仿制药ANDA申请.ppt

新药开发新药开发第一页，共八十八页。21 1、引领企业前进方向、引领企业前进方向2 2、企业利润的创造者、企业利润的创造者3 3、企业运转的发动机、企业运转的发动机一、新药的战略地位一、新药的战略地位第二页，共八十八页。3二、二、新新药药研发研发管理管理 1 1、研发团队建设、研发团队建设 2 2、信信息息系系统统建建设设：产产品品选选择择至至少少有有提提前前5 5年年的的眼眼光光，做做好好详详细细的的SWOTSWOTStrengths Strengths Weakness Weakness Opportunity Opportunity ThreatsThreats分分析析，形形成成立立项报告项报告 3 3、研发支持：资金、仪器设备、场地、研发支持：资金、仪器设备、场地 4 4、研发管理、研发管理 建立一个合理的，实际的并且科学周全的研发方案建立一个合理的，实际的并且科学周全的研发方案 产品的注册与研发应该保持统一产品的注册与研发应该保持统一 把工艺验证，稳定性研究及产品的注册有机结合起来把工艺验证，稳定性研究及产品的注册有机结合起来5 5、业业绩绩考考评评系系统统：对对每每一一个个研研发发阶阶段段的的内内容容及及其其进进展展情情况进行评估及总结况进行评估及总结 6 6、研发人员培训：使他们能够掌握多项技能、研发人员培训：使他们能够掌握多项技能第三页，共八十八页。4三、产品选择战略三、产品选择战略1 1、销售额选择战略、销售额选择战略重磅炸弹重磅炸弹 单品销售额超过单品销售额超过1010亿元亿元/年年大型产品大型产品 单品销售额超过单品销售额超过5 5亿元亿元/年年重量级产品重量级产品 单品销售额超过单品销售额超过1 1亿元亿元/年年中型产品中型产品 单品销售额超过单品销售额超过0.50.5亿元亿元/年年小型产品小型产品 品销售额在品销售额在0.05-0.50.05-0.5亿元亿元/年年2 2、类别选择战略、类别选择战略-企业核心竞争力企业核心竞争力3 3、药品来源、药品来源-仿国外与仿国内相结合仿国外与仿国内相结合4 4、品牌战略、品牌战略-商品名、商标申请储藏商品名、商标申请储藏第四页，共八十八页。5四、研究前准备工作四、研究前准备工作阶段阶段1 1 检索，编制立项报告检索，编制立项报告阶段阶段2 2 原料药来源评估原料药来源评估阶段阶段3 3 原料药质量评估原料药质量评估阶段阶段4 4 采购原料药样品采购原料药样品阶段阶段5 5 检测原料药样品检测原料药样品阶段阶段6 6 对照品的采购对照品的采购阶段阶段7 7 对照品的检测对照品的检测阶段阶段8 8 大包装原料药的检测大包装原料药的检测第五页，共八十八页。6阶段阶段1 1 文献检索，立项报告编制文献检索，立项报告编制STAGE 1 LITRATURE SEARCH1.1.专利评估：国外专利、国内专利专利评估：国外专利、国内专利2.2.市场调查：市场调查：IMS IMS年度报告等年度报告等3.3.文献检索文献检索3-13-1、国外、国外 USP,EP,BP,JP,PDR(USP,EP,BP,JP,PDR(美国医师案头参考手册美国医师案头参考手册),Codex,),Codex,Martindale,Merck Martindale,Merck 3-23-2、国内、国内 SFDA SFDA、CDECDE、国家专利网、专业药学网站、国家专利网、专业药学网站4.4.在线检索在线检索 电子资料库关于合成过程，检测方法，溶出，药物杂质，药电子资料库关于合成过程，检测方法，溶出，药物杂质，药物动力学和药效学的文章及出版物物动力学和药效学的文章及出版物5.FDA CDER5.FDA CDERFDAFDA药品评价和研究中心药品评价和研究中心 生物等效性研究参数的评估，溶出方法等。生物等效性研究参数的评估，溶出方法等。6 6、根据检索资料编制立项报告。、根据检索资料编制立项报告。第六页，共八十八页。7阶段阶段2 2 原料药来源评估原料药来源评估STAGE 2 ACTIVE SEARCHING 1.1.进口原料可行性调研进口原料可行性调研 国外已上市，质量可靠，有供给能力国外已上市，质量可靠，有供给能力2 2、国产原料药配套可行性调研、国产原料药配套可行性调研 国内已上市，质量可靠，有供给能力国内已上市，质量可靠，有供给能力3 3、自研原料药可行性评估、自研原料药可行性评估 技术工艺成熟、无法规障碍、设备配套能力技术工艺成熟、无法规障碍、设备配套能力第七页，共八十八页。8阶段阶段3 3 原料药质量评估原料药质量评估STAGE 3 ACTIVE EVALUATION 评估至少评估至少2-32-3家的原料药供给商：家的原料药供给商：国际最新药典适应性国际最新药典适应性杂质谱分析及稳定性杂质谱分析及稳定性晶形状态晶形状态潜在聚合物、降解物潜在聚合物、降解物有机残留有机残留物理性质，如堆密度，颗粒度，热稳定性等物理性质，如堆密度，颗粒度，热稳定性等无专利侵犯无专利侵犯QA对潜在原料药供给商的批准对潜在原料药供给商的批准第八页，共八十八页。9阶段阶段4 4 原料药样品落实原料药样品落实STAGE 4 ACTIVE PURCHASING1 1、合合作作原原料料药药：至至少少从从两两家家不不同同的的供供给给商商那那里里购购置置原原料料药药，为为处处方方前前研研究究以以及及所所有有的的检检测工程提供足够的样品。测工程提供足够的样品。2 2、自研原料药：至少能提供、自研原料药：至少能提供3 3批以上中试规模样品。批以上中试规模样品。第九页，共八十八页。10阶段阶段5 5 检测原料药样品检测原料药样品STAGE 5 ACTIVE TESTING最新国际药典标准最新国际药典标准最新国内药典标准含部颁标准最新国内药典标准含部颁标准药典论坛的讨论标准药典论坛的讨论标准原研单位内部检测方法由生产商提供原研单位内部检测方法由生产商提供供给商检测方法及标准供给商检测方法及标准根据科学刊物发表的文章所建立的方法根据科学刊物发表的文章所建立的方法第十页，共八十八页。11阶段阶段6 6 参照品的采购参照品的采购STAGE 6 INNOVATOR,S PRODUCT PURCHASING1、购置要求：首选原研单位产品，其次成员国产品，最后选国内首仿厂家产品或市场容量最大单位产品。2、购置数量：至少要购置每个规格的最小包装和最大包装的3个不同批号。第十一页，共八十八页。12阶段阶段7 7 参照品的检测参照品的检测STAGE7 INNOVATOR,S PRODUCT TESTING片剂片剂1.1.物理参数物理参数应该对参照品的物理参数进行应该对参照品的物理参数进行评估：评估：药片的形状药片的形状药片的颜色药片的颜色-不同规格不同颜色不同规格不同颜色药片上的字母及符号药片上的字母及符号包装量小包装，中包装和大包包装量小包装，中包装和大包装装容器容器-盖封系统玻璃，盖封系统玻璃，HDPE,HDPE,LDPE,LDPE,塑料，铝塑包装塑料，铝塑包装棉球和枯燥剂棉球和枯燥剂第十二页，共八十八页。13阶段阶段7 7 参照品的检测参照品的检测片剂片剂2.2.参照品的检测参照品的检测物理检测物理检测平均重量平均重量(weight)(weight)，厚度，厚度(thickness)(thickness)，硬度，硬度(hardness)(hardness)，枯燥失重，枯燥失重LODLOD，脆碎度，脆碎度(friability)(friability)，崩解，崩解(disintegration)(disintegration)，溶出，溶出(Dissolution)(Dissolution)药片的片径，厚度，压痕和形药片的片径，厚度，压痕和形状的评估。状的评估。第十三页，共八十八页。14阶段阶段7 7 参照品的检测参照品的检测胶囊胶囊1.1.物理参数物理参数应该对参照品的物理参数进行应该对参照品的物理参数进行评估：评估：胶囊的种类明胶胶囊或胶囊的种类明胶胶囊或HPMCHPMC胶囊胶囊胶囊的颜色胶囊的颜色-不同规格不同颜色不同规格不同颜色胶囊上的字母及符号胶囊上的字母及符号包装量小包装，中包装和大包装包装量小包装，中包装和大包装容器容器-盖封系统玻璃，塑料或铝盖封系统玻璃，塑料或铝塑包装塑包装第十四页，共八十八页。15阶段阶段7 7 参照品的检测参照品的检测胶囊胶囊2.2.参照品的检测参照品的检测平均重量平均重量胶囊颜色胶囊颜色LOD(LOD(枯燥失重枯燥失重)显微镜观察粒度和晶形显微镜观察粒度和晶形溶出溶出第十五页，共八十八页。16阶段阶段7 7 参照品的检测参照品的检测注射剂注射剂1.1.物理参数物理参数应该对参照品的物理参数进行应该对参照品的物理参数进行评估：评估：形状和澄明度形状和澄明度包装量小包装，中包装和大包包装量小包装，中包装和大包装装容器容器-盖封系统盖封系统玻璃玻璃HDPEHDPE高密度聚乙烯高密度聚乙烯High Density High Density PolyethylenePolyethylene,HDPP(HDPP(高密度聚丙烯高密度聚丙烯),),塑料塑料第十六页，共八十八页。17阶段阶段7 7 参照品的检测参照品的检测2.2.参照品的检测参照品的检测澄明度澄明度SG(SG(比重比重specific specific gravity)gravity)pHpH粘度粘度粒度分布粒度分布混悬液和无菌粉混悬液和无菌粉体积体积抑菌剂抑菌剂悬浮颗粒悬浮颗粒重量重量堆密度无菌粉堆密度无菌粉注射剂注射剂第十七页，共八十八页。18阶段阶段7 7 参照品的检测参照品的检测对参照品有效成分的评估对参照品有效成分的评估PDRPDR中的处方描述：国际上中的处方描述：国际上PDRPDR美国，意大美国，意大利，加拿大，法国，瑞士等及参照品的利，加拿大，法国，瑞士等及参照品的说明书可从说明书可从FDAFDA网页上获得网页上获得 对照品进行实际的分析检测对照品进行实际的分析检测医师案头参考医师案头参考Physicians Desk Physicians Desk Reference,PDRReference,PDR 第十八页，共八十八页。19阶段阶段7 7 参照品的检测参照品的检测辅料的鉴别辅料的鉴别颗粒度较难测定颗粒度较难测定结晶形状结晶形状 如：交联纤维素和微晶纤维素的结晶形状如：交联纤维素和微晶纤维素的结晶形状不同不同第十九页，共八十八页。20阶段阶段7 7 参照品的检测参照品的检测生物等效性参数的评估生物等效性参数的评估评估评估FDA CDER主页上列出的对照品生物等效性主页上列出的对照品生物等效性的参数的参数溶出曲线溶出曲线使用USP或BP方法和FDA方法或内部的检测方法对12片或胶囊参照品进行溶出试验，并绘出溶出曲线。第二十页，共八十八页。21阶段阶段8 8 大包装原料药的检测大包装原料药的检测 多晶形（多晶形（TGA/DTA)颗粒度分布颗粒度分布 多晶形（多晶形（DSC-热量法）热量法）堆密度堆密度 B.E.T表面分析表面分析 显微形态显微形态 红外分析红外分析/X/X线衍射线衍射 晶态晶态 溶解度（在溶解度（在2525摄氏度下，摄氏度下，不同的不同的pHpH值）值）对第一批原料样品的检查对第一批原料样品的检查1.1.物理性质的评估：物理性质的评估：第二十一页，共八十八页。22阶段阶段8 8 大包装原料药的检测大包装原料药的检测2.2.化学性质评估化学性质评估 含量（含量（HPLC,UV和滴定法的比较）和滴定法的比较）破坏性试验破坏性试验 高温高温 酸破坏酸破坏 高湿高湿 碱破坏碱破坏强光强光 氧化氧化第二十二页，共八十八页。23阶段阶段8 8 大包装原料药的检测大包装原料药的检测2.2.化学性质评估化学性质评估降解降解(Degradants)手性纯度手性纯度杂质谱杂质谱(Impurity Profile)有机残渣（有机残渣（O.V.I）比旋度比旋度(Optical rotation)3.3.内部标准及分析方法的建立内部标准及分析方法的建立第二十三页，共八十八页。24五、制剂处方研发阶段五、制剂处方研发阶段阶段阶段9 9 生产模具选择生产模具选择阶段阶段10 10 工艺处方选择工艺处方选择阶段阶段11 11 选择适宜的辅料选择适宜的辅料阶段阶段12 12 选择适宜的包材选择适宜的包材阶段阶段13 13 生产工艺确定生产工艺确定阶段阶段14 14 分析方法的评估分析方法的评估阶段阶段15 15 购置大包装的原购置大包装的原料药料药第二十四页，共八十八页。25阶段阶段9 9 生产模具选择生产模具选择STAGE 9 PRODUCTION TOOLING SELECTION 1 1、片剂、片剂-根据圆形片、异形片、印字位置和根据圆形片、异形片、印字位置和内容、排列方式选择适宜模具。内容、排列方式选择适宜模具。2 2、胶囊、胶囊-根据胶囊规格机制、手工、印根据胶囊规格机制、手工、印字位置和内容、排列方式选择适宜模具字位置和内容、排列方式选择适宜模具3 3、大输液、大输液根据规格、玻瓶、塑瓶、软袋、根据规格、玻瓶、塑瓶、软袋、印字位置和内容、排列方式选择适宜模具印字位置和内容、排列方式选择适宜模具4 4、小水针、小水针-西林瓶、塑瓶西林瓶、塑瓶5 5、冻干粉、冻干粉6 6、混悬剂、混悬剂-袋装、瓶装袋装、瓶装第二十五页，共八十八页。26阶段阶段10 10 制剂处方选择制剂处方选择STAGE10 EXCIPIENTS1 1、认真研究原研产品说明书和产品质量标准，、认真研究原研产品说明书和产品质量标准，仿制产品尽可能与原研产品处方保持一致。仿制产品尽可能与原研产品处方保持一致。2 2、认真研究国内外制剂制备专利，优先选择、认真研究国内外制剂制备专利，优先选择过保护期专利推荐处方，躲避专利限制。过保护期专利推荐处方，躲避专利限制。3 3、认真研究国内药典和国内原辅料来源、标、认真研究国内药典和国内原辅料来源、标准，保证制剂所用原辅料供给的可靠性准，保证制剂所用原辅料供给的可靠性4 4、申报生产与临床处方尽可能一致。、申报生产与临床处方尽可能一致。第二十六页，共八十八页。27阶段阶段11 11 选择适宜的辅料选择适宜的辅料STAGE 11 PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS STAGE 11 PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS CHOOSINGCHOOSING1 1、辅料来源、辅料来源-要有进口注册证书或辅料批准文号要有进口注册证书或辅料批准文号2 2、不同供给商辅料质量比照三家以上、不同供给商辅料质量比照三家以上3 3、辅料相容性研究、辅料相容性研究 使使用用DSC(DSC(差差热热分分析析法法方方法法和和热热稳稳定定性性试试验验5555度对可能使用的辅料进行评估度对可能使用的辅料进行评估第二十七页，共八十八页。28阶段阶段12 12 选择适宜的包材选择适宜的包材STAGE 12 CONTAINER CLOSURE SYSTEMSTAGE 12 CONTAINER CLOSURE SYSTEM片剂和胶囊包材的选择包括：片剂和胶囊包材的选择包括：包包装装方方式式-PVC,-PVC,铝铝塑塑、双双铝铝、瓶瓶装装玻玻瓶瓶，塑塑瓶瓶、枯燥剂选择、枯燥剂选择 有资质的生产商和供给商有资质的生产商和供给商 瓶盖的内衬和热封瓶盖的内衬和热封 所所有有包包材材生生产产商商的的批批准准文文号号、质质量量标标准准、检检验验报报告告第二十八页，共八十八页。29阶段阶段12 12 选择适宜的包材选择适宜的包材注射剂包材的选择包括：注射剂包材的选择包括：材质的组成 橡胶塞硅化或没有硅化 玻璃瓶的生产商和供给商 铝盖 塑料瓶 所有包材生产商的批准文号第二十九页，共八十八页。30阶段阶段13 13 生产工艺确实定生产工艺确实定片剂片剂干混干混湿法制粒湿法制粒干法制粒干法制粒选择适宜的生产工艺选择适宜的生产工艺第三十页，共八十八页。31阶段阶段13 13 生产工艺确实定片剂生产工艺确实定片剂 用水还是非水溶剂用水还是非水溶剂 预混的确定预混的确定 高切混合或低切混合高切混合或低切混合 粘合剂量的确定粘合剂量的确定 流化床干燥流化床干燥 干燥参数的确定干燥参数的确定 确定混合的顺序确定混合的顺序 颗粒的含水量（颗粒的含水量（1-3%1-3%）及）及LODLOD检测温度的确定检测温度的确定湿法制粒湿法制粒第三十一页，共八十八页。32阶段阶段13 13 生产工艺确实定片剂生产工艺确实定片剂流动性流动性密度密度粒度分布粒度分布可压性可压性颗粒的物理性质颗粒的物理性质第三十二页，共八十八页。33阶段阶段13 13 生产工艺确实定片剂生产工艺确实定片剂1.1.在生产中应防止使用已损坏的冲头或冲床在生产中应防止使用已损坏的冲头或冲床 片剂外表的划痕是十分重要的。片剂外表的划痕是十分重要的。片剂的形状及划痕有时会影响药物的溶出。片剂的形状及划痕有时会影响药物的溶出。使片剂的形状从研发到销售保持一致性对药物使片剂的形状从研发到销售保持一致性对药物的溶出是很重要的。的溶出是很重要的。2.2.产品放大批次和工艺验证批次应用同一型号的设备产品放大批次和工艺验证批次应用同一型号的设备进行。进行。模具的选择模具的选择第三十三页，共八十八页。34阶段阶段13 13 生产工艺确实定片剂生产工艺确实定片剂 平均重量平均重量 崩解崩解 硬度硬度 脆碎度脆碎度 厚度（素片和包衣片）厚度（素片和包衣片）溶出度溶出度压片压片片剂的物理性质片剂的物理性质第三十四页，共八十八页。35阶段阶段1313生产工艺确实定注射剂生产工艺确实定注射剂过滤的高温灭菌注射液过滤的高温灭菌注射液过滤的无菌注射液过滤的无菌注射液无菌粉针无菌粉针冻干粉针冻干粉针第三十五页，共八十八页。36阶段阶段1313生产工艺确实定注射剂生产工艺确实定注射剂干混，过滤和冻干干混，过滤和冻干确定药物与辅料的比例如甘露醇确定药物与辅料的比例如甘露醇确定冻干粉的水分含量确定冻干粉的水分含量确定颗粒限量确定颗粒限量确定是否冲氮确定是否冲氮确定冻干的温度和时间确定冻干的温度和时间注射粉针的评估注射粉针的评估第三十六页，共八十八页。37阶段阶段1313生产工艺确实定注射剂生产工艺确实定注射剂溶解性溶解性/多晶形多晶形溶液的澄明度溶液的澄明度粒度分布粒度分布在注射用水或生理盐水中的稳定性在注射用水或生理盐水中的稳定性注射粉针的物理性质注射粉针的物理性质第三十七页，共八十八页。38阶段阶段1313生产工艺确实定生产工艺确实定最后处方确实定最后处方确实定用用1-3月月的的加加速速稳稳定定性性试试验验对对最最后后的的主主处处方方进进行评估。行评估。第三十八页，共八十八页。39阶段阶段1414分析评估片剂和胶囊分析评估片剂和胶囊1.1.溶解度溶解度 用药典收载的介质和其他的介质至用药典收载的介质和其他的介质至少三种介质以及不同的转速对片剂少三种介质以及不同的转速对片剂进行多点的溶出释放测定，并与专利进行多点的溶出释放测定，并与专利药进行比较。药进行比较。2.2.含量均一性含量均一性 只对低规格的药物只对低规格的药物3.3.分析方法确认分析方法确认 如：含量，溶出度，含量均一性的如：含量，溶出度，含量均一性的方法应进行确认，同时分析方法验证方法应进行确认，同时分析方法验证方案应完成。方案应完成。第三十九页，共八十八页。40阶段阶段1414分析评估注射剂分析评估注射剂1.1.与专利产品进行物理和化学检测结果的对与专利产品进行物理和化学检测结果的对照照2.pH2.pH，SGSG，粘度，无菌性，粘度，无菌性第四十页，共八十八页。41阶段阶段1515购置大包装的材料购置大包装的材料在在QAQA部门批准最终的处方后，应为中试和注册批部门批准最终的处方后，应为中试和注册批次的生产购置足够的原料。次的生产购置足够的原料。原料供给商应由原料供给商应由QAQA批准。批准。NBNB：中试和注册批的批号不能混淆。：中试和注册批的批号不能混淆。第四十一页，共八十八页。42六、制剂工艺优化和注册六、制剂工艺优化和注册SCOPE OF PRODUCT DEVELOPMENT阶段阶段16 16 工艺优化工艺优化阶段阶段17 17 工艺放大工艺放大阶段阶段18 18 工艺确认验证工艺确认验证阶段阶段19 19 稳定性研究稳定性研究阶段阶段20 20 注册批注册批阶段阶段21 CDE21 CDE药审中心现场考察药审中心现场考察阶段阶段22 22 提交临床研究批件申请提交临床研究批件申请第四十二页，共八十八页。43阶段阶段1616工艺优化工艺优化STAGE 16 PROCESS OPTIMIZATION 工艺优化是对生产工艺进行微调，工艺优化是对生产工艺进行微调，并对以前的处方和工艺进行略微的调并对以前的处方和工艺进行略微的调整。由于使用的设备原理相同，因此，整。由于使用的设备原理相同，因此，发现的问题具有代表性。发现的问题具有代表性。第四十三页，共八十八页。44阶段阶段16 16 工艺优化工艺优化1.1.制粒优化制粒优化制粒参数的作用制粒参数的作用制粒时间制粒时间切碎机切碎机I I和和IIII或混合机切刀的速度或混合机切刀的速度溶剂添加总量及参加速度溶剂添加总量及参加速度颗粒内崩解剂与粘合剂的比值颗粒内崩解剂与粘合剂的比值整粒过筛的筛号如：整粒过筛的筛号如：0.60.6或或0.8mm0.8mm上下调整筛号的大小以调节片子的硬度上下调整筛号的大小以调节片子的硬度评估颗粒的密度和流动性胶囊评估颗粒的密度和流动性胶囊第四十四页，共八十八页。45阶段阶段16 16 工艺优化工艺优化2.枯燥枯燥确确定定枯枯燥燥温温度度与与颗颗粒粒标标准准LODLOD及及其其限限度度范范围围的的关关系系，以以及及与与颗颗粒粒性性质质流流动动性性，密密度度以以及及片片剂剂性性质的关系如外表起层，粘冲和硬度。质的关系如外表起层，粘冲和硬度。第四十五页，共八十八页。46阶段阶段1616工艺优化工艺优化3.3.混料混料混料时间混料时间将润滑剂分成两局部在混料前及混料将润滑剂分成两局部在混料前及混料后分别参加后分别参加总混料时间约总混料时间约5 5分钟胶囊分钟胶囊混料对含量均匀性，颗粒润滑性和溶出混料对含量均匀性，颗粒润滑性和溶出的作用的作用第四十六页，共八十八页。47阶段阶段16 16 工艺优化工艺优化4.4.压片压片确定片剂硬度对片剂性质的影响如老化，确定片剂硬度对片剂性质的影响如老化，溶出度，脆碎度，硬度的限度范围溶出度，脆碎度，硬度的限度范围确定硬度的限度范围确定硬度的限度范围对单位剂量取样和含量均匀性的关系进行对单位剂量取样和含量均匀性的关系进行评估评估稳定性结果评估稳定性结果评估准备工艺过程优化的报告准备工艺过程优化的报告 这个报告是产品研发报告中的一局部。这个报告是产品研发报告中的一局部。第四十七页，共八十八页。48阶段阶段1616工艺优化工艺优化对单位剂量取样和含量均匀性的关系进行评估对单位剂量取样和含量均匀性的关系进行评估胶囊性质充填量和含量的均匀性胶囊性质充填量和含量的均匀性确定充填量的限度范围确定充填量的限度范围稳定性结果评估稳定性结果评估准备工艺过程优化的报告准备工艺过程优化的报告 这个报告是产品研发报告中的一局部。这个报告是产品研发报告中的一局部。胶囊胶囊第四十八页，共八十八页。49阶段阶段1616工艺优化注射剂工艺优化注射剂助溶助溶pHpH调节剂的作用调节剂的作用助溶剂吐温助溶剂吐温8080，PEG3350PEG3350的作用的作用粘度：粘度调节剂的作用粘度：粘度调节剂的作用含量均匀性含量均匀性优化的冻干过程优化的冻干过程pHpH和粘度的合理范围和粘度的合理范围无菌性：对细菌和内毒素的评估无菌性：对细菌和内毒素的评估第四十九页，共八十八页。50阶段阶段16 16 工艺优化工艺优化与专利产品进行溶出速率的比较，并计算出与专利产品进行溶出速率的比较，并计算出f1 f1和和f2 f2。假设两个产品的假设两个产品的f1 f1和和f2 f2符合要求，那么进行初步的生物等效性试验，符合要求，那么进行初步的生物等效性试验，大约需要大约需要6 6个受试者。初步的生物等效性试验可用于验证分析方法，个受试者。初步的生物等效性试验可用于验证分析方法，评估差异范围，优化取样时间，最重要的是证明所研的产品与专利评估差异范围，优化取样时间，最重要的是证明所研的产品与专利产品是否生物等效。假设不等效，可马上改善处方。这对难溶性药产品是否生物等效。假设不等效，可马上改善处方。这对难溶性药物制剂和缓控释制剂尤其重要。物制剂和缓控释制剂尤其重要。中中试试就就是是用用已已优优化化好好的的生生产产工工艺艺，生生产产一一批批质质量量参参数数稳稳定定的的产产品品，所所用用设设备备的的工工作作原原理理应应与与大大生生产产用用的的设设备备一一致致。其其数数量量应应在实验室小试和注册批的批量之间。在实验室小试和注册批的批量之间。第五十页，共八十八页。51阶段阶段1717工艺放大工艺放大STAGE 17 SCALE UP生产工艺是与生产的量相关联的。生产工艺在生产工艺是与生产的量相关联的。生产工艺在实验室的小试，中试车间的中试以及生产车间实验室的小试，中试车间的中试以及生产车间的大生产都是有差异的。的大生产都是有差异的。放大的目的是发现在大生产中可能发现的问题放大的目的是发现在大生产中可能发现的问题准备放大的报告准备放大的报告 这个报告是产品研发报告中的一局部这个报告是产品研发报告中的一局部第五十一页，共八十八页。52阶段阶段1717工艺放大工艺放大保证放大过程中混料机的工作原理和几何结构无变化保证放大过程中混料机的工作原理和几何结构无变化放大时要取足够的样品以保证混合系数的准确放大时要取足够的样品以保证混合系数的准确混料斗的翻转次数是重要参数，而转数不重要混料斗的翻转次数是重要参数，而转数不重要翻转式的混料机可用以下公式估算放大参数：翻转式的混料机可用以下公式估算放大参数：Froude Number Fr=AFroude Number Fr=A2 2R/gR/g 其中其中A A为转速，为转速，R R为料斗直径，为料斗直径，g g为重力加速度为重力加速度干湿过程的放大干湿过程的放大实验室实验室10ft500ft500ft3 3第五十二页，共八十八页。53阶段阶段1717工艺放大工艺放大流化床制粒的放大流化床制粒的放大保证生产和中试的工艺条件相似保证生产和中试的工艺条件相似空气通过系统的流化速率空气通过系统的流化速率制粒的喷液速度与流化空气枯燥能力的比制粒的喷液速度与流化空气枯燥能力的比例例粘合剂喷液的雾滴大小粘合剂喷液的雾滴大小相关计算：气流，喷液速度和温度相关计算：气流，喷液速度和温度第五十三页，共八十八页。54阶段阶段1717工艺放大工艺放大压片压片可压性可压性流动性流动性物料分层物料分层溶出速率的可比性溶出速率的可比性第五十四页，共八十八页。55阶段阶段1717工艺放大工艺放大搅拌速度是注射剂放大中的最关键参数。搅拌速度是注射剂放大中的最关键参数。放大后的搅拌速度可通过指数定律来计算：放大后的搅拌速度可通过指数定律来计算：N2=N1(1/R)nN2=N1(1/R)nN:N:搅拌速度搅拌速度R R：几何结构放大系数：几何结构放大系数n=n=指数定律指数由表中查出指数定律指数由表中查出R=D1T1=D2T2R=D1T1=D2T2D=D=搅拌机叶轮直径搅拌机叶轮直径T=T=液罐的直径液罐的直径注射剂注射剂第五十五页，共八十八页。56阶段阶段1717工艺放大工艺放大n n描述描述0 0相同搅拌时间相同搅拌时间1/21/2相同的表面运动相同的表面运动2/32/3相同的质量传递相同的质量传递3/43/4相同的固体混悬相同的固体混悬1 1相同的液体运动（相同的平均流动速度）相同的液体运动（相同的平均流动速度）从小容量到大容量设备放大时常用的指数定律指数从小容量到大容量设备放大时常用的指数定律指数注射剂注射剂第五十六页，共八十八页。57阶段阶段1818工艺验证工艺验证STAGE 18 PROCESS QUALIFICATION 工工艺艺验验证证批批是是从从中中试试车车间间到到GMPGMP生生产产车车间间放放大大的的批批次次，目目的的是是为为了了对对中中试试的的配配方方和和工工艺艺进进行行微微调调，并并能能及及时时的的解解决决在在注注册册批批生生产产中中可可能能出出现现的的问问题题。它它的的批批量量为为注注册册批批的的70%70%，并并在在GMPGMP条条件件下下按按标标准准的的工工艺艺进进行行生生产产。工工艺艺验验证证是是对对注注册册批批的的模模拟拟，它它也也是是产产品品从从研研发到生产的技术转移。发到生产的技术转移。第五十七页，共八十八页。58阶段阶段1818工艺验证工艺验证1.1.生产和批量生产和批量工艺确认批应工艺确认批应GMPGMP生产车间并用大生产所生产车间并用大生产所用的设备进行生产。其原料为用的设备进行生产。其原料为QAQA批准批准的供给商生产。的供给商生产。注册批的批量及今后销售的批量应确定注册批的批量及今后销售的批量应确定净批量不少于净批量不少于100,000100,000单位或市场销单位或市场销售批量的售批量的10%10%。在生产时要进行混料分析，并对混料的在生产时要进行混料分析，并对混料的均匀性建立上下控制限均匀性建立上下控制限LCLLCL和和UCL)UCL)。第五十八页，共八十八页。59阶段阶段1818工艺验证工艺验证2.2.生产批记录，方案及控制生产批记录，方案及控制准备主配方及工艺描述准备主配方及工艺描述与生产员工、与生产员工、QAQA讨论配方，生产工艺，讨论配方，生产工艺，控制参数和质量标准控制参数和质量标准生产员工和生产员工和QAQA应对配方，生产工艺及控应对配方，生产工艺及控制参量进行评估，并由制参量进行评估，并由RD,QA,RARD,QA,RA及及生产部门签字生产部门签字RDRD人员准备工艺验证方案人员准备工艺验证方案确定关键的生产步骤以及取样和检测参确定关键的生产步骤以及取样和检测参数数生产中由在线生产中由在线QAQA独立地进行取样独立地进行取样分析方法应完成验证分析方法应完成验证清洁验证应完成清洁验证应完成生产结束后，完成工艺验证的报告生产结束后，完成工艺验证的报告 本报告为产品研发报告的一局部。本报告为产品研发报告的一局部。第五十九页，共八十八页。60阶段阶段1919稳定性研究稳定性研究STAGE 19 STUDY ON THE STABILITY 批次批次 3 3批的批量为各为批的批量为各为1010万单位的量工艺确认批。万单位的量工艺确认批。包装包装 与销售时的包装一致。最好同时对多种包材进行试与销售时的包装一致。最好同时对多种包材进行试验，以选一种稳定性效果好而价格低的包材。验，以选一种稳定性效果好而价格低的包材。加速试验加速试验 1 1、一般可选择、一般可选择402402、RH75RH7555条件下，进行条件下，进行6 6个月试验。在试验期间第个月试验。在试验期间第0 0、1 1、2 2、3 3、6 6个月末取样检个月末取样检测考察指标。如在测考察指标。如在6 6个月内供试品经检测不符合质量标准个月内供试品经检测不符合质量标准要求或发生显著变化，那么应在中间条件要求或发生显著变化，那么应在中间条件302302、RH65RH6555同法进行同法进行6 6个月试验。个月试验。2 2、对采用半通透性的容器包装的药物制剂，如多层共挤、对采用半通透性的容器包装的药物制剂，如多层共挤PVCPVC软袋装注射液，加速试验应在软袋装注射液，加速试验应在402402、RH20RH2055的条件下进行。的条件下进行。第六十页，共八十八页。61阶段阶段1919稳定性研究稳定性研究STAGE 19 STUDY ON THE STABILITY 加速试验加速试验 3 3、混悬剂宜直接采用、混悬剂宜直接采用302302、RH65RH6555的条件进行试验。的条件进行试验。4 4、对温度敏感药物需在冰箱中、对温度敏感药物需在冰箱中4-84-8冷藏保存的加速试验可在冷藏保存的加速试验可在252252、RH60RH6055条件下同法进行。条件下同法进行。5 5、需要冷冻保存的药品可不进行加速试验。、需要冷冻保存的药品可不进行加速试验。长期试验长期试验 在在252252、RH60RH601010条件进行试验，取样时间点在第一年每条件进行试验，取样时间点在第一年每3 3个月末一次，第二年每个月末一次，第二年每6 6个月末一次，以后每年末一次。对温度敏感药物的长期试验可在个月末一次，以后每年末一次。对温度敏感药物的长期试验可在 6262条件下进行试验，取样时间同上。条件下进行试验，取样时间同上。时间时间 6 6个月数据可申请临床研究个月数据可申请临床研究 12 12个月数据可申请生产批件个月数据可申请生产批件(按申报时间批准有效期按申报时间批准有效期第六十一页，共八十八页。62阶段阶段2020注册批注册批STAGE 20 PIVOTAL PRODUCTION 生产设备生产设备所用的生产设备必须与销售的产品所用所用的生产设备必须与销售的产品所用的设备完全相同或原理和操作相同的设备完全相同或原理和操作相同。批量批量净批量不少于净批量不少于100,000100,000单位，或销售批量单位，或销售批量的的10%,10%,加上加上 2%-5%2%-5%的生产过程中的产的生产过程中的产品损耗。品损耗。注册批的批量可能的范围为市场销售批注册批的批量可能的范围为市场销售批量的量的10%-100%10%-100%。第六十二页，共八十八页。63阶段阶段2020注册批注册批注册批的包装注册批的包装注册批的包装应与今后销售的包装一致。注册批的包装应与今后销售的包装一致。批生产记录和相关文件批生产记录和相关文件主配方及工艺描述主配方及工艺描述生产员工和生产员工和QAQA应对最终的配方，生产工艺，控制参数和应对最终的配方，生产工艺，控制参数和质量标准进行评估，并由质量标准进行评估，并由 RD,QA,RA及生产部门签字。及生产部门签字。第六十三页，共八十八页。64阶段阶段2020注册批注册批 生产操作生产操作对注册批的产品由车间的员工进行操作，对注册批的产品由车间的员工进行操作，在线在线QAQA进行控制，研发小组加以辅助。进行控制，研发小组加以辅助。QAQA审计审计QAQA应对注册批生产的全过程及文件进行审应对注册批生产的全过程及文件进行审计计报告报告在生产完成后，准备好报告在生产完成后，准备好报告 这个报告是产品研发报告中的一局部。这个报告是产品研发报告中的一局部。第六十四页，共八十八页。65阶段阶段2020注册批注册批注册批产品用于注册批产品用于：正式的生物等效性试验正式的生物等效性试验正式的稳定性研究正式的稳定性研究 (根据根据ICHICH指南指南)药政管理部门对产品批准前的检查药政管理部门对产品批准前的检查 (PAI)(PAI)向药政管理部门送检样品向药政管理部门送检样品留样留样第六十五页，共八十八页。66阶段阶段2121SFDA现场考核现场考核STAGE 21 CDE SITE VISITS审计所有对产品研发报告支持性的原始记录审计所有对产品研发报告支持性的原始记录审计与审计与ANDAANDA有关的生产车间和实验室的文件有关的生产车间和实验室的文件评阅所有相关的评阅所有相关的SOPSOP系统系统审计与产品生产和检测相关的质量系统审计与产品生产和检测相关的质量系统(GLP/GMP)(GLP/GMP)评阅产品与工艺验证方案评阅产品与工艺验证方案评阅生物等效性文件包括生物等效性方案及报告，分析验证方案及报告评阅生物等效性文件包括生物等效性方案及报告，分析验证方案及报告和受试者的体检报告，伦理委员会的批件，和受试者的体检报告，伦理委员会的批件，QAQA审计报告及局部审计报告及局部HPLCHPLC图谱图谱审计稳定性的方案和报告审计稳定性的方案和报告3 3个月的加速试验个月的加速试验审计原料审计原料DMFDMF的公开局部的公开局部审计原辅料，包材，中间体和成品药的控制标准和检测方法审计原辅料，