学术讨论—第五章--蛋白质组与新药开发.ppt
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1、第十五章第十五章 蛋白质组与新药开发蛋白质组与新药开发第一节第一节 简介简介第二节第二节 药物分子靶标的高通量筛选体系药物分子靶标的高通量筛选体系一、基因芯片一、基因芯片二、蛋白质芯片二、蛋白质芯片第三节第三节 药物的高通量筛选体系药物的高通量筛选体系一、高通量筛选一、高通量筛选二、计算机虚拟筛选二、计算机虚拟筛选第四节第四节 药物作用的监测评价体系药物作用的监测评价体系一、临床前安全性评价一、临床前安全性评价二、临床试验二、临床试验三、生物三、生物(shngw)技术药物的开发技术药物的开发第一页,共六十七页。第十五章第十五章 蛋白质组与新药开发蛋白质组与新药开发(kif)第一节第一节 简介简
2、介目目前前世世界界上上存存在在的的已已知知疾疾病病大大约约有有4500种种,其其中中只只有有不不到到二二分分之之一一的的疾疾病病有有相相应应的的治治疗疗手手段段,可可以以有药物对应的疾病甚至不到四分之一有药物对应的疾病甚至不到四分之一一一个个新新药药从从开开发发到到上上市市,历历经经十十几几年年的的时时间间,研研究究开发经费可达十几亿美元开发经费可达十几亿美元。可可是是,一一旦旦上上市市以以后后,它它所所带带来来的的利利润润也也是是相相当当可可观的。观的。第二页,共六十七页。可可见见新新药药的的研研究究开开发发具具有有广广阔阔的的前前景景,是是一一个个周周期期长长、高高风风险险、高高投投入入、
3、高高回回报的产业。报的产业。当当代代创创新新药药物物研研究究竞竞争争十十分分剧剧烈烈,其其中中竞竞争争的的焦焦点点就就在在于于筛筛选选(shixun)新新药药,问问题题的的核核心心是是低低成成本本、高高效效率率地地筛筛选选出出新新药药,以达到缩短新药发现过程的目标。以达到缩短新药发现过程的目标。第三页,共六十七页。在在医医药药工工业业,发发现现一一个个新新药药后后,临临床床前前药理、毒理学研究平均需要药理、毒理学研究平均需要3.53.5年年。临床试验平均需要临床试验平均需要6 6年年。审批上市审批上市平均平均需要需要2.52.5年年。三者相加平均三者相加平均1212年。年。企企图图从从这这几几
4、个个发发展展(fzhn)(fzhn)阶阶段段上上缩缩短短周周期期,加快新药上市的速度是很困难的。加快新药上市的速度是很困难的。这这几几个个阶阶段段的的周周期期长长短短,不不但但受受新新药药研研究究规规律律所所制制约约,也也受受药药品品审审批批管管理理法法规规要求的限制。要求的限制。第四页,共六十七页。针对上述难题,针对上述难题,新药研制机构,新药研制机构,特特别别是是各各国国的的制制药药企企业业公公司司纷纷纷纷加加大大人人力力、财财力力的投入力度,的投入力度,将热情和注意力倾注在新药发现过程上,将热情和注意力倾注在新药发现过程上,大量使用现代新技术大量使用现代新技术(jsh)(jsh),寻找切
5、实可行的解决方案,寻找切实可行的解决方案,以期抢占制药行业的先机。以期抢占制药行业的先机。第五页,共六十七页。这就在很大程度上促进了相关科技的高速发展。这就在很大程度上促进了相关科技的高速发展。基因组学基因组学组合化学组合化学高通量筛选高通量筛选(highhighthroughput screeningthroughput screening,HTS)HTS)三三种种技技术术的的联联合合应应用用使使得得新新药药研研制制的的成成本本得得到到大大幅度下降。幅度下降。加速了具有加速了具有特定靶标的新化合物的发现特定靶标的新化合物的发现。人人类类(rnli)(rnli)基基因因组组测测序序工工作作的的
6、完完成成,也也将将为为药药物物的的寻找提供更多的可供筛选的靶标。寻找提供更多的可供筛选的靶标。第六页,共六十七页。在在欧欧美美一一些些国国家家,将将HGPHGP的的研研究究和和新新药药开开发发结结合合在在一一起起,创创立立了了一一门门新新的的学学科科(xuk)(xuk),叫,叫药物基因组学药物基因组学(pharmacogenomics)pharmacogenomics)。它它以以基基因因组组学学为为基基础础,以以研研究究开开发发新新药药为目的。为目的。在在基基因因水水平平上上对对疾疾病病敏敏感感度度、药药物物反反应应和副作用进行分析和研究。和副作用进行分析和研究。是药理学当中的一个新分支。是药
7、理学当中的一个新分支。第七页,共六十七页。药物基因组学含义:药物基因组学含义:药药物物效效应应的的基基因因型型预预测测和和基基因因组组学学在在医医药工业上的应用,药工业上的应用,在在分分子子水水平平(shupng)(shupng)上上证证明明和和阐阐述述药药物物疗疗效效,药物作用的靶标、作用模式和毒副作用药物作用的靶标、作用模式和毒副作用。第八页,共六十七页。核核酸酸作作为为药药物物作作用用的的靶靶标标实实际际上上存存在在着着致致命命的的缺缺陷:陷:(1)(1)首先首先由于核酸结构的同源性由于核酸结构的同源性联联系系到到许许多多人人类类正正常常的的功功能能,作作用用于于DNADNA的的药药物物
8、大大多多选选择择性性差差,而而且且毒毒性性较较大大,特特别别是是形形成成共共价价结结合合的的药物都有严重的药物都有严重的细胞毒作用细胞毒作用。(2)(2)其其次次(qc)(qc)大大多多数数疾疾病病都都是是表表征征在在蛋蛋白白质质水水平平上上,而不是在基因水平上而不是在基因水平上。细细胞胞和和组组织织中中mRNAmRNA的的丰丰度度与与蛋蛋白白质质的的丰丰度度相相关关性性不不显显著著(仅为仅为0.5)0.5);第九页,共六十七页。(3)(3)第第三三,将将核核酸酸结结合合的的药药物物释释放放到到相相应应的组织是一大难题。的组织是一大难题。(4)(4)第第四四,很很多多疾疾病病如如癌癌症症和和心
9、心血血管管疾疾病病往往是多基因共同作用的结果往往是多基因共同作用的结果。因此很难找到因此很难找到关键基因关键基因作为作用的靶标作为作用的靶标以以上上几几点点都都是是制制约约(zhyu)(zhyu)新新药药开开发发进进程程的的瓶瓶颈。颈。第十页,共六十七页。为为了了阐阐明明生生命命活活动动的的本本质质,真真正正与与功功能能研研究究结结合合,基基因因组组的的研研究究必必然然要要回回归归到到蛋白质组研究。蛋白质组研究。蛋白质的结构蛋白质的结构(jigu)、分布和功能:、分布和功能:对对于于预预测测某某些些疾疾病病的的进进程程、药药物物作作用用及及其过程。其过程。对对于于阐阐明明不不同同个个体体之之间
10、间遗遗传传学学上上的的差差异异是非常重要的。是非常重要的。第十一页,共六十七页。疾疾病病的的发发生生与与发发展展、药药物物的的作作用用大大多多是是在在蛋蛋白白质质水水平上进行的平上进行的。蛋蛋白白质质组组学学研研究究克克服服了了蛋蛋白白质质表表达达和和基基因因之之间间的的非线性关系。非线性关系。将将蛋蛋白白质质组组应应用用于于新新药药研研究究,可可以以通通过过(tnggu)对对疾疾病病与与正正常常细细胞胞中中的的蛋蛋白白质质组组进进行行比比较较,发发现现可可以以成成为为药药物物筛筛选选的的作作用用靶靶标标的的、与与一一些些疾疾病病相相关关的的蛋蛋白白质质。而而新新药药及及其其靶靶标标的的发发现
11、现和和药药物物作作用用的的模模式式研研究究是是药物蛋白质组学的重要研究内容药物蛋白质组学的重要研究内容。第十二页,共六十七页。为为了了尽尽快快发发掘掘到到具具有有可可成成为为疾疾病病标标志志物物或药物作用或药物作用(zuyng)(zuyng)靶标的蛋白质,靶标的蛋白质,蛋蛋白白质质组组学学技技术术向向高高通通量量(大大规规模模)和和自自动化方向发展。动化方向发展。评价蛋白质组学技术发展的标准:评价蛋白质组学技术发展的标准:高灵敏度高灵敏度高准确度高准确度高重现性高重现性第十三页,共六十七页。蛋蛋白白质质组组学学可可以以提提供供一一种种(y zhn)发发现现和和鉴鉴定定在在疾疾病病作作用用下表达
12、异常的蛋白质的方法。下表达异常的蛋白质的方法。这种蛋白质可以作为这种蛋白质可以作为药物筛选的作用靶点药物筛选的作用靶点。通通过过对对疾疾病病发发生生的的不不同同阶阶段段蛋蛋白白质质的的变变化化进进行行分分析析,发现一些疾病不同时期的发现一些疾病不同时期的蛋白标志物蛋白标志物。这这样样不不仅仅对对药药物物发发现现具具有有指指导导意意义义,还还可可形形成成未未来来诊断学、治疗学的基础理论。诊断学、治疗学的基础理论。癌癌症症被被称称为为当当今今人人类类的的一一大大天天敌敌,因因而而抗抗肿肿瘤瘤药药的的开发也就成了科学家们研究的重点。开发也就成了科学家们研究的重点。第十四页,共六十七页。现现今今大大多
13、多数数抗抗癌癌药药都都伴伴有有严严重重的的毒毒副副作作用用,特特别别是是对对晚晚期期癌癌症症病病人人进进行行单单一一化化疗疗或或联联合合放放疗疗、过过热热疗疗法法时,经常伴随着时,经常伴随着癌细胞对细胞抑制剂耐药性的发生癌细胞对细胞抑制剂耐药性的发生。如如果果能能发发现现在在耐耐药药细细胞胞系系中中表表达达异异常常的的蛋蛋白白质质或或者者与与细细胞胞毒毒性性密密切切相相关关的的蛋蛋白白质质,就就可可以以此此蛋蛋白白为为靶靶点点设设计计用用于于联联合合用用药药的的新新化化学学单单位位(new chemical entities)。也也可可以以此此信信息息为为参参考考(cnko),设设计计避避免免
14、产产生生耐耐药药性性或或毒副作用的药物。毒副作用的药物。第十五页,共六十七页。造造成成癌癌症症病病人人死死亡亡率率极极高高的的主主要要原原因因是是肿瘤的转移肿瘤的转移(zhuny)现现在在国国内内一一些些实实验验室室已已开开始始利利用用蛋蛋白白质质组组学学技技术术,通通过过对对高高低低转转移移细细胞胞株株蛋蛋白白质的比较,质的比较,来寻找与肿瘤转移相关的蛋白质。来寻找与肿瘤转移相关的蛋白质。同同样样也也可可以以高高转转移移株株中中特特异异表表达达的的蛋蛋白白质为靶点,开发抑制肿瘤转移的新药质为靶点,开发抑制肿瘤转移的新药。第十六页,共六十七页。在在抗抗生生素素方方面面,由由于于传传染染病病仍仍
15、是是死死亡亡的的主主要要原原因因,因因而而抗抗感感染染药药是是近近年年来来各各国国新药开发的热点之一。新药开发的热点之一。面面对对抗抗生生素素耐耐药药问问题题以以及及不不断断出出现现新新的的微微生生物物的的感感染染性性疾疾病病,老老的的方方法法显显得得束束手无策。手无策。其其根根本本原原因因就就在在于于对对药药物物的的作作用用(zuyng)机机制缺乏透彻的认识。制缺乏透彻的认识。第十七页,共六十七页。蛋蛋白白质质组组学学技技术术可可以以让让人人们们清清楚楚地地了了解解:细细菌菌内内哪哪些些蛋蛋白白质质会会在在抗抗生生素素的的作作用用下下发生发生(fshng)改变,以及发生改变,以及发生(fsh
16、ng)何种变化。何种变化。根根据据这这些些变变化化,并并以以蛋蛋白白质质作作为为新新药药设设计的靶点,筛选出新一类的抗生素。计的靶点,筛选出新一类的抗生素。同同时时还还可可选选取取一一些些耐耐药药菌菌株株,考考察察其其耐耐药机制药机制第十八页,共六十七页。第二节第二节 药物分子靶标的高通量筛选体系药物分子靶标的高通量筛选体系思考题:思考题:1 什么叫基因芯片?什么叫基因芯片?2 生物芯片技术组成部分生物芯片技术组成部分(z chn b fn)有哪些有哪些?3 什么叫蛋白质芯片?什么叫蛋白质芯片?第十九页,共六十七页。第二节第二节 药物分子靶标的高通量筛选体系药物分子靶标的高通量筛选体系在药物研
17、发中,在药物研发中,疾病靶标有两个含义疾病靶标有两个含义:靶基因靶基因靶蛋白靶蛋白靶基因的概念:靶基因的概念:通通常常,我我们们首首先先需需要要了了解解影影响响(yngxing)某某一一疾疾病病的的基基因因(整整个个代代谢谢途途径径上上的的基基因因),其其中中一一个个或或一一系系列基因就称为靶基因。列基因就称为靶基因。靶蛋白的概念:靶蛋白的概念:靶靶基基因因确确定定之之后后,就就有有可可能能针针对对与与此此疾疾病病相相关关的的某某一一个个基基因因产产物物蛋蛋白白质质设设计计药药物物,这这种种蛋蛋白白质就确定为靶蛋白。质就确定为靶蛋白。第二十页,共六十七页。目目前前,已已有有许许多多新新技技术术
18、新新方方法法可可加加快快(ji kui)这这一一阶阶段段的的研究:研究:生物信息学生物信息学(bioinformatics)体外或体内体外或体内表达技术表达技术(in vivo or in vitro express)超高通量超高通量(ultra high throughput)仪器仪器微阵列技术微阵列技术(microarrays)反义技术反义技术(anti-sense)蛋白质组学蛋白质组学(proteomics)技术等等技术等等这些技术是药物早期开发成功的关键。这些技术是药物早期开发成功的关键。第二十一页,共六十七页。由于许多疾病与信号传导途径异常有关,因而由于许多疾病与信号传导途径异常有关
19、,因而信信号分子可以作为治疗药物设计的靶点。号分子可以作为治疗药物设计的靶点。在信号传递过程中涉及成百上千个蛋白质,在信号传递过程中涉及成百上千个蛋白质,蛋白质蛋白质-蛋白质相互作用发生在细胞内信号传递的所有阶蛋白质相互作用发生在细胞内信号传递的所有阶段。段。这种复杂的蛋白质作用的这种复杂的蛋白质作用的串联效应可以完全不受串联效应可以完全不受基因调节基因调节(tioji)而自发地产生。而自发地产生。通过与正常细胞作比较,通过与正常细胞作比较,掌握与疾病细胞中某个信掌握与疾病细胞中某个信号途径活性增加或丧失有关的蛋白质的改变号途径活性增加或丧失有关的蛋白质的改变,将为药,将为药物设计提供更为合理
20、的靶点。物设计提供更为合理的靶点。第二十二页,共六十七页。生生物物芯芯片片(biochip)技技术术是是近近几几年年才才发发展展起起来来的的一一种种高高通通量量、微微型型化化和和自自动动化化检检测测技技术术,又又称称微微阵阵列列(microarray)分分析析技术。技术。它应用于生命科学的许多领域它应用于生命科学的许多领域(ln y):疾病相关基因的发现疾病相关基因的发现疾病分子诊断疾病分子诊断预测及基因功能研究等预测及基因功能研究等(见图见图)。第二十三页,共六十七页。第二十四页,共六十七页。在药物领域在药物领域:对于对于药物靶标药物靶标的发现的发现多靶位同步超高通量药物筛选多靶位同步超高通
21、量药物筛选药物作用的分子机理药物作用的分子机理中医药基础理论现代化中医药基础理论现代化药物活性及毒性评价等方面药物活性及毒性评价等方面都有其他方法都有其他方法(fngf)无可比拟的优越性。无可比拟的优越性。第二十五页,共六十七页。生物芯片技术至少由生物芯片技术至少由5部分组成:部分组成:具有具有(jyu)特殊表面的芯片本身。特殊表面的芯片本身。在在芯芯片片上上点点布布或或原原位位合合成成核核酸酸(或或蛋蛋白白质质)探针得到微阵列的设备探针得到微阵列的设备。布阵的质量直接影响微阵列分析的结果布阵的质量直接影响微阵列分析的结果目目前前喷喷泡泡(bubble jet)技技术术和和寡寡核核苷苷酸酸的的
22、无无屏屏蔽蔽原原位位(maskless in situ)合合成成技技术术的的建立使微阵列分析技术得到很大提高。建立使微阵列分析技术得到很大提高。第二十六页,共六十七页。用于与靶用于与靶DNA杂交的流体系统。杂交的流体系统。读取芯片的扫描仪。读取芯片的扫描仪。定量分析和解释结果的完善的软件程序。定量分析和解释结果的完善的软件程序。另另外外还还需需要要从从生生物物材材料料中中提提取取核核酸酸以以备备分分析析的的工工具。具。基基因因芯芯片片(genechip)及及蛋蛋白白质质芯芯片片(proteinchip)均均属属于于(shy)生生物物芯芯片片,都都是是近近年年来来发发展展起起来来的的新新的的生生
23、物物技技术术。现现在在它它们们越越来来越越多多地地应应用用到到生生物物学学、医医学学、遗遗传传学学、药药理理学学和和毒毒理理学学等等多多个个方方面面,并并开始崭露头角。开始崭露头角。第二十七页,共六十七页。第二十八页,共六十七页。一、基因芯片及其应用一、基因芯片及其应用基因芯片概念:基因芯片概念:基基因因芯芯片片又又称称DNA或或cDNA微微阵阵列列(DNA or cDNA microarray),是是指指在在面面积积(min j)很很小小的的载载体体上上,点点布布数数以以万万计计不不同同的的寡寡核苷酸或核苷酸或cDNA,将将芯芯片片与与标标记记有有荧荧光光染染料料的的待待测测DNA或或mRN
24、A杂交,杂交,第二十九页,共六十七页。与与靶靶序序列列(xli)配配合合好好的的探探针针会会产产生生强强烈烈的的杂交信号杂交信号如果有碱基的错配,信号就会减弱。如果有碱基的错配,信号就会减弱。籍籍此此能能判判断断靶靶DNA或或mRNA中中与与芯芯片片相相应基因的突变或表达等情况。应基因的突变或表达等情况。第三十页,共六十七页。它的特点是:它的特点是:一次性检测样本量大一次性检测样本量大成本相对低成本相对低计计算算机机自自动动分分析析结结果果(ji gu)以以及及快快速速、准准确确等。等。因此因此适于靶适于靶DNA或或mRNA的高通量筛选的高通量筛选。第三十一页,共六十七页。在在肿肿瘤瘤研研究究
25、和和诊诊治治方方面面,Wang等等将将5766种种cDNA点点布布在在一一张张基基因因芯芯片片上上,用用它它检检测测正正常常卵卵巢巢组组织织和和卵巢肿瘤之间各基因表达的差异。卵巢肿瘤之间各基因表达的差异。鉴鉴定定(jindng)了了在在卵卵巢巢癌癌变变过过程程中中起起着着重重要要作作用用的的几几种种基基因因,这这也也为为肿肿瘤瘤的的诊诊断断和和治治疗疗带带来来了了新新的的方方法和途径。法和途径。另另外外还还有有多多种种癌癌症症组组织织被被人人们们用用这这种种方方法法所所研研究究,这这些些肿肿瘤瘤基基因因表表达达谱谱的的研研究究对对于于肿肿瘤瘤的的分分类类和和提提供供癌癌症症的新型基因靶标提供了
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