第20章肿瘤免疫.ppt
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1、第二十章第二十章 肿瘤免疫瘤免疫1.v癌症癌症严重威重威胁着人着人类的生命与健康,随着工的生命与健康,随着工业化程度的提高、化程度的提高、生活生活压力的增加、力的增加、环境境污染的加重与人染的加重与人们寿命的普遍延寿命的普遍延长,癌症的癌症的发病率病率还将上升。全世界每年将上升。全世界每年约有有10001000万人新患癌症,万人新患癌症,有有600600万人死亡。中国每年万人死亡。中国每年约有有170170万人新患癌症,有万人新患癌症,有120120万万人人丧生。癌症已分生。癌症已分别成成为城市和城市和农村第一和第二位的死亡原村第一和第二位的死亡原因。因。2.肿瘤免疫学瘤免疫学(tumor i
2、mmunology)是研究是研究肿瘤抗原的种瘤抗原的种类和性和性质、机体、机体对肿瘤的免疫瘤的免疫监视和免疫和免疫应答答以及以及肿瘤的免疫逃逸的方式和机制、瘤的免疫逃逸的方式和机制、肿瘤的瘤的免疫免疫诊断和免疫防治的科学。断和免疫防治的科学。3.第一第一节 肿瘤抗原瘤抗原 肿瘤抗原瘤抗原是指是指细胞癌胞癌变过程中出程中出现的的新新抗抗原原(neoantigen)、肿瘤瘤细胞胞异常或异常或过度表达度表达的抗原的抗原物物质的的总称称。4.一、一、肿瘤抗原瘤抗原产生的分子机理生的分子机理细胞癌胞癌变过程中合程中合成了新的成了新的蛋白蛋白质分分子(子(Her-2/neu)由于基因由于基因突突变或重或重
3、排等使正排等使正常蛋白常蛋白质分子的分子的结构构发生改生改变(p53、Ras蛋白蛋白)正常情况正常情况下下处于于隐蔽状蔽状态的的抗原表位抗原表位暴露出来。暴露出来。(MAGEMAGE)致癌病毒致癌病毒表达的表达的肿瘤抗原瘤抗原(人乳(人乳头瘤病毒瘤病毒E6E6、E7)E7)胚胎抗原胚胎抗原或分化抗或分化抗原的异常原的异常表达表达(AFPAFP、CEACEA)由于糖基由于糖基化等原因化等原因导致异常致异常的的细胞蛋胞蛋白及其白及其产物(神物(神经节苷脂苷脂GM2GM2和和GD2GD2)5.二、二、肿瘤抗原的分瘤抗原的分类和特征和特征发现和和鉴定定肿瘤抗原有两种途径:瘤抗原有两种途径:经典的典的免
4、疫排斥免疫排斥实验;免疫学和分子生物学相免疫学和分子生物学相结合合的方法的方法;6.(一)根据(一)根据肿瘤抗原特异性的分瘤抗原特异性的分类1 1肿瘤特异性抗原瘤特异性抗原(tumor specific antigen,TSA):指指肿瘤瘤细胞特有的或只存在于某种胞特有的或只存在于某种肿瘤瘤细胞而不胞而不存在于正常存在于正常细胞的新抗原。胞的新抗原。又称又称为肿瘤特异性移植抗原瘤特异性移植抗原(tumor specific transplantation antigen,TSTA)或或肿瘤排斥抗原瘤排斥抗原(tumor rejection antigen,TRA)。7.8.基因水平上基因水平上
5、证实了了TSTA的存在的存在9.自发性肿瘤细胞表达特异性肿瘤抗原的证实10.2 2肿瘤相关抗原瘤相关抗原(tumor-associated antigen,TAA):是指是指肿瘤瘤细胞和正常胞和正常细胞胞组织均均可表达的抗原,可表达的抗原,只只是其含量是其含量在在细胞癌胞癌变时明明显增高增高。此此类抗原只表抗原只表现出出量的量的变化化而无而无严格格肿瘤特异瘤特异性。胚胎抗原性。胚胎抗原(fetal antigen)是其中的典型代表。是其中的典型代表。11.(二)根据(二)根据肿瘤瘤发生情况的分生情况的分类1 1化学或物理因素化学或物理因素诱发的的肿瘤抗原瘤抗原 特异性高而抗原性弱特异性高而抗原
6、性弱具有明具有明显的个体特异性的个体特异性肿瘤抗原瘤抗原间很少出很少出现交叉反交叉反应 12.2 2病毒病毒诱发的的肿瘤抗原瘤抗原 同一种病毒同一种病毒诱发的不同的不同类型型肿瘤(无瘤(无论其其组织来源或来源或动物种物种类如何不同),均可表达相同的抗原且抗原性如何不同),均可表达相同的抗原且抗原性较强。因。因为此此类抗原是由病毒基因抗原是由病毒基因编码,因此称之,因此称之为病毒病毒肿瘤相关抗原。瘤相关抗原。13.多种病毒与多种病毒与肿瘤的瘤的发生相关生相关病病 毒毒 肿 瘤瘤乳乳头状瘤病毒状瘤病毒子子宫颈癌癌(E6 E7)HBV和和HCV肝癌肝癌EBVB细胞淋巴瘤,鼻咽癌胞淋巴瘤,鼻咽癌(EB
7、NA-1)人人类T淋巴淋巴细胞病毒胞病毒急性急性T细胞白血病胞白血病14.3 3自自发性性肿瘤的抗原瘤的抗原n自自发性性肿瘤瘤是指一些是指一些无明确无明确诱发因素因素的的肿瘤,大多数人瘤,大多数人类肿瘤属于此瘤属于此类,可表达,可表达胚胎抗原或分化抗原胚胎抗原或分化抗原。n自自发性性肿瘤瘤细胞也可表达胞也可表达肿瘤特异性抗原瘤特异性抗原,其抗原的特点有,其抗原的特点有的的类似于化学似于化学诱发的的肿瘤的抗原,也有的瘤的抗原,也有的类似于病毒似于病毒诱发的的肿瘤。瘤。n如:如:RasRas突突变蛋白蛋白10%10%的的肿瘤病人表达,乳腺癌表达的瘤病人表达,乳腺癌表达的Her-Her-2/neu2
8、/neu等。等。15.4 4胚胎抗原或分化抗原胚胎抗原或分化抗原:是指在胚胎:是指在胚胎发育育阶段由胚胎段由胚胎组织产生生的正常成分,在胚胎后期减少,出生后逐的正常成分,在胚胎后期减少,出生后逐渐消失,或消失,或仅存留存留极微量。但当极微量。但当细胞癌胞癌变时,可重新合成而大量表达的抗原。,可重新合成而大量表达的抗原。又称之又称之为分化抗原分化抗原(differentiation antigen)。前列腺癌前列腺癌-前列腺特异抗原前列腺特异抗原(prostate-specific antigen,PSA)黑色素瘤黑色素瘤-gp100-gp100和和MART-1MART-1 乳腺癌乳腺癌-HER
9、-2/neu-HER-2/neu16.胚胎抗原可分胚胎抗原可分为两种两种n分泌性抗原分泌性抗原:由:由肿瘤瘤细胞胞产生和生和释放,如肝放,如肝癌癌细胞胞产生的甲胎蛋白生的甲胎蛋白(alpha-fetoprotein,AFP)。n膜抗原膜抗原:高表达后疏松地:高表达后疏松地结合在合在细胞膜表面,胞膜表面,容易脱落,如容易脱落,如结肠癌癌细胞表达的癌胚抗原胞表达的癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)。17.n另有一另有一类抗原,在胚胎期表达但在机体出生后只表抗原,在胚胎期表达但在机体出生后只表达于睾丸或卵巢等生殖母达于睾丸或卵巢等生殖母细胞,由于胞,由于这类生殖生殖
10、细胞胞不表达不表达MHCMHC类分子,故正常分子,故正常时不会被不会被CTLCTL杀伤。但。但此此类抗原可在多种抗原可在多种肿瘤表达,且能瘤表达,且能诱导CTLCTL或抗体或抗体应答,故称此答,故称此类抗原抗原为肿瘤睾丸抗原瘤睾丸抗原(cancer testis antigen,CTA)。MAGEMAGE、BAGEBAGE、GAGE GAGE 和和NY-ESO-1NY-ESO-1属于属于CTCT抗原。抗原。18.肿瘤抗原的生物学意瘤抗原的生物学意义肿肿瘤瘤瘤瘤抗抗抗抗原原原原是是是是肿肿瘤瘤瘤瘤特特特特异异异异性性性性免免免免疫疫疫疫应应答答答答的的的的重重重重要要要要靶抗原靶抗原靶抗原靶抗原
11、病病病病毒毒毒毒相相相相关关关关肿肿瘤瘤瘤瘤表表表表达达达达的的的的病病病病毒毒毒毒基基基基因因因因编编码码蛋蛋蛋蛋白白白白可可可可以以以以成成成成为为免免免免疫疫疫疫系系系系统统识识别别此此此此类类肿肿瘤瘤瘤瘤的的的的重重重重要要要要标记标记抗原抗原抗原抗原肿肿瘤瘤瘤瘤抗抗抗抗原原原原可可可可以以以以作作作作为为肿肿瘤瘤瘤瘤诊诊断断断断和和和和治治治治疗疗的的的的辅辅助手段,如助手段,如助手段,如助手段,如CEACEACEACEA、AFPAFPAFPAFP和和和和MAGE-1MAGE-1MAGE-1MAGE-1等等等等19.第二第二节 机体机体对肿瘤的免疫瘤的免疫应答答n宿主宿主对肿瘤免疫的
12、瘤免疫的应答特点:答特点:1.1.当宿主免疫功能低下或受抑制当宿主免疫功能低下或受抑制时,肿瘤瘤发病率病率增高,而在增高,而在肿瘤瘤进行性生行性生长时,肿瘤患者的免瘤患者的免疫功能受抑制,疫功能受抑制,两者互两者互为因果因果,双方各因素的,双方各因素的消消长对于于肿瘤的瘤的发生生发展与展与预后具有重要的影后具有重要的影响。响。2.2.肿瘤瘤发生后,机体可生后,机体可产生生针对肿瘤抗原的适瘤抗原的适应性免疫性免疫应答,包括答,包括细胞免疫和体液免疫。胞免疫和体液免疫。20.3.机体免疫功能状机体免疫功能状态与与肿瘤的瘤的发生生发展密切相展密切相关关致癌因素致癌因素癌基因表达增加突变细胞免疫系统癌
13、症突变细胞突变细胞免疫系统正常免疫抑制因子免疫抑制因子特异性抑制因子:如封特异性抑制因子:如封闭因子;非特异性因子;非特异性抑制因子:抑制因子:PEG2、IL-4、T TGF-GF-、IL-2R等等21.4.4.对于大多数免疫原性于大多数免疫原性强的的肿瘤,特异性免疫瘤,特异性免疫应答是答是主力,主力,对于免疫原性弱的于免疫原性弱的肿瘤,固有免疫瘤,固有免疫应答更有意答更有意义。5.5.某些情况下,某些情况下,肿瘤特异性抗体非但不能瘤特异性抗体非但不能杀伤肿瘤瘤细胞,反而会干胞,反而会干扰特异性特异性细胞免疫胞免疫应答答对肿瘤瘤细胞的胞的杀伤作用,作用,这种具有促种具有促进肿瘤生瘤生长作用的抗
14、体被称作用的抗体被称为增增强抗体抗体(enhancing antibodies),目前目前对于于该现象的作用机制象的作用机制尚不清楚。尚不清楚。22.机体抗肿瘤的主要免疫效应机制:1.CTL的抗肿瘤作用:同CD8+T细胞的激活。2.Th 细胞的抗肿瘤作用:辅助CTL活化;释放细胞因子3.NK细胞的抗肿瘤作用,是抗肿瘤的第一道防线。4.巨噬细胞的抗肿瘤作用:提呈肿瘤抗原、吞噬杀伤肿瘤细胞、ADCC作用、分泌细胞毒性因子。另一方面可被肿瘤细胞分泌的物质驯化。23.静止的巨噬细胞肿瘤抗原活化的巨噬细胞吞噬、杀伤TNF、NO等ADCC活化的巨噬细胞肿瘤微环境IL-3、4、10TGF-驯化抑制性巨噬细胞
15、IL-10 TGF-促进肿瘤生长、转移24.5.免疫效应分子的抗肿瘤作用抗体:其它分子:IFN、TNF、补体、酶类等。25.第三第三节 肿瘤的免疫逃逸机制瘤的免疫逃逸机制机体免疫系机体免疫系统能能产生抗生抗肿瘤免疫瘤免疫应答,但是,答,但是,许多多肿瘤仍能在机体内瘤仍能在机体内进行性生行性生长,甚至,甚至导致宿主死亡致宿主死亡,表表明明肿瘤瘤细胞能胞能够逃避宿主免疫系逃避宿主免疫系统的攻的攻击,或是通,或是通过某种机制使机体不能某种机制使机体不能产生有效的抗生有效的抗肿瘤免疫瘤免疫应答。答。26.肿瘤瘤细胞逃避免疫胞逃避免疫监视的能力的能力1 1肿瘤瘤细胞的抗原缺失和抗原胞的抗原缺失和抗原调变
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