仿制药ANDA申请.ppt
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1、新药开发新药开发第一页,共八十八页。21 1、引领企业前进方向、引领企业前进方向2 2、企业利润的创造者、企业利润的创造者3 3、企业运转的发动机、企业运转的发动机一、新药的战略地位一、新药的战略地位第二页,共八十八页。3二、二、新新药药研发研发管理管理 1 1、研发团队建设、研发团队建设 2 2、信信息息系系统统建建设设:产产品品选选择择至至少少有有提提前前5 5年年的的眼眼光光,做做好好详详细细的的SWOTSWOTStrengths Strengths Weakness Weakness Opportunity Opportunity ThreatsThreats分分析析,形形成成立立项报
2、告项报告 3 3、研发支持:资金、仪器设备、场地、研发支持:资金、仪器设备、场地 4 4、研发管理、研发管理 建立一个合理的,实际的并且科学周全的研发方案建立一个合理的,实际的并且科学周全的研发方案 产品的注册与研发应该保持统一产品的注册与研发应该保持统一 把工艺验证,稳定性研究及产品的注册有机结合起来把工艺验证,稳定性研究及产品的注册有机结合起来5 5、业业绩绩考考评评系系统统:对对每每一一个个研研发发阶阶段段的的内内容容及及其其进进展展情情况进行评估及总结况进行评估及总结 6 6、研发人员培训:使他们能够掌握多项技能、研发人员培训:使他们能够掌握多项技能第三页,共八十八页。4三、产品选择战
3、略三、产品选择战略1 1、销售额选择战略、销售额选择战略重磅炸弹重磅炸弹 单品销售额超过单品销售额超过1010亿元亿元/年年大型产品大型产品 单品销售额超过单品销售额超过5 5亿元亿元/年年重量级产品重量级产品 单品销售额超过单品销售额超过1 1亿元亿元/年年中型产品中型产品 单品销售额超过单品销售额超过0.50.5亿元亿元/年年小型产品小型产品 品销售额在品销售额在0.05-0.50.05-0.5亿元亿元/年年2 2、类别选择战略、类别选择战略-企业核心竞争力企业核心竞争力3 3、药品来源、药品来源-仿国外与仿国内相结合仿国外与仿国内相结合4 4、品牌战略、品牌战略-商品名、商标申请储藏商品
4、名、商标申请储藏第四页,共八十八页。5四、研究前准备工作四、研究前准备工作阶段阶段1 1 检索,编制立项报告检索,编制立项报告阶段阶段2 2 原料药来源评估原料药来源评估阶段阶段3 3 原料药质量评估原料药质量评估阶段阶段4 4 采购原料药样品采购原料药样品阶段阶段5 5 检测原料药样品检测原料药样品阶段阶段6 6 对照品的采购对照品的采购阶段阶段7 7 对照品的检测对照品的检测阶段阶段8 8 大包装原料药的检测大包装原料药的检测第五页,共八十八页。6阶段阶段1 1 文献检索,立项报告编制文献检索,立项报告编制STAGE 1 LITRATURE SEARCH1.1.专利评估:国外专利、国内专利
5、专利评估:国外专利、国内专利2.2.市场调查:市场调查:IMS IMS年度报告等年度报告等3.3.文献检索文献检索3-13-1、国外、国外 USP,EP,BP,JP,PDR(USP,EP,BP,JP,PDR(美国医师案头参考手册美国医师案头参考手册),Codex,),Codex,Martindale,Merck Martindale,Merck 3-23-2、国内、国内 SFDA SFDA、CDECDE、国家专利网、专业药学网站、国家专利网、专业药学网站4.4.在线检索在线检索 电子资料库关于合成过程,检测方法,溶出,药物杂质,药电子资料库关于合成过程,检测方法,溶出,药物杂质,药物动力学和药
6、效学的文章及出版物物动力学和药效学的文章及出版物5.FDA CDER5.FDA CDERFDAFDA药品评价和研究中心药品评价和研究中心 生物等效性研究参数的评估,溶出方法等。生物等效性研究参数的评估,溶出方法等。6 6、根据检索资料编制立项报告。、根据检索资料编制立项报告。第六页,共八十八页。7阶段阶段2 2 原料药来源评估原料药来源评估STAGE 2 ACTIVE SEARCHING 1.1.进口原料可行性调研进口原料可行性调研 国外已上市,质量可靠,有供给能力国外已上市,质量可靠,有供给能力2 2、国产原料药配套可行性调研、国产原料药配套可行性调研 国内已上市,质量可靠,有供给能力国内已
7、上市,质量可靠,有供给能力3 3、自研原料药可行性评估、自研原料药可行性评估 技术工艺成熟、无法规障碍、设备配套能力技术工艺成熟、无法规障碍、设备配套能力第七页,共八十八页。8阶段阶段3 3 原料药质量评估原料药质量评估STAGE 3 ACTIVE EVALUATION 评估至少评估至少2-32-3家的原料药供给商:家的原料药供给商:国际最新药典适应性国际最新药典适应性杂质谱分析及稳定性杂质谱分析及稳定性晶形状态晶形状态潜在聚合物、降解物潜在聚合物、降解物有机残留有机残留物理性质,如堆密度,颗粒度,热稳定性等物理性质,如堆密度,颗粒度,热稳定性等无专利侵犯无专利侵犯QA对潜在原料药供给商的批准
8、对潜在原料药供给商的批准第八页,共八十八页。9阶段阶段4 4 原料药样品落实原料药样品落实STAGE 4 ACTIVE PURCHASING1 1、合合作作原原料料药药:至至少少从从两两家家不不同同的的供供给给商商那那里里购购置置原原料料药药,为为处处方方前前研研究究以以及及所所有有的的检检测工程提供足够的样品。测工程提供足够的样品。2 2、自研原料药:至少能提供、自研原料药:至少能提供3 3批以上中试规模样品。批以上中试规模样品。第九页,共八十八页。10阶段阶段5 5 检测原料药样品检测原料药样品STAGE 5 ACTIVE TESTING最新国际药典标准最新国际药典标准最新国内药典标准含部
9、颁标准最新国内药典标准含部颁标准药典论坛的讨论标准药典论坛的讨论标准原研单位内部检测方法由生产商提供原研单位内部检测方法由生产商提供供给商检测方法及标准供给商检测方法及标准根据科学刊物发表的文章所建立的方法根据科学刊物发表的文章所建立的方法第十页,共八十八页。11阶段阶段6 6 参照品的采购参照品的采购STAGE 6 INNOVATOR,S PRODUCT PURCHASING1、购置要求:首选原研单位产品,其次成员国产品,最后选国内首仿厂家产品或市场容量最大单位产品。2、购置数量:至少要购置每个规格的最小包装和最大包装的3个不同批号。第十一页,共八十八页。12阶段阶段7 7 参照品的检测参照
10、品的检测STAGE7 INNOVATOR,S PRODUCT TESTING片剂片剂1.1.物理参数物理参数应该对参照品的物理参数进行应该对参照品的物理参数进行评估:评估:药片的形状药片的形状药片的颜色药片的颜色-不同规格不同颜色不同规格不同颜色药片上的字母及符号药片上的字母及符号包装量小包装,中包装和大包包装量小包装,中包装和大包装装容器容器-盖封系统玻璃,盖封系统玻璃,HDPE,HDPE,LDPE,LDPE,塑料,铝塑包装塑料,铝塑包装棉球和枯燥剂棉球和枯燥剂第十二页,共八十八页。13阶段阶段7 7 参照品的检测参照品的检测片剂片剂2.2.参照品的检测参照品的检测物理检测物理检测平均重量平
11、均重量(weight)(weight),厚度,厚度(thickness)(thickness),硬度,硬度(hardness)(hardness),枯燥失重,枯燥失重LODLOD,脆碎度,脆碎度(friability)(friability),崩解,崩解(disintegration)(disintegration),溶出,溶出(Dissolution)(Dissolution)药片的片径,厚度,压痕和形药片的片径,厚度,压痕和形状的评估。状的评估。第十三页,共八十八页。14阶段阶段7 7 参照品的检测参照品的检测胶囊胶囊1.1.物理参数物理参数应该对参照品的物理参数进行应该对参照品的物理参数
12、进行评估:评估:胶囊的种类明胶胶囊或胶囊的种类明胶胶囊或HPMCHPMC胶囊胶囊胶囊的颜色胶囊的颜色-不同规格不同颜色不同规格不同颜色胶囊上的字母及符号胶囊上的字母及符号包装量小包装,中包装和大包装包装量小包装,中包装和大包装容器容器-盖封系统玻璃,塑料或铝盖封系统玻璃,塑料或铝塑包装塑包装第十四页,共八十八页。15阶段阶段7 7 参照品的检测参照品的检测胶囊胶囊2.2.参照品的检测参照品的检测平均重量平均重量胶囊颜色胶囊颜色LOD(LOD(枯燥失重枯燥失重)显微镜观察粒度和晶形显微镜观察粒度和晶形溶出溶出第十五页,共八十八页。16阶段阶段7 7 参照品的检测参照品的检测注射剂注射剂1.1.物
13、理参数物理参数应该对参照品的物理参数进行应该对参照品的物理参数进行评估:评估:形状和澄明度形状和澄明度包装量小包装,中包装和大包包装量小包装,中包装和大包装装容器容器-盖封系统盖封系统玻璃玻璃HDPEHDPE高密度聚乙烯高密度聚乙烯High Density High Density PolyethylenePolyethylene,HDPP(HDPP(高密度聚丙烯高密度聚丙烯),),塑料塑料第十六页,共八十八页。17阶段阶段7 7 参照品的检测参照品的检测2.2.参照品的检测参照品的检测澄明度澄明度SG(SG(比重比重specific specific gravity)gravity)pHpH
14、粘度粘度粒度分布粒度分布混悬液和无菌粉混悬液和无菌粉体积体积抑菌剂抑菌剂悬浮颗粒悬浮颗粒重量重量堆密度无菌粉堆密度无菌粉注射剂注射剂第十七页,共八十八页。18阶段阶段7 7 参照品的检测参照品的检测对参照品有效成分的评估对参照品有效成分的评估PDRPDR中的处方描述:国际上中的处方描述:国际上PDRPDR美国,意大美国,意大利,加拿大,法国,瑞士等及参照品的利,加拿大,法国,瑞士等及参照品的说明书可从说明书可从FDAFDA网页上获得网页上获得 对照品进行实际的分析检测对照品进行实际的分析检测医师案头参考医师案头参考Physicians Desk Physicians Desk Referenc
15、e,PDRReference,PDR 第十八页,共八十八页。19阶段阶段7 7 参照品的检测参照品的检测辅料的鉴别辅料的鉴别颗粒度较难测定颗粒度较难测定结晶形状结晶形状 如:交联纤维素和微晶纤维素的结晶形状如:交联纤维素和微晶纤维素的结晶形状不同不同第十九页,共八十八页。20阶段阶段7 7 参照品的检测参照品的检测生物等效性参数的评估生物等效性参数的评估评估评估FDA CDER主页上列出的对照品生物等效性主页上列出的对照品生物等效性的参数的参数溶出曲线溶出曲线使用USP或BP方法和FDA方法或内部的检测方法对12片或胶囊参照品进行溶出试验,并绘出溶出曲线。第二十页,共八十八页。21阶段阶段8
16、8 大包装原料药的检测大包装原料药的检测 多晶形(多晶形(TGA/DTA)颗粒度分布颗粒度分布 多晶形(多晶形(DSC-热量法)热量法)堆密度堆密度 B.E.T表面分析表面分析 显微形态显微形态 红外分析红外分析/X/X线衍射线衍射 晶态晶态 溶解度(在溶解度(在2525摄氏度下,摄氏度下,不同的不同的pHpH值)值)对第一批原料样品的检查对第一批原料样品的检查1.1.物理性质的评估:物理性质的评估:第二十一页,共八十八页。22阶段阶段8 8 大包装原料药的检测大包装原料药的检测2.2.化学性质评估化学性质评估 含量(含量(HPLC,UV和滴定法的比较)和滴定法的比较)破坏性试验破坏性试验 高
17、温高温 酸破坏酸破坏 高湿高湿 碱破坏碱破坏强光强光 氧化氧化第二十二页,共八十八页。23阶段阶段8 8 大包装原料药的检测大包装原料药的检测2.2.化学性质评估化学性质评估降解降解(Degradants)手性纯度手性纯度杂质谱杂质谱(Impurity Profile)有机残渣(有机残渣(O.V.I)比旋度比旋度(Optical rotation)3.3.内部标准及分析方法的建立内部标准及分析方法的建立第二十三页,共八十八页。24五、制剂处方研发阶段五、制剂处方研发阶段阶段阶段9 9 生产模具选择生产模具选择阶段阶段10 10 工艺处方选择工艺处方选择阶段阶段11 11 选择适宜的辅料选择适宜
18、的辅料阶段阶段12 12 选择适宜的包材选择适宜的包材阶段阶段13 13 生产工艺确定生产工艺确定阶段阶段14 14 分析方法的评估分析方法的评估阶段阶段15 15 购置大包装的原购置大包装的原料药料药第二十四页,共八十八页。25阶段阶段9 9 生产模具选择生产模具选择STAGE 9 PRODUCTION TOOLING SELECTION 1 1、片剂、片剂-根据圆形片、异形片、印字位置和根据圆形片、异形片、印字位置和内容、排列方式选择适宜模具。内容、排列方式选择适宜模具。2 2、胶囊、胶囊-根据胶囊规格机制、手工、印根据胶囊规格机制、手工、印字位置和内容、排列方式选择适宜模具字位置和内容、
19、排列方式选择适宜模具3 3、大输液、大输液根据规格、玻瓶、塑瓶、软袋、根据规格、玻瓶、塑瓶、软袋、印字位置和内容、排列方式选择适宜模具印字位置和内容、排列方式选择适宜模具4 4、小水针、小水针-西林瓶、塑瓶西林瓶、塑瓶5 5、冻干粉、冻干粉6 6、混悬剂、混悬剂-袋装、瓶装袋装、瓶装第二十五页,共八十八页。26阶段阶段10 10 制剂处方选择制剂处方选择STAGE10 EXCIPIENTS1 1、认真研究原研产品说明书和产品质量标准,、认真研究原研产品说明书和产品质量标准,仿制产品尽可能与原研产品处方保持一致。仿制产品尽可能与原研产品处方保持一致。2 2、认真研究国内外制剂制备专利,优先选择、
20、认真研究国内外制剂制备专利,优先选择过保护期专利推荐处方,躲避专利限制。过保护期专利推荐处方,躲避专利限制。3 3、认真研究国内药典和国内原辅料来源、标、认真研究国内药典和国内原辅料来源、标准,保证制剂所用原辅料供给的可靠性准,保证制剂所用原辅料供给的可靠性4 4、申报生产与临床处方尽可能一致。、申报生产与临床处方尽可能一致。第二十六页,共八十八页。27阶段阶段11 11 选择适宜的辅料选择适宜的辅料STAGE 11 PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS STAGE 11 PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS CHOOSINGCHOOSING1 1、辅料来源、辅料来
21、源-要有进口注册证书或辅料批准文号要有进口注册证书或辅料批准文号2 2、不同供给商辅料质量比照三家以上、不同供给商辅料质量比照三家以上3 3、辅料相容性研究、辅料相容性研究 使使用用DSC(DSC(差差热热分分析析法法方方法法和和热热稳稳定定性性试试验验5555度对可能使用的辅料进行评估度对可能使用的辅料进行评估第二十七页,共八十八页。28阶段阶段12 12 选择适宜的包材选择适宜的包材STAGE 12 CONTAINER CLOSURE SYSTEMSTAGE 12 CONTAINER CLOSURE SYSTEM片剂和胶囊包材的选择包括:片剂和胶囊包材的选择包括:包包装装方方式式-PVC,
22、-PVC,铝铝塑塑、双双铝铝、瓶瓶装装玻玻瓶瓶,塑塑瓶瓶、枯燥剂选择、枯燥剂选择 有资质的生产商和供给商有资质的生产商和供给商 瓶盖的内衬和热封瓶盖的内衬和热封 所所有有包包材材生生产产商商的的批批准准文文号号、质质量量标标准准、检检验验报报告告第二十八页,共八十八页。29阶段阶段12 12 选择适宜的包材选择适宜的包材注射剂包材的选择包括:注射剂包材的选择包括:材质的组成 橡胶塞硅化或没有硅化 玻璃瓶的生产商和供给商 铝盖 塑料瓶 所有包材生产商的批准文号第二十九页,共八十八页。30阶段阶段13 13 生产工艺确实定生产工艺确实定片剂片剂干混干混湿法制粒湿法制粒干法制粒干法制粒选择适宜的生产
23、工艺选择适宜的生产工艺第三十页,共八十八页。31阶段阶段13 13 生产工艺确实定片剂生产工艺确实定片剂 用水还是非水溶剂用水还是非水溶剂 预混的确定预混的确定 高切混合或低切混合高切混合或低切混合 粘合剂量的确定粘合剂量的确定 流化床干燥流化床干燥 干燥参数的确定干燥参数的确定 确定混合的顺序确定混合的顺序 颗粒的含水量(颗粒的含水量(1-3%1-3%)及)及LODLOD检测温度的确定检测温度的确定湿法制粒湿法制粒第三十一页,共八十八页。32阶段阶段13 13 生产工艺确实定片剂生产工艺确实定片剂流动性流动性密度密度粒度分布粒度分布可压性可压性颗粒的物理性质颗粒的物理性质第三十二页,共八十八
24、页。33阶段阶段13 13 生产工艺确实定片剂生产工艺确实定片剂1.1.在生产中应防止使用已损坏的冲头或冲床在生产中应防止使用已损坏的冲头或冲床 片剂外表的划痕是十分重要的。片剂外表的划痕是十分重要的。片剂的形状及划痕有时会影响药物的溶出。片剂的形状及划痕有时会影响药物的溶出。使片剂的形状从研发到销售保持一致性对药物使片剂的形状从研发到销售保持一致性对药物的溶出是很重要的。的溶出是很重要的。2.2.产品放大批次和工艺验证批次应用同一型号的设备产品放大批次和工艺验证批次应用同一型号的设备进行。进行。模具的选择模具的选择第三十三页,共八十八页。34阶段阶段13 13 生产工艺确实定片剂生产工艺确实
25、定片剂 平均重量平均重量 崩解崩解 硬度硬度 脆碎度脆碎度 厚度(素片和包衣片)厚度(素片和包衣片)溶出度溶出度压片压片片剂的物理性质片剂的物理性质第三十四页,共八十八页。35阶段阶段1313生产工艺确实定注射剂生产工艺确实定注射剂过滤的高温灭菌注射液过滤的高温灭菌注射液过滤的无菌注射液过滤的无菌注射液无菌粉针无菌粉针冻干粉针冻干粉针第三十五页,共八十八页。36阶段阶段1313生产工艺确实定注射剂生产工艺确实定注射剂干混,过滤和冻干干混,过滤和冻干确定药物与辅料的比例如甘露醇确定药物与辅料的比例如甘露醇确定冻干粉的水分含量确定冻干粉的水分含量确定颗粒限量确定颗粒限量确定是否冲氮确定是否冲氮确定
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