学术讨论—第三章.内分泌生理.ppt
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1、第三章内分泌生理第三章内分泌生理(shngl)第第1节节 概述概述第第2节节 受体受体第第3节节 主要内分泌腺主要内分泌腺第第4节节 激素定量的研究方法(放免测定激素定量的研究方法(放免测定(cdng)RIA)第第5节节 内分泌生理学新进展内分泌生理学新进展 第第6节甲壳动物内分泌学研究与展望节甲壳动物内分泌学研究与展望第一页,共七十四页。一内分泌系统(xtng)的发生1神经系统是内分泌系统发生的第一个部位:鱼类有三个神经分泌中心,其中两个位于脑内,一是由间脑的上丘脑发展起来的松果体(体色、生殖),另一个是下丘脑(鱼类的视前核和外侧结节核,哺乳动物的视上核和旁室核)的神经分泌细胞(产生一系列相
2、近而又不同的肽类激素),这些下丘脑激素可分为(fnwi)两类(1)一类贮存在神经垂体或后腺垂体中(2)一类调节控制腺垂体的分泌活动。鱼类脊髓末端的尾下垂体是第三个部位,是由一些分散的神经分泌细胞逐渐集中起来而形成的独立的小腺体。2消化道前部是内分泌系统发生的第二个部位:消化道前部最初的作用是分泌粘性分泌物以粘住随水流进入口中的食物,随着进化,用粘着方式滤食已经不能满足需要,而对化学调节物质的需求却增加,这可能就是这个部位形成与发展一系列内分泌腺的主要原因。第二页,共七十四页。3生肾组织是内分泌腺形成的第三个部位:肾上腺和性腺。总之,鱼类和其他脊椎动物的内分泌腺是由分散的神经分泌细胞(xbo)、
3、原始脊索动物的黏液细胞(xbo)以及形成性腺、肾脏和体腔的一部分中胚层形成,促使这些分散的内分泌细胞发展成为血管丰富、密集的腺体的原因有两个;一是生殖、发育和生长季节性调节的需要:一是被动滤食转为有选择的主动捕食,因而需要调节消化与代谢的机能。第三页,共七十四页。二内分泌学常用研究方法(fngf)和技术1常用的思维方法A相关的分析方法垂体与生长的关系(gunx):切除垂体生长停止切除后注射脑垂体匀浆-生长提纯GH,注射不同剂量-生长率,剂量依存关系B动态变化的观点环境、发育阶段不同,内分泌系统状态不同。激素分泌的节律性第四页,共七十四页。2常用(chnyn)技术A经典技术(jsh):组织切除-
4、反应-注射匀浆-反应B生物测定技术:不同剂量纯GH-生长率不同(剂量依存关系)C放免测定:特异性强,灵敏度高(ng/ml或pg/ml)。免疫活性不等于生理活性(游离状态的激素才起作用)D免疫荧光测定:细胞定位(多肽激素分泌细胞)E分子生物学方法等第五页,共七十四页。三激素(js)和内分泌系统1内分泌器官或细胞-激素-血液-靶腺-效应(xioyng)2激素的分类根据化学性质分成4类:氨基酸衍生物:酪氨酸衍生物(T3,NE,DA)胆固醇衍生物:类固醇激素多肽与蛋白质激素:少于20个氨基酸叫肽类激素类花生酸:前列腺素,白细胞三烯根据运输模式分成5类:自分泌激素旁分泌激素内分泌激素神经内分泌激素外激素
5、第六页,共七十四页。3激素的生物合成、贮存与释放A多肽与蛋白质激素DNA-mRNA-转录翻译-前原激素(含信号肽)-原激素(含有无活性肽段)-加工等-激素,如MSH,ACTH,b-内啡呔等的前体为POMC(鸦片促黑素促皮质素原),切除不同肽段则成不同的激素。多贮存于细胞颗粒中,以颗粒形式通过(tnggu)吐胞方式释放。B类固醇激素胆固醇-进入线粒体中形成孕酮-光面内质网-类固醇激素。贮存量极少,靠血浆蛋白结合或游离调节释放量,通过扩散的作用通过细胞膜。第七页,共七十四页。C氨基酸衍生物酪氨酸衍生物-多巴-DA-NE-E,以吐胞方式释放。D类花生酸 细胞膜中合成,磷脂-花生四烯酸-PG/白细胞三
6、烯,扩散(kusn)的方式进出细胞。第八页,共七十四页。4激素的运输脂溶性激素通过运载蛋白(carrierprotein)结合运输;水溶性激素通过结合蛋白(bindingprotein)结合运输,并调节激素的游离数量。哺乳类已有8种IGF结合蛋白被克隆,鱼类1种。5激素的降解激素的基础分泌与激素的失活和清除率之间保持(boch)相等的速率,激素在血液中的量才能维持恒定。激素入血,产生作用,代谢产物在肝、肾或其他靶组织中被酶降解而失活,并经肾脏从尿中排出。一般,在激素失活或清除的同时又有激素的不断合成和释放,称为激素的更新。第九页,共七十四页。半衰期与激素效应持续时间并无相关性;血液中激素量最大
7、的时间与激素效应的最大时间也并不相等(xingdng);激素的效应滞后;鱼GH30分钟,T44天,也与动物而异。6激素作用的特点生理调节剂特异性放大作用分泌的节律性激素之间的相关性第十页,共七十四页。四内分泌激素的化学性质及其作用(zuyng)机制1含氮类激素(包括肽类、儿茶酚胺、PG等):第二信使学说,cAMP或cGMP,现在称膜受体激素作用原理。但T3、T4与cAMP无关。2类固醇激素(肾上腺皮质和性腺(xngxin)):基因调节学说,现在称核受体-基因调控学说。第十一页,共七十四页。第十二页,共七十四页。第十三页,共七十四页。激素对靶器官(qgun)的作用动力作用:如色素移动、肌肉收缩、
8、腺体分泌等代谢作用:如呼吸率的调节、糖和蛋白质平衡等形态发生作用:包括蜕皮、生长、变态、再生、性腺成熟、配子释放、生殖管的分化和第二性征(drxnzhn)的形成等。第十四页,共七十四页。激素通常指神经(shnjng)激素和腺体激素,共同特点:由内分泌细胞产生和分泌的微量化学物质;通过体液或细胞外液运送到特定的靶组织;和靶组织的特异性受体分子起作用;一般是通过激活特殊的酶而起某种催化作用;一种激素对一种靶组织可能有多种作用,亦可能对几种不同的靶组织起作用。第十五页,共七十四页。五.内分泌学研究现状与发展1.多分支:Endocrinology,VertebrateEndocrinology,Inv
9、ertebrateEndocrinology,MolecularEndocrinology,NeuroimmunoEndocrinology2.多种专业杂志(zzh):Endocrinology(5-6)MolecularEndocrinology(7-8)EndocrinologyReview,Neuroendocrinology,J.ofEndocrinology,GeneralandComparativeEndocrinology3.学术会议多:国际内分泌学大会;国际比较内分泌学大会(低等)第十六页,共七十四页。发展方向:微观:基因及其调节,信号转导等宏观(hnggun):内分泌系统中各
10、内分泌组织的相互关系,相互调节等研究意义:理论上:进化的意义应用上:高活性鱼类催产素的应用;鱼类降钙素的临床应用等第十七页,共七十四页。第第2节节 受体受体一受体的特性及其调节(tioji)1概念:药物、神经递质和激素等生物活性物质产生生物效应必须先与靶细胞上某一特定部位结合。这一结合部位称结合位点或受点。这一结合部位是存在于某一特异高分子上的,此即为受体,为一种复合蛋白。凡是能与特异性受体结合并发挥生物效应的药物、神经递质和激素等活性物质统称为配体或配基。这种结合并非简单结合,而是两者构象发生相适应的改变,称“诱导契合”。第十八页,共七十四页。2受体的特性特异性:蛋白质:高亲和性:特异性受体
11、与相应的配体结合能力最高,以平衡常数K表示,K愈大,引起生物效应所需要的激素浓度愈小。亲和力受下列因素的影响:受体结合有严格的pH依赖性:如胰岛素受体与胰岛素结合的最佳pH为7.5-8.0,当小于7.0和大于8.2时,结合力下降(xijing)50%。受体结合有温度依赖性:较高温度,反应较快达到平衡,但结合较少。通常受体结合实验都在较低温度(0-15)下进行,结合率最高。自由受体的亲和力可因其他受体与激素结合而改变,称“协同效应”第十九页,共七十四页。饱和性:受体的特异性结合具有高亲和低容量性,剂量(jling)反应曲线前期随标记物浓度增加而增加,但很快平衡,曲线变平,而非特异性结合具有低亲和
12、高容量性。可逆性:RIA放免测定原理第二十页,共七十四页。3激素(js)受体的动力学分析H+RHRK=HR/H*R=B/F*1/(R0-B);若只有1种结合位点即B/F=K(R0-B)B:结合激素的浓度F:游离激素的浓度K:亲和力常数R0:受体总浓度斜率=-K截距=R0结合的标记(bioj)激素(ng/ml)标记激素(结合(jih)/游离)第二十一页,共七十四页。4激素(js)受体的调节A 激素对同类受体的调节激素对同类受体的调节减量调节:指血液中或培养液中的激素使同类受体的数量减少的调节作用。如肥胖病人血浆胰岛素浓度和单核细胞的胰岛素受体数目的关系。激素减量调节的特点:剂量依赖性;时间依赖性
13、;可逆性;对激素生物活性的依赖性。其生物学意义在于维持激素效应的相对稳定。增量调节:激素使同类受体的数量增多的调节。通过增量调节使效应得到加强。给去卵巢的啮齿动物注射E2,雌激素受体增多。协同效应:激素除使同类受体的数量改变(gibin)外,也可以改变(gibin)受体的亲和力,如果配体与受体结合使另一结合位点的结合力降低,称负协同效应,反之称正协同效应。脱敏:失去亲和力。如GnRH对垂体的体外灌流(GnRH-垂体-GTH)第二十二页,共七十四页。B 激素对异类受体的调节激素对异类受体的调节雌激素对孕激素受体的调节:雌激素有促进孕激素受体合成的作用孕激素对雌激素受体的合成有抑制(yzh)调节:
14、FSH可诱导颗粒细胞上LH受体增加100倍。第二十三页,共七十四页。二内分泌系统体液(ty)平衡模型1内分泌反射内分泌反射内分泌腺体-H-效应器官(qgun)-生理效应,反馈2神经激素反射神经激素反射神经垂体-后叶加压素-肾脏重吸收水增加-血压增高,反馈3神经内分泌反射神经内分泌反射高级中枢下丘脑-腺垂体-靶腺-外周激素,超短,短,长反馈第二十四页,共七十四页。三内分泌系统(xtng)和神经系统(xtng)的整和1.两系统的比较:相同:信使都是化学物质,且在两系统都起作用有些内分泌组织也是神经组织,结构上有相似性不同:传递方式,反应速度2.内分泌功能的神经调控后叶加压素的神经调控,蜕壳激素,胰
15、岛素,肾上腺素,T4等3神经功能的内分泌调节胰岛素-下丘脑饮食中枢(zhngsh)-饱感(直接效应)胰岛素-血糖下降-神经功能-中风(间接效应)第二十五页,共七十四页。四内分泌系统(xtng)整和的基本原理1剩余(redundancy)鱼1种GnRH即可完成其生理功能,为什么有3种?为什么很多激素都提高血糖?剩余的原因可能是:有利于机体在恶劣条件下生存;多条途径对同一生理功能精确调节。2增强(reinforcement)不同途径最终产生同一效果,增强效果。胰岛素促进脂肪(zhfng)的贮存增加通过合成、吸收等多条途径增强效果。3推-拉机制(push-pullmechanism)下丘脑分泌GRI
16、F和GnRH4调节反应系统(Modulationofresponsesystem)用敏感性(受体亲和力)和反应能力(受体数量)来描述调节系统。大多数是通过增加或减少受体数量来调节,很少数用敏感性调节。第二十六页,共七十四页。第第3节节 主要主要(zhyo)内分泌腺内分泌腺1神经垂体:由神经分泌细胞的轴突和神经末梢组成,不能分泌激素,只能贮存和释放激素,细胞体在下丘脑的视前核和旁室核,分泌物与后叶激素运载蛋白结合后贮存在神经末梢,然后释放到周围的微血管中。神经垂体的分泌末梢主要释放两类激素,即后叶加压素,又称抗利尿激素(ADH)和催产素,它们都是由9个AA组成的多肽。在软骨鱼类已报道的有精氨酸催
17、产素、软骨鱼催产素、结氨酸催产素和天冬氨催产素等;在硬骨鱼类有鸟催产素和硬骨鱼催产素等,这些多肽类中一类在第八位含有碱性AA,属于抗利尿的加压素一类的,而另一类在第八位含有中性AA,属于催产素一类的。精氨酸催产素在所有鱼类以及脊椎动物都存在,可能是神经垂体激素的祖先,它可能会调节鱼类生殖器官构造的某些机能,并影响(yngxing)血管的平滑肌,调节身体外周血液循环的阻力。总之,神经垂体激素通过影响(yngxing)肾脏的肾小球和微血管的平滑肌而参与渗透压调节和水盐代谢平衡,并影响鱼类的代谢活动和生殖活动。第二十七页,共七十四页。第二十八页,共七十四页。2腺垂体:都属于蛋白质,具有明显的种族特异
18、性,相近种的作用效果(xiogu)较好,可能和分子结构的差异性有关。分为三类:直接作用激素(PRL家族激素):(1)生长激素(GH)(2)催乳素(PRL)(3)生长催乳素(Somotolactin)糖蛋白类激素:TSH GTH ACTH相关肽类激素:ACTH MSH第二十九页,共七十四页。1)生长激素:鱼类GH由173-188个AA组成,分子量为20000-22000,一般(ybn),同一目的鱼类其GH的AA组成大约有80%以上是相同的,GH的化学结构相当保守,但在不同的鱼类之间,GH有较大差异,约有49-68%相同,表现出明显的种类特异性。其分泌活动是间歇性的,受到许多神经内分泌因子以及性类
19、固醇激素的调节。促进因素有GRH,GnRH,TRH,神经肽Y,胆囊收缩素,铃蟾肽,多巴胺及其激动剂阿朴吗啡,雌二醇等,抑制因素为GIH(*),NE和5-羟色胺。除此以外,环境因素、营养水平、代谢水平、应激反应及其他激素都可能使GH的受体数量和亲和力发生变化,从而影响GH的作用。第三十页,共七十四页。GH和肝细胞的受体结合可以促进生长;和性腺的特异性受体结合可以促进精卵发育及类固醇激素(js)的合成;和脑受体结合可以调节腺垂体的分泌活动;与鳃、肠、肾脏的受体结合可能参与渗透压调节。特别是近年的研究已经证明鱼类和哺乳动物相似,GH促进鱼体生长的作用至少是部分通过类胰岛素生长因子(IGF)来传递的(
20、所以现在很少将这类激素称为直接作用激素),而IGF的含量或其受体数量的变化就会明显影响鱼类的生长。由于近年来取得的研究成果,目前已经出现脑神经分泌因子-生长激素-类胰岛素生长因子轴的调控作用以促进养殖鱼类生长的应用前景。第三十一页,共七十四页。可提供在生产上的主要途径是:(1)在饲料中加入一些能刺激鱼类GH分泌的高活性神经内分泌因子(GRH的类似物,GnRH的类似物,DA的激动剂等),可注射(大规模养殖不适用)或投喂(某些肽类或蛋白质可被完整吸收而保持活性)。(2)在饲料中加入用基因工程技术生产的基因重组GH制品投喂养殖鱼类以直接刺激它们快速生长(在基因重组GH中添加适当药物(yow)以减缓G
21、H在消化道活动内被蛋白酶分解,提高它们在肠道内被吸收的程度)。第三十二页,共七十四页。2)催乳素(PRL):对广盐性鱼类是最重要的水盐调节激素,其影响鱼类体内水分和钠的转运主要通过鳃、肾脏和膀胱,但也作用于皮肤和消化道,此外还参与鱼体的脂质代谢和脂肪贮存以及能使血浆中甲状腺素的含量降低。低渗介质刺激PRL的释放,且需要钙离子。PRL对鱼类适应低盐环境起重要作用。当鱼类由海水进入(jnr)淡水时,PRL分泌细胞被激活-PRL浓度增加-明显减少Na、K离子的外排,并可控制Na-K-ATP酶的活性,这种作用可能是通过影响离子转运通道和氯细胞的分化与数量以及鳃上皮细胞之间的联结而完成。第三十三页,共七
22、十四页。PRL在低渗性水环境中调节水盐平衡的机理为(1)降低膜的可渗透性。在鳃部,减少离子的被动流失和水分从低渗环境被动渗入;在肠管,减少钠和水的吸收;在肾脏,增加尿量等。(2)刺激黏液细胞的分化和增生。而黏液细胞对水和离子是不渗透的。海水时,黏液细胞消失大部分,表面只有单层上皮细胞,其对离子可渗透,以保持(boch)从高渗海水中得到水分而排出多余盐分。第三十四页,共七十四页。3)生长(shngzhng)催乳素(Somotolactin):90年代在鱼中发现,分泌位点为腺垂体中间部(后腺垂体),结构与GH、PRL有相似处,与钙、磷代谢、胚胎发育、生殖、黑色素小体的聚集、应激反应以及黑暗环境的适
23、应有关。第三十五页,共七十四页。糖蛋白类激素(js):4)TSH:分子量为28000,AA组成与牛的相似。鱼类的TSH含量变化大,这可能和甲状腺参与生殖、生长和其他代谢活动有关。5)GTH:分LH和FSH,两者亚基同源性很高,主要维持亚基的构型及激活cAMP,亚基决定生物学功能。所以RIA测定时用亚基的抗体,否则会识别LH,FSH和TSH。第三十六页,共七十四页。ACTH相关肽类激素:生物合成中有一共同前体POMC(鸦片黑色素皮质素原),219个氨基酸,在不同细胞中酶切成几种有活性的肽。并非所有脊椎动物都有r-MSH,如某些鱼只有,-MSH,但两栖类以后基本都有三种(snzhn),ACTH,-
24、MSH和-MSH都含有一个7个氨基酸的短肽(功能片段),所以三者功能上有交叉。第三十七页,共七十四页。POMCACTH细胞(xbo)中N-terminalpeptideACTH-LPHMSH细胞中-MSH-MSHcLIP-LPH-内啡肽-MSH第三十八页,共七十四页。6)ACTH:鱼类ACTH与哺乳动物有相似处,都由39个AA残基组成,其中由NH2终端起始的24个AA组成的肽链是这个分子具有活性所必需的,所以商品(shngpn)话ACTH只有1至24位的氨基酸,高剂量时具有MSH活性。7)MSH:鱼类的体色变化是由MSH及交感神经所调节,但其对某些硬骨鱼类的作用不明显。分-MSH、-MSH和-
25、MSH三种,可能影响中枢神经系统,与学习记忆有关。8)MCH(黑激素浓集激素):硬骨鱼类中发现,在两栖类中功能与MSH一致。第三十九页,共七十四页。3 尾下垂体:分泌细胞为变态的神经元,与鱼类的渗透压调节密切相关,至少产生两种激素,即尾紧张素和(U-和U-),U-参与渗透压调节,U-具有渗透压调节、加压、平滑肌收缩和生殖等方面的作用。U-和U-主要通过三个途径影响鱼体内的水分和离子的运输过程,从而参与渗透压调节。(1)影响各个渗透压调节器官的血液供应,(2)抑制或刺激调节渗透压的激素分泌,(3)直接影响各种膜的离子输送作用。此外,生活在海水或淡水时,U-和U-的运输机能有不同(增加(zngji
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