13+6W、胎儿头臀长为45-84mm时进行。染色体正常的胎儿中有1.4%缺乏鼻骨，而21三体胎儿中则有69%缺乏鼻骨，18三体胎儿中有50%，13三体中有30%。11-13+6周时胎儿鼻骨测量的成功率为＞95%。不同种族可以出现不同比例的鼻骨缺失，正常胎儿白种人鼻骨缺失发生率＜1%，亚洲人鼻骨缺失发生率在5%左右。
３、 母血筛查：生化筛查(8-12W)：游离β-hCG和PAPP-A；PAPP－A是由滋养细胞分泌的一种妊娠相关的血浆蛋白A，妊娠28天时可在循环中检出，并随着孕周增加其浓度也在增加。ADAM12是一种胎盘分泌的整合蛋白和金属蛋白水解酶12，是孕早中期唐氏综合征有力的筛查指标。
总结－各种筛查的检出率
筛查方法
检出率
年龄
30%
年龄＋母血筛查
50-70%
年龄＋ＮＴ
70-80%
年龄＋ＮＴ＋母血筛查
85-90%
年龄＋ＮＴ＋ＮＢ
90%
年龄＋ＮＴ＋ＮＢ＋母血筛查
95%
卫生部要求五种情况须作产前诊断：羊水过多或过少；胎儿发育异常或胎儿有可疑畸形者；早期致畸接触史；有家族遗传病史或曾分娩过缺陷儿；年龄超过35岁；
妊娠中期监护与产前诊断：常规保健重点是营养与产前诊断。产前诊断方法可分为形态学诊断、母血清学筛查、羊水或胎儿酶及病源微生物、胎儿细胞或组织学诊断。常见疾病包括NTD、染色体病、代谢遗传病。
母血清学筛查：14-20周进行；二联或三联
侵入性产前诊断：羊膜腔穿刺；胎儿镜检查；胎盘活检；
胎儿系统超声检查----染色体异常的相关超声特征

脑室扩大
全前脑
脉络丛囊肿
D-W综合征
颜面裂(唇腭裂)
下颌过小
鼻骨发育不全
膈疝
心脏畸形
脐膨出
食道闭锁
十二指肠闭锁
尿道畸形
肢体畸形
FGR
脉络丛囊肿的临床处理：单独的脉络丛囊肿不需行侵入性产前诊断；当脉络丛囊肿合并其他异常时应警惕胎儿染色体异常的发生，其中最常见的为18三体，其次为21三体。
心室强回声斑的临床处理：心室强回声斑的发生率为0.9%，其中90%位于左心室，可能由于心脏游离的乳头肌钙化或纤维化所致。它与CPC一样单独发生不构成羊水穿刺的指征，应当做进一步胎儿超声形态学检查。一些学者提出在中孕期染色体异常的胎儿中,这些标记的流行率可能较正常胎儿高。
轻度肾盂积水的临床处理：独立存在的肾盂增宽,与CPC，ICEF同样不构成染色体异常的危险。有学者提出染色体异常的胎儿肾盂积水常出现在孕20周前,而生理性肾盂积水出现的相对较晚。而生理性肾盂积水的宽度应当＜10mm。
肠管强回声的临床处理：可见于胎儿粪便性腹膜炎、宫内感染、胎儿肠梗阻、囊性纤维化及部分染色体异常的胎儿，此外约0.5%的胎儿可能出现肠管高回声，多无病理性意义。约20%的唐氏胎儿可在孕中期出现肠管高回声，单独的肠管高回声使21-三体胎儿风险比背景风险增高3倍。
单脐动脉(SUA)的临床处理：在脐动脉发育过程中，由于一条脐动脉发育不良或萎缩，或左、右脐动脉合并成一条血管造成单脐动脉。单脐动脉发生率在0.08-1.9%之间。双胎妊娠单脐动脉发生率极高，为5%左右。单脐动脉影响了胎儿下部分血供，可致胎儿心血管畸形、中枢神经系统、消化系统、泌尿系统及下肢发育畸形。有文献报道18-30%的单脐动脉合并先天畸形，34-46%的单脐动脉合并FGR。此外单脐动脉与染色体异常有关。
非整倍体的其它标记：其它染色体异常的重要超声标记包括胎儿宫内发育迟缓、心动过速、静脉导管异常血流、巨膀胱以及腹壁缺失等。单纯存在的软性标记，如不合并其它结构异常时不构成胎儿异常，若合并其它异常时便增加了胎儿染色体异常的危险性。
较大的超声标记并且多系统同时发现,强烈提示染色体异常的可能性
18-三体：NT-面部唇-心脏-肢体-Dandy ，walker’s(后颅窝积液)
13-三体：NT-前脑无裂-喙鼻-面部异常
21-三体：NT-鼻骨缺失或鼻骨发育不良-肢体短-双泡征-心脏
超声对中晚期妊娠胎儿小脑、小脑延髓池及透明膈腔的测量：透明膈腔(CSP) ；小脑延髓池；小脑；
晚期妊娠的多普勒检查：胎儿生长受限时,动、静脉系统可出现相应的变化：一、异常的动脉多普勒波形表现为指数升高：a 子宫动脉血流阻力增加出现舒张早期切迹。b 脐动脉血流阻力逐渐升高,直至舒张末期血流波形缺失、反向。其中特别的是大脑中动脉出现“保脑效应”，表现为低阻力及舒张期流速升高。
二、异常的静脉多普勒波形的标志是：a 心室舒张期相对减小的血流速度,异常a波（a波消失或倒置），小范围的异常D波、v波。b 脐静脉双相的及三相的搏动。三、当动脉多普勒正常时，异常的静脉多普勒更能反映心功能。
多普勒异常：脐静脉血流量降低；脑胎盘多普勒比率降低；脐动脉多普勒比率升高；大脑中动脉节约效应；脐动脉舒张末期血流速度缺失；脐动脉舒张末期血流速度反向；静脉导管多普勒指数升高；静脉导管a波缺失或反向；
临床意义：异常先兆；预示生长迟缓大约2周；证明胎盘血管功能不全生长迟缓显著；提示大脑水平直接动脉反应,此自发的反应平均迟发2周；标志着晚期心血管反应的开始,恶化通常在一周内进发展；严重的胎盘多普勒异常,恶化通常在一周内进展；标志着心功能变化的开始恶化通常在几天内进展；标志心功能变化,随时发生恶化甚至死胎
孕晚期检测多普勒血流可以评估最佳分娩时间,从而减少围生儿的发病率及死亡率。
先天性心脏病（Congenital heart disease, CHD）：由原发性胚胎发育差错所致的心脏和胸内大血管结构异常，可单纯存在，也可作为复杂畸形的一部分。我国CHD的发病率与国外相似，约占活产的6％～8％。约90％的CHD为遗传因素与环境因素共同作用的结果。
发病机理：遗传因素：遗传因素在CHD的发病中起着重要作用。由染色体畸变所致的CHD占5％，由单基因突变所致的CHD占2％～3％。染色体异常：唐氏综合征，罗伯逊易位14；21，特纳综合征。微缺失综合征：Di George综合征，Williams综合征。环境因素：目前已知的可致心脏畸形的致畸原很多，如母亲妊娠期间服用药物、母亲吸烟酗酒、早孕感染（病毒）等。
心脏形成的过程：胚胎发育到第二周开始形成原始血管，第三周形成原始心血管系统并具有血液循环，第7-8周心房心室形成，胎儿心脏结构基本完成。所以，在这个时期胎儿受到外界任何刺激都会影响胎儿心血管发育。

胎儿先天性心脏病的高危因素：－母体方面：母体患有各种糖尿病，结缔组织病（如系统性红斑狼疮），慢性酒精中毒。妊娠早期有病毒感染、感冒、高热病史、服药史（苯丙胺、大伦丁、氯化钾、三甲双酮等）。妊娠早期接触放射线、贡化合物、油漆、农药、染发剂或服用抗癌药物、化学制剂等。感染病毒：风疹病毒（早孕感染发病率90%、中期25%）、巨细胞病毒发病率1～2%、弓形体发病率1～2%、人细小病毒B19宫内感染胎儿死亡率9%。高龄孕妇（年龄大于35岁）、有不正常妊娠、流产、引产史、先天性心脏病家族史、先天性心脏病生育史等。
二胎儿方面：胎儿合并其它器官畸形：如脑积水、腹壁裂等。染色体异常。胎儿心率失常：包括心动过缓（小于120次/分）心动过速（大于200次/分）及心率不齐。胎儿水肿：包括胎儿皮下、体腔（胸、腹壁）积液，心包积液。羊水异常：羊水过多或羊水过少。胎儿宫内发育迟缓。但有1/3胎儿心脏病不伴有先天性心脏病高危因素
常见的胎儿心脏畸形：共同房室通道（A－V canal）；室间隔缺损（VSD）；大动脉转位；Fallot四联症；动脉导管未闭；房间隔缺损（ASD）；肺动脉口狭窄；三尖瓣闭锁；家族性主动脉瓣狭窄（SAVS）；Williams综合征
由于孕早期胎儿心脏小，切面显示不清；晚期胎儿骨骼发育后方声影影响及胎方位的影响均导致胎儿心脏的探查受影响。因而妊娠20周--28周为胎儿超声心动图探查最佳时期。
胎儿超声心动图探查主要内容：致死性畸形：左心发育不良综合征、肺动脉闭锁、三尖瓣闭锁、 单心室、单心房、两腔心、右心发育不良、心内膜垫缺损、多发畸形（法洛四联症等）。非致死性畸形：房间隔缺损、室间隔缺损、室缺合并房缺、右位心、动脉导管粗大等。
目前开展的工作：1、孕前及孕期咨询门诊，遗传咨询。2、超声产前诊断（早期筛查、胎儿系统超声筛查、胎儿先心病诊断）。3、介入性产前诊断（经宫颈或经腹绒毛取材技术、羊膜腔穿刺技术、胎儿脐带血穿刺技术）。4、实验室诊断（TORCH、血型不合、外周血染色体检查、绒毛及羊水染色体检查、流产绒毛染色体检查）。
超声产前诊断---工作量统计

超声检
查总数

畸形
总数

检出率
%

心脏
检查
总数

先心病
例数

检出率
%

2005年

12351

247

2.000

2006年

25070

342

1.364

292

41

14.041

2007年

19254

330

1.714

1008

192

19.048
超声检查各类常见畸形

畸形例数
构成比
胎儿先心病
233
25.75
NTD畸形
169
18.67
胸水合并腹水
142
15.69
泌尿系统畸形
82
9.06
胎儿唇裂
68
7.51
消化系统畸形
64
7.07
淋巴水囊肿
44
4.86
胎儿水肿
43
4.75
胎儿肿瘤
30
3.31
骨骼系统畸形
25
2.76
羊膜带综合征
5
0.55
介入性产前诊断
例数
2005
2006
2007
总计

绒
毛
活
检
经宫颈
总例数
195
243
195
633
成功率%
94.36
95.88
96.92

经腹壁
总例数

12
4
16
成功率%

83.33
100

羊膜腔穿刺
总例数
8
84
118
210
成功率%
100
96.43
96.61

脐带血穿刺
总例数

1
1
成功率%

细胞遗传学工作量

2006年
2007
总数
异常数
检出率
总数
异常数
检出率
绒毛细胞检测
257
15
5.84%
210
10
4.76%
外周血染色体检测
984
48
4.88%
950
53
5.58%
羊水染色体检测
81
5
6.17%
112
6
5.36%