生化专题脂代谢.pptx
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1、第六章 脂类代谢第一节、脂肪酸的氧化生化分流课一、饱和脂肪酸的氧化1、脂肪酸转运进入线粒体膜间隙膜间隙(外外)肉肉 毒毒 碱碱肉肉 毒毒 碱碱肉肉 毒毒 碱碱肉肉 毒毒 碱碱基质基质(内内)肉肉 碱碱 脂脂 酰酰转转 移移 酶酶肉肉 碱碱 脂脂 酰酰转转 移移 酶酶 线线 粒粒 体体肉毒碱肉毒碱2、脂肪酸-氧化过程二、奇数碳脂肪酸氧化三、不饱和脂肪酸的氧化1、油酸的氧化2、多不饱和脂肪酸的氧化第二节、脂肪酸从头合成与调节一、从头合成乙酰乙酰CoA羧化酶羧化酶是是FAFA合成的限速酶合成的限速酶 该酶由该酶由3 3亚基组成,其单体形式无活性,亚基组成,其单体形式无活性,多聚体多聚体形式形式有活性
2、有活性,辅辅因子因子:生物素生物素,Mn2+别别构激活剂柠檬酸构激活剂柠檬酸 抑制抑制抑制剂抑制剂长链脂酰长链脂酰CoA线粒体线粒体细胞溶胶细胞溶胶三羧酸转运体系三羧酸转运体系乙酰乙酰-CoA乙酰乙酰-CoA脂肪酸脂肪酸合成合成柠檬酸柠檬酸草酰乙酸草酰乙酸柠檬酸柠檬酸草酰乙酸草酰乙酸苹果酸苹果酸苹果酸苹果酸丙酮酸丙酮酸丙酮酸丙酮酸柠檬酸列解酶苹果酸酶苹果酸脱氢酶CO2丙酮酸羧化酶辅酶AATPADP+PiADP+PiATP+CO2NADH,H+NADNADP+NADPH,H+NADH,H+NAD 在动物中,在动物中,FA合成酶含有合成酶含有 1 个个ACP 和和 7 个个酶,所有这些酶均定位于一
3、条多功能多肽链上,酶,所有这些酶均定位于一条多功能多肽链上,形成不同的酶活性和形成不同的酶活性和ACP功能区。该酶是二聚体,功能区。该酶是二聚体,结构见下图。结构见下图。二、脂肪酸氧化与合成的比较1、地点不同:氧化在线粒体内,合成在细胞溶胶。2、载体不同:前者为CoA,后者为ACP。3、过程不同:前者为脱氢、加水、再脱氢、硫解,后者为缩合、还原、脱水、还原。4、转运机制不同:前者为肉碱载体系统,后者为柠檬酸-丙酮酸循环。5、方向不同:前者为从羧基端到甲基端,后者为从甲基端到羧基端。6、中间体构型不同:前者为L-羟脂酰CoA,后者为D-羟脂酰ACP。7、氢的载体不同:前者为FAD、NAD,后者为
4、NADPH。8、分解与合成都要经过七个轮回反应。软脂酸 C16棕榈油酸 16,9硬脂酸 C18油酸 C18,9亚油酸-亚麻酸 C18,9,12,15-亚麻酸 C18,6,9,12其它不饱和酸高饱和脂肪酸二十碳三稀酸 C20,8,11,14花生四稀酸 C20,5,8,11,14前列腺素G1前列腺素E2 F2d前列腺素G2脂脂脂脂肪肪肪肪酸酸酸酸碳碳碳碳链链链链的的的的延延延延长长长长去饱和去饱和去饱和去饱和延长延长延长脊椎动物中不发生;植物中发生植物柠檬酸乙酰-CoA丙二酸单酰-CoA软脂酰-CoA丙酮酸脂肪酸合成的调节脂肪酸合成的调节脂肪酸合成的调节脂肪酸合成的调节胰高血糖素,肾上腺素(引发磷
5、酸化/抑制)+-胰岛素(引发去磷酸化/活化)柠檬酸裂解酶乙酰-CoA羧化酶第三节、磷脂与胆固醇代谢一、磷脂代谢二羟丙酮磷酸甘油-3-磷酸磷脂酸CDP-二脂酰甘油磷脂酰Ser磷脂酰乙醇胺磷脂酰胆碱(从头合成)(从头合成)二脂酰甘油磷脂酰胆碱三酰甘油磷酸胆碱胆碱(补救合成)(补救合成)晡乳动物体内磷脂酰胆碱合成的两条途径晡乳动物体内磷脂酰胆碱合成的两条途径晡乳动物体内磷脂酰胆碱合成的两条途径晡乳动物体内磷脂酰胆碱合成的两条途径PPiCTPSerCMP3 SAMMet3-S-腺苷同型MetCO2CDP-胆碱CMPPPiCTP脂酰CoACoAH2OPi二、胆固醇代谢胆固醇的合成调节胆固醇的合成调节胆固
6、醇的合成调节胆固醇的合成调节HMGCoA还原酶是胆固醇合成的限速酶,各种因素对胆固醇合成的调节主要通过对该酶活性的影响来实现的。HMGCoA还原酶受三个方面的调节其一属于基因表达的范畴。mRNA的生成量受食物胆固醇供给情况的调节。当胆固醇过量时,HMGCoA还原酶的mRNA量降低,反之胆固醇的缺乏将增强该酶的mRNA的合成。其二,HMGCoA还原酶降解速度的调节。HMGCoA还原酶在肝中的半寿期约4hr,禁食或饥饿时,该酶降解速度加快,活性降低,另外乙酰CoA、ATP、NADPH的不足也是胆固醇合成减少的重要原因。相反,摄取高糖、高饱和脂肪膳食后,肝中HMGCoA还原酶活性增加,胆固醇合成增加
7、。其三,激素调节。胰岛素、甲状腺素能诱导HMGCoA还原酶的合成,从而增加胆固醇的合成。胰高血糖素及皮质醇则能抑制并降低HMGCoA还原酶的活性,因而减少胆固醇合成。甲状腺素除能促进HMGCoA还原酶的合成外,同时又促进胆固醇在肝中转变为胆汁酸,且后一作用较强,甲状腺功能亢进患者血清胆固醇含量反而下降。第四节、血浆脂蛋白代谢VLDLLDLHDLHDL自由脂肪酸、甘油、甘油一酯APoC胆固醇胆固醇酯与细胞膜LDL结合自由胆固醇酯化后贮存于细胞内构成细胞膜等细胞溶酶体系统血血浆浆脂脂蛋蛋白白间间的的相相互互关关系系血浆脂蛋白代谢血浆脂蛋白代谢1、乳糜微粒、乳糜微粒CM是运输外源性甘油三酯及胆固醇的
8、主要形式。脂肪消化吸收时,小肠粘膜细胞再合成的甘油三酯,连同合成及吸收的磷脂及胆固醇,加上载脂蛋白B48、A I、A IV、A II等形成新生的CM。新生的CM经淋巴管进入血液,从HDL获得apo C及E,并将部分 apo A I、A IV、A II转移给HDL,形成成熟的CM。新生CM获得apo C后,其中的apo C II激活肌、心及脂肪等组织毛细血管内皮细胞表面的脂蛋白脂肪酶(LPL),LPL使CM中的甘油三酯及磷脂逐步水解,产生甘油、脂酸及溶血磷脂等。apo C II是LPL不可缺少的激活剂。无apo C II时,LPL活性甚低,加入apo C II后,其活性可增加1050倍。在LPL
9、反复作用下,CM内核的甘油三酯90%以上被水解,释出脂酸为心、肌、脂肪组织及肝组织所摄取利用,同时其表面的apo A I、A IV、A II、C等连同表面的磷脂及胆固醇离开CM颗粒,形成新生的HDL;CM颗粒逐渐变小,最后转变成富含胆固醇脂、apoB48及apoE的CM残粒,后者为肝细胞膜LDL受体相关蛋白结合并被肝细胞摄取代谢。LRP的组成和结构与LDL受体很相似,故名,LRP由4256个氨基酸构成。正常人CM在血浆中代谢迅速,半寿期为515分钟,因此空腹1214小时后血浆中不含CM。2、极低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白VLDL是运输内源性甘油三酯的主要形式。肝细胞可以葡萄糖为原料合成甘油三酯
10、,也可利用食物及脂肪组织动员的脂酸合成脂肪,然后加上apoB100、E以及磷脂、胆固醇等即形成VLDL。此外,小肠粘摸细胞亦可合成少量VLDL。VLDL分泌入血后,从HDL获得apoC,其中apoC II激活肝外组织毛细血管内皮细胞表面的LPL。和CM一样,VLDL的甘油三酯在LPL的作用下,逐步水解,同时其表面的apoC、磷脂及胆固醇向HDL转移,而HDL的胆固醇酯又转移到VLDL。VLDL本身颗粒逐渐变小,其密度逐渐增加,apoB100及E含量相对增加,转变为中间密度脂蛋白(IDL)。IDL中胆固醇及甘油三酯含量大致相等,载脂蛋白则主要是apoB100及E。肝细胞膜LRP与IDL结合,因此
11、部分IDL为肝细胞摄取代谢。未被肝细胞摄取的IDL、甘油三酯被LPL及肝脂肪酶进一步水解,最后只剩下胆固醇酯,同时其表面的apoE转移至HDL,仅剩下apoB100,IDL即转变为LDL。VLDL在血中的半寿期为612小时。3、低密度脂蛋白(、低密度脂蛋白(LDL)如上述,人血浆中的LDL由VLDL转变而来的。它是转运肝合成的内源性胆固醇的主要形式,利用14C-蔗糖-LDL证明,肝是降解LDL的主要器官,约50%的LDL在肝降解。肾上腺皮质、卵巢、睾丸等组织及降解LDL的能力亦强。1974年Brown和Goldstein发现人成纤维细胞膜表面有特异性LDL的LDL受体。它们已将LDL受体纯化,
12、证明是由839个氨基构成的糖蛋白,分子量160 000。LDL受体广泛分布于肝、动脉壁细胞等全身个各组织的细胞膜表面,能特异识别与结合含apoE或apo B100的脂蛋白,故又称apo B,E受体。当血浆中的LDL与LDL受体结合后,则受体集合成蔟,内吞入细胞与溶酶体结合。在溶酶体中蛋白水解酶作用下,LDL中的apo B100水解为氨基酸,其中胆固醇酯被胆固醇酯酶水解为游离胆固醇及脂酸。游离胆固醇为细胞膜摄取,可用以构成细胞膜的重要成分;在肾上腺、卵巢及睾丸等细胞中则用以合成类固醇激素。上述血浆中LDL与细胞LDL受体结合后一系列过程称为LDL受体代谢途径。LDL被细胞摄取量的多少,取决于细胞
13、膜上受体的多少。肝、肾上腺皮质、性腺等组织LDL受体数目较多,故摄取的LDL亦较多。4、高密度脂蛋白、高密度脂蛋白HDL主要由肝合成,小肠亦可合成部分。此外,当CM及VLDL中的甘油三酯水解时,其表面的apoA I、A IV、A II、C以及磷脂,胆固醇等脱离CM及VLDL亦可形成新生HDL。HDL按密度大小又可分为HDL1、HDL2及HDL3。HDL1又称HDLC,仅在摄取高胆固醇膳食才在血中出现,正常人血浆中主要含HDL2及HDL3。HDL的主要功能是参与胆固醇的逆向转运,即将肝外组织细胞内的胆固醇,通过血循环转运到肝,在肝中转化为胆汁酸后排出体外。RCT的第一步是胆固醇自肝外细胞包括动脉
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