学术讨论—缺血再灌注损伤PPT.ppt
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1、缺血-再灌注(gunzh)损伤(Ischemia-reperfusion injury,IRI)第一页,共四十七页。患者:男,58岁,上午8时,起床后感到胸闷,30min后突感 心胸前区剧烈绞痛,9时入急诊病房。体查:血压(xuy)75/50mmHg,意识淡漠,心率65次/min,律齐。心电图示度房室传导阻滞。冠状动脉造影:右冠状动脉上段85%狭窄,中段78%狭窄。入院治疗:立即给予阿托品、多巴胺、低分子右旋糖酐等进 行扩冠治疗。上午10时静脉点滴尿激酶。10.30分患者 出现阵发性心室颤动(室颤),立即给予除颤,到下 午13时反复发生室性心动过速、室颤,共计6次。到下 午16时,经给予利多卡
2、因、小剂量异丙肾上腺素后心 律转为窦性,血压平稳,意识清楚。Case study第二页,共四十七页。缺血休克、血栓形成、动脉休克、血栓形成、动脉硬化、血管收缩、血管硬化、血管收缩、血管受压等。受压等。组织缺氧组织缺氧 再灌注损伤在恢复供血的过程中,在恢复供血的过程中,出现缺血组织的功能、出现缺血组织的功能、结构损伤加重。结构损伤加重。病情恶化病情恶化第一节第一节 概概 述述缺血缺血-再灌注损伤再灌注损伤(Ischemia-reperfusion injuryIschemia-reperfusion injury)第三页,共四十七页。19601960年年 Jennings Jennings等等
3、提出心肌提出心肌IRIIRI的概念。的概念。2020世纪世纪8080年代年代 溶栓疗法、搭桥术、断肢再植、器官移植开溶栓疗法、搭桥术、断肢再植、器官移植开展,展,IRIIRI成手术成败的关键之一。成手术成败的关键之一。19551955年年 Sewell Sewell等在结扎狗冠状动脉后,如突然解除结扎等在结扎狗冠状动脉后,如突然解除结扎,恢复血流,部分动物立即发生心室纤颤而死亡。,恢复血流,部分动物立即发生心室纤颤而死亡。History of IRI第四页,共四十七页。一、概念(一、概念(ConceptionConception)缺血缺血的组织、器官经的组织、器官经恢复血液灌注恢复血液灌注后不
4、但不能使其功能后不但不能使其功能和结构恢复,反而加重和结构恢复,反而加重(jizhng)其功能障碍和结构损伤的现象。其功能障碍和结构损伤的现象。Usually blood reperfusion should reduce the ischemia injury.However,recent clinical observations and animal ex-periments showed that blood reperfusion sometimes indu-ces or aggravates the further reversible even irreversible cel
5、l damage,especially for a prolonged ischemia.肠黏膜缺血肠黏膜缺血-再灌注再灌注(gunzh)损伤损伤第五页,共四十七页。二、二、原因原因(yunyn)(yunyn)和条件和条件(Etiology&Factors Etiology&Factors)1原因(原因(Etiology)缺血缺血(IschemiaIschemia)u组织缺血后恢复组织缺血后恢复(huf)血供血供u新的医疗技术方法如动脉搭桥,溶栓疗法等应用新的医疗技术方法如动脉搭桥,溶栓疗法等应用u心脏手术心脏手术u器官移植器官移植u断肢再造断肢再造第六页,共四十七页。2条件(条件(Facto
6、rs)u缺血时间的长短缺血时间的长短u侧支循环的形成情况侧支循环的形成情况u对氧需求程度对氧需求程度 O2容易接受电子,对缺氧耐受的组织不容易发生缺血再灌注容易接受电子,对缺氧耐受的组织不容易发生缺血再灌注(gunzh)损伤。损伤。u再灌注的条件再灌注的条件二二、原原 因因(yunyn)(yunyn)和和 条条 件件(Etiology Etiology&FactorsFactors)温度、速度温度、速度(sd)、pH、钙离子、钙离子第七页,共四十七页。是指单位时间内的冠脉血流量减少,供给组织的氧量也是指单位时间内的冠脉血流量减少,供给组织的氧量也减少,减少,缺血必定存在缺氧缺血必定存在缺氧,表
7、明缺血缺氧两者在概念上并,表明缺血缺氧两者在概念上并不完全等同,在后果上也有一定的区别。不完全等同,在后果上也有一定的区别。心肌缺血比单心肌缺血比单纯性心肌缺氧(无血流障碍)要严重纯性心肌缺氧(无血流障碍)要严重,因为前者除了缺,因为前者除了缺氧的影响之外,缺血组织也不能获得足够的营养物质,又氧的影响之外,缺血组织也不能获得足够的营养物质,又不能及时清除不能及时清除(qngch)各种代谢各种代谢产物带来的有害影各种代谢各种代谢产物带来的有害影响。响。缺血缺血第八页,共四十七页。pH反常(反常(pH paradox)在再灌注时迅速纠正缺血组织的酸中毒,反而会加重缺血在再灌注时迅速纠正缺血组织的酸
8、中毒,反而会加重缺血再灌注损伤,称为再灌注损伤,称为pH值反常。值反常。O2反常(反常(Oxygen paradox)低氧溶液灌注组织器官一定时间后,再恢复正常氧供应,低氧溶液灌注组织器官一定时间后,再恢复正常氧供应,组织损伤反而更趋严重,称为氧反常。组织损伤反而更趋严重,称为氧反常。Ca2+反常(反常(Calcium paradox)无钙溶液灌流大鼠心脏后,再用含钙溶液进行灌流,心肌无钙溶液灌流大鼠心脏后,再用含钙溶液进行灌流,心肌细胞的损伤反而加重,称为钙反常。细胞的损伤反而加重,称为钙反常。低温、低速、低低温、低速、低pHpH、低钠、低钙灌注、低钠、低钙灌注 再灌注损伤再灌注损伤第九页,
9、共四十七页。中中中中性性性性粒粒粒粒细细细细胞胞胞胞的的的的作作作作用用用用 细细细细胞胞胞胞内内内内钙钙钙钙超超超超载载载载【发病机制发病机制发病机制发病机制】(PathogenesisPathogenesis)自自自自由由由由基基基基生生生生成成成成增增增增多多多多 血血血血管管管管紧紧紧紧张张张张素素素素的的的的作作作作用用用用内内内内皮皮皮皮素素素素的的的的作作作作用用用用 高高高高能能能能磷磷磷磷酸酸酸酸化化化化合合合合物物物物缺缺缺缺乏乏乏乏自学自学(zxu)(zxu)第二节第二节 发病机制(发病机制(PATHOGENESISPATHOGENESIS)The increase fr
10、ee radicals,calcium overload,The increase free radicals,calcium overload,neutrophils activation,neutrophils activation,endothelin endothelin endothelin endothelin play the play the principal roles in ischemia-reperfusion injury.principal roles in ischemia-reperfusion injury.第十页,共四十七页。一、自由基生成增多一、自由基生
11、成增多(Increase free radicalIncrease free radical)1.1.概念与分类概念与分类 概念概念(Conception)外层轨道外层轨道(gudo)上有单个不配对价电子的原子、原子团或分上有单个不配对价电子的原子、原子团或分子。子。(Free radical are a highly reactive group of atoms,molecules or radicals,which carry unpaired electron in outer orbital.)化学性质非常活泼,极易与其生成部位的其它物质化学性质非常活泼,极易与其生成部位的其它物质(
12、wzh)发生连锁反应。发生连锁反应。由氧诱发产生的自由基称为氧自由基。由氧诱发产生的自由基称为氧自由基。第十一页,共四十七页。氧自由基(氧自由基(Oxygen free radical,OFR)以以氧氧为为中中心心的的自自由由基基称称为为(chn wi)氧氧自自由由基基(由由氧氧诱诱发发的的自自由由基基称称为为(chn wi)氧自由基氧自由基)超氧阴离子自由基(超氧阴离子自由基()羟自由基(羟自由基(OH)O2 自由基自由基氧自由基氧自由基 脂性自由基脂性自由基 氮中心氮中心(zhngxn)自由基自由基1.1.概念概念(ginin)(ginin)与分类与分类活性氧(活性氧(ROS)氧自由基氧自
13、由基过氧化氢过氧化氢(H2O2)单线态氧(单线态氧(1O2)第十二页,共四十七页。氧自由基产生氧自由基产生O2O2 eO2 OH+H2O 3e3H+2eO2 H2O2 2H+4eO2 2H2O4H+氧的不同还原产物 氧分子的单电子(dinz)还原产物;OH 氧分子的3电子还原产物;H2O2 氧分子的双电子还原产物;H2O 氧分子的4电子还原产物。O2 第十三页,共四十七页。O2+4H2H2O第十四页,共四十七页。o o2 29899%ATPATP12%NADPHNADPH氧化酶氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶P450P450细胞细胞(xbo)(xbo)色素单加氧酶色素单加氧酶超氧阴离子超氧阴离子
14、 O O2 2-羟自由基羟自由基 OH OH单线单线(dnxin)(dnxin)态氧态氧 1 1O O2 2SODSODH H2 2O O2 2谷胱甘肽过氧化物谷胱甘肽过氧化物(u yn hu w)(u yn hu w)酶酶(GSH-PXGSH-PX)过氧化氢酶()过氧化氢酶(CATCAT)髓过氧化物酶(髓过氧化物酶(MPOMPO)清清除除线粒线粒体体O2e超氧自由基超氧自由基eH2O2+e羟自由基羟自由基H2O+eH2O第十五页,共四十七页。脂性自由基脂性自由基 氧氧自自由由基基与与多多聚聚不不饱饱和和脂脂肪肪酸酸发发生生脂脂质质过过氧氧化化的的链链式式反反应应后后生成的中间生成的中间(zh
15、ngjin)代谢产物。代谢产物。烷自由基(烷自由基(L)烷氧自由烷氧自由(zyu)(LO)烷过氧自由基(烷过氧自由基(LOO)氮中心自由基氮中心自由基 由由氮氮形形成成,并并在在分分子子组组成成上上含含有有氮氮的的一一类类化化学学性性质质非非常常活活泼泼(hu po)的物质。也称活性氮。的物质。也称活性氮。一氧化氮(一氧化氮(NO)过氧亚硝基阴离子(过氧亚硝基阴离子(ONOO-)第十六页,共四十七页。3.3.自由基的清除自由基的清除(qngch)(qngch)酶性清除剂酶性清除剂过氧化氢过氧化氢(u yn hu qn)酶酶(CAT)、过氧化物酶、过氧化物酶 H2O2降解降解 清除清除(qngc
16、h)非酶性清除剂非酶性清除剂 VE、VA、VC、半半胱胱氨氨酸酸、谷谷胱胱甘甘肽肽、白白蛋蛋白白、铜铜蓝蓝蛋蛋白白 ROS生成生成、清除、清除ROS超氧阴离子降解超氧阴离子降解(Mn-SOD、Zn-SOD)清除清除超氧化物岐化酶(超氧化物岐化酶(SOD)2.2.自由基的特性自由基的特性u存在时间短存在时间短u高度化学活泼性高度化学活泼性u氧化性强氧化性强第十七页,共四十七页。4.4.自自由由基基增增多多(zn(zn du)du)机机制制(Mechanism Mechanism of of free free radical radical increaseincrease)98%O2 细胞细胞
17、(xbo)色素色素C氧化酶氧化酶 O2 H2O4e-4e-98%O2 呼吸链酶活性呼吸链酶活性O2 H2OCa2+超载超载 O2e超氧自由基超氧自由基eH2O2+e羟自由基羟自由基H2O+eH2O【缺血】【缺血】OFROFR【正常【正常(zhngchng)】【再灌注】【再灌注】第十八页,共四十七页。【再灌注【再灌注(gunzh)】OFROFR?第十九页,共四十七页。(1 1)黄嘌呤氧化酶形成)黄嘌呤氧化酶形成(xngchng)(xngchng)增多增多 缺血缺血 ATP Ca2+超载超载 Ca2+依赖性蛋白酶依赖性蛋白酶 O2 OH第二十页,共四十七页。再再灌灌注注,激激活活PMNPMN,耗耗
18、氧氧,摄摄入入O O2 2的的70%-90%70%-90%在在NADPHNADPH,过过氧氧化化物物(u(u yn hu w)yn hu w)酶酶和和NADHNADH过过氧化物氧化物酶酶的催化下,接受电子形成的催化下,接受电子形成OFROFR。MPO:过氧化物酶(2 2)中性)中性(zhngxng)(zhngxng)粒细胞聚集及激活粒细胞聚集及激活OFR(respiratory burst)第二十一页,共四十七页。(4 4)线粒体功能)线粒体功能(gngnng)(gngnng)损伤损伤缺氧缺氧 ATP CaATP Ca2+2+进入线粒体电子传递链功能下降进入线粒体电子传递链功能下降 O O2
19、2还原能力减弱还原能力减弱(jinru)(jinru)ORF ORF增多增多 交感交感(jio n)-肾上腺肾上腺髓质髓质香草扁桃酸(正常)香草扁桃酸(正常)应激应激 缺血缺氧缺血缺氧 (+)CA释放释放 单胺氧化酶单胺氧化酶 氧自由基(氧自由基(OFR)肾上腺素红肾上腺素红(3 3)儿茶酚胺自身氧化增强)儿茶酚胺自身氧化增强第二十二页,共四十七页。活性氧使脂质、蛋白质、核酸氧化 5.5.自由基损伤作用自由基损伤作用【氧化应激】(【氧化应激】(Oxidative stressOxidative stress)当当机机体体内内ROSROS(OFROFR)增增多多,并并破破坏坏机机体体氧氧化化/还
20、还原原的的正正常常平平衡衡,引起细胞氧化损伤的病理过程。引起细胞氧化损伤的病理过程。(1 1)膜脂质过氧化增强)膜脂质过氧化增强 生物膜是自由基攻击主要部位。生物膜是自由基攻击主要部位。脂肪酸、芳香环的不饱和键脂肪酸、芳香环的不饱和键 OFR OFR(ROSROS)脂质过氧化脂质过氧化 细胞膜结构细胞膜结构(jigu)(jigu)损伤和破坏损伤和破坏第二十三页,共四十七页。u膜结构破坏膜结构破坏 膜脂质过氧化膜脂质过氧化 膜不饱和性异常膜不饱和性异常(ychng)(ychng)膜流动性膜流动性 通透性通透性u膜蛋白功能抑制膜蛋白功能抑制 受体失活、泵失灵、细胞内受体失活、泵失灵、细胞内CaCa
21、2+2+超载信号传递障碍超载信号传递障碍u线粒体功能受损线粒体功能受损 ATP ATP生成减少生成减少 第二十四页,共四十七页。(2 2)DNADNA损伤和染色体畸变损伤和染色体畸变(jbin)(jbin)胸腺嘧啶胸腺嘧啶 5 5,6-6-双键双键 胸腺嘧啶自由基胸腺嘧啶自由基 OH(占(占80%活性氧)活性氧)加成反应加成反应(ji chn fn yn)碱基发生碱基发生(fshng)(fshng)修饰、断裂、交联修饰、断裂、交联染色体畸变、断裂染色体畸变、断裂(3 3)蛋白质变性和酶活性降低)蛋白质变性和酶活性降低l破坏酶的活性中心巯基破坏酶的活性中心巯基l破坏酶活性所必需的脂质微环境破坏酶
22、活性所必需的脂质微环境l酶之间形成多聚物酶之间形成多聚物l攻击酶活性中心部位的氨基酸攻击酶活性中心部位的氨基酸l激活磷脂酶激活磷脂酶A2 PGA2 PG、LTLT生成生成 炎症反应加剧炎症反应加剧l氧化还原剂作用氧化还原剂作用 脂质过氧化、细胞内钙超载脂质过氧化、细胞内钙超载 激活激活PLA2 PG、TXA2、LT,l转录因子作用转录因子作用 细胞因子、粘附分子启动细胞因子、粘附分子启动NF-Bl激活激活WBC 转录、合成、表达转录、合成、表达 PLA2:磷脂酶:磷脂酶A2、LT:白三白三烯 炎症介质炎症介质(4 4)诱导炎症介质产生)诱导炎症介质产生第二十五页,共四十七页。二、钙超载(二、钙
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