第四十三章人工合成抗菌药.ppt

人工合成(rnnhchn)抗菌药Synthesized Antibacterial AgentsAntibacterialAgentsIII第一页，共三十五页。分类喹诺酮类：诺氟沙星（norfloxacin）磺胺(hunn)类：磺胺(hunn)嘧啶(sulfadiazine)甲氧苄啶类：甲氧苄啶(trimethoprim)硝基呋喃类：呋喃妥因(nitrofurantoin)硝咪唑类：甲硝唑(metronidazole)第二页，共三十五页。第一节第一节喹诺酮类药物喹诺酮类药物QuinolonesFluoroquinolones第三页，共三十五页。喹诺酮类发展喹诺酮类发展(fzhn)简史简史1962年年Lesher发现发现(fxin)萘啶酸萘啶酸1974年年吡哌酸吡哌酸1979年年诺氟沙星诺氟沙星 一系列氟喹诺酮类一系列氟喹诺酮类CiprofloxacinLevofloxacin第四页，共三十五页。概述喹诺酮类是含有4-喹诺酮母核基本(jbn)结构的合成抗菌药第五页，共三十五页。4-喹诺酮化构中引入基团与抗菌效喹诺酮化构中引入基团与抗菌效果果(xiogu)的关系的关系引入基团抗菌效果及药动学特点N1-1-环丙基或抗菌谱更广，抗衣原体、支原体，吸收 噁嗪等增多，t1/2更长，副作用少等N1-2，4-二氟苯抗菌谱扩大至抗厌氧菌C3-羧基，C6-氟抗菌活性增强,抗菌谱扩大,抗金葡菌C7-哌嗪抗菌谱扩大，抗金葡菌，铜绿假单胞菌C7-甲基哌嗪吸收增多，t1/2 延长等C7-3氨基吡咯烷抗菌谱扩大至抗厌氧菌，副作用减少X-F吸收更多，t1/2 更长等X-甲氧基光敏反应明显降低第六页，共三十五页。分类分类代表药代表药主要应用范围主要应用范围第一代第一代萘啶酸萘啶酸（nalidixicacid）泌尿道、肠道感染泌尿道、肠道感染第二代第二代吡哌酸吡哌酸（pipemidicacid）泌尿道、肠道感染及呼泌尿道、肠道感染及呼吸道感染吸道感染第三代第三代诺氟沙星诺氟沙星（norfloxacin）各种组织及系统感染各种组织及系统感染第四代第四代莫西沙星莫西沙星（moxifloxacin）包括厌氧菌引起的各组包括厌氧菌引起的各组织及系统感染织及系统感染第七页，共三十五页。抗菌机制(jzh)抑制(yzh)DNA回旋酶而影响细菌DNA的合成。Structure of bacterial DNA gyrase complexed with DNA and two ciprofloxacin molecules(green)第八页，共三十五页。氟喹诺酮类药理学特性氟喹诺酮类药理学特性(txng)(txng)1.抗菌谱2.体内过程3.临床(lnchun)应用4.不良反应5.耐药性第九页，共三十五页。不不良良反反应应1.氟喹诺酮类影响骨骼发育，孕妇及婴幼儿慎用2.因其引起中枢神经系统不良反应，故有神经系统病史者慎用 3.可引起变态反应，有过敏史者禁用或慎用4.其抑制茶碱、口服抗凝药的肝中代谢，应避免与之合用;与制酸药合用，可减少(jinsho)其吸收5.多数药物主要经肾排泄，肾功能减退时，应注意调整剂量第十页，共三十五页。第二节第二节 磺胺类药和甲氧苄啶磺胺类药和甲氧苄啶Sulfonamides磺磺胺胺类类药药物物(yow)是是三三十十年年代代发发现现的的能能有有效效防防治全身性细菌感染的第一类化疗药物治全身性细菌感染的第一类化疗药物(yow)。HR2NOSO2NHR1对氨基(nj)苯磺酰胺第十一页，共三十五页。荣获1939年诺贝尔生理学或医学奖发现(fxin)了百浪多息的抗菌作用了百浪多息的抗菌作用 杜杜马(d m)克克Gerhard Domagk德国慕斯特大学1895年-1964年第十二页，共三十五页。分类疾病药物作用时间应用全身感染SIZ短效(24h)极少应用肠道感染SASP溃疡性结肠炎外用SML烧伤：SD-Ag 绿脓杆菌第十三页，共三十五页。抗菌机制(jzh)第十四页，共三十五页。抗菌谱1.G+球菌：对溶血性链球菌、肺炎球菌敏感2.G-球菌：脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌有效(yuxio)3.杆菌：大肠埃希菌、布鲁斯菌、变形杆菌等4.衣原体放线菌5.伤寒疟原虫第十五页，共三十五页。磺胺(hun n)嘧啶（SD）1.体内过程体内过程（1）在脑脊液中浓度高，与血浆蛋白结合率低（2）肝代谢（3）肾脏(shnzng)排泄（4）肠道难吸收的随粪便排泄第十六页，共三十五页。2.2.应用应用(yngyng)(yngyng)易通过易通过(tnggu)血脑屏障血脑屏障抑制抑制(yzh)脑膜炎奈瑟菌脑膜炎奈瑟菌（1）流脑）流脑（2）泌尿道、呼吸道感染）泌尿道、呼吸道感染（3）丹毒、蜂窝组织炎）丹毒、蜂窝组织炎第十七页，共三十五页。3.不良反应（1）损害）损害(snhi)泌尿系统泌尿系统（2）抑制造血系统）抑制造血系统（3）过敏反应）过敏反应第十八页，共三十五页。甲氧苄啶类（TMP）1.作用(zuyng)机制二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶二氢叶酸二氢叶酸(y sun)还原成四氢叶酸还原成四氢叶酸(y sun)核酸核酸(h sun)合成合成甲氧苄啶甲氧苄啶（）（）（）第十九页，共三十五页。抗菌机制(jzh)第二十页，共三十五页。2.临床(lnchun)应用复方新诺明复方新诺明（TMP：SMZ=1：5）伤寒伤寒尿路感染尿路感染呼吸道感染呼吸道感染脑膜炎脑膜炎软组织感染软组织感染败血症败血症第二十一页，共三十五页。硝基(xio j)呋喃类药物 Nitrofurans呋喃妥因呋喃妥因(nitrofurantoin，呋喃，呋喃(fnn)坦坦啶啶)呋喃唑酮呋喃唑酮(furazolidone，痢特灵，痢特灵)硝基(xioj)咪唑类药物Nitroimidazoles甲硝唑甲硝唑(metronidazole,甲硝哒唑甲硝哒唑,灭滴灵灭滴灵)第二十二页，共三十五页。抗菌药物作用(zuyng)机制示意图第二十三页，共三十五页。ClinicalUseofantibacterialagents第二十四页，共三十五页。Community-acquiredShigellaN.gonorrheaH.influenzaeM.catarrhalisS.pneumoniaeHospital-acquiredS.aureusVRSAEnterococciEnterobacteriaceaeMRSAVREESBLMajorresistanceproblems1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000第二十五页，共三十五页。MRSAHAvs.CACommunityacquired(CA)MRSAYoungerpopulation.Morelikelytoproduceskinandsofttissueinfections.Notmulti-drugresistant.Healthcareassociated(HA)MRSAMulti-drugresistant.Associatedwithforeignbodies.Multidrugresistanceisaconditionenablingadisease-causingorganismtoresistdistinctdrugsorchemicalsofawidevarietyofstructureandfunctiontargetedateradicatingtheorganism.第二十六页，共三十五页。TreatmentVancomycinClindamycinBactrimTetracyclineCombinationtherapy第二十七页，共三十五页。Principles of antibacterial useBasic principlesDiagnosis Rational useNewbornPregnancy Elderly第二十八页，共三十五页。Synergetic mechanism of combination antibacterial therapyAffect different component of the same mechanismChanging the permeability of the cytoplasmic membrane or the cell wallInhibiting the inactiving enzyme of antibacterial drugsInhibiting the different resistant microbial population第二十九页，共三十五页。Principles of antibacterial useAntimicrobial agents combinationDrug categories1.-Lactam antibiotics2.Aminoglycosides3.Tetracyclines,macrolide,chloramphenicol4.Sulfonamides1+2:Synergism1+3:antagonism2+3:synergism or plus3+4:plus第三十页，共三十五页。Rationale for combination antibacterial therapyvTo Provide broad-spectrum therapy in seriously ill patientsvSerious infection that can not be controlled by one drugvTo decrease the emergence of resistant strainsvTo decrease dose-related toxicityvMeningitis and osteomyelitis caused by bacterial infection第三十一页，共三十五页。Principles of antibacterial useMisuseVirus infectionUnknown feverTopical useImproper prophylaxis and combination 第三十二页，共三十五页。Antimicrobialsareroutinelyaddedtoanimalfeedandwatertopromoteanimalgrowth.-Rationaleistopromotemorerapidgrowthreducingfarmingexpenses.-Mechanismsaredebatedalthoughmostcommonlyinvokedisthereductionofinfections,especiallyinunsanitaryconditions.Manyoftheantibioticsusedinthissettingareofthesameclassasthoseusedtotreathumaninfections.-macrolides,tetracyclines,glycopeptides第三十三页，共三十五页。第三十四页，共三十五页。内容(nirng)总结人工合成抗菌药。甲氧苄啶类：甲氧苄啶(trimethoprim)。1962年Lesher 发现萘啶酸。1979年诺氟沙星。喹诺酮类是含有4-喹诺酮母核基本(jbn)结构的合成抗菌药。抑制DNA回旋酶而影响细菌DNA的合成。1.氟喹诺酮类影响骨骼发育，孕妇及婴幼儿慎用。2.因其引起中枢神经系统不良反应，故有神经系统病史者慎用。磺胺类药物是三十年代发现的能有效防治全身性细菌感染的第一类化疗药物第三十五页，共三十五页。