药剂学-缓释、控释制剂和迟释制剂.ppt
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1、第十七章 缓释、控释制剂和迟释制剂四种给药系统普通释药系统片剂、胶囊剂、注射剂等缓释给药系统茶碱缓释片、肠溶片剂、肠溶胶囊剂控释给药系统渗透泵、脉冲释药、柱塞型胶囊靶向给药系统脂质体、微囊、磁性微球等药物在体内的一般变化过程药物剂型溶解吸收血液体液组织代谢排泄K1K2K3K5K4K6内容提要缓控释制剂的概念、设计、制备方法及相关的体内外评价方法。骨架型、膜控型、膜控骨架型、渗透泵型口服定时和定位释药系统脉冲型、柱塞型,胃定位、小肠定位、结肠定位系统靶向制剂被动靶向、主动靶向、物理化学靶向第一节 概述释药原理和方法设计、制备方法体内、体外评价普通释药系统治疗指数24,消除半衰期短的药物,血药浓度
2、波动性产生毒副作用剂量间隔和治疗指数之间的关系线性、单隔室模型特性的药物:12(ln TI)ln 2 t治疗指数:therapeutic index TI药物的半数致死量(LD50)和半数有效量(ED50)的比值,代表药物的安全性,此数值越大越安全。血药浓度的累积变化缓释、控释制剂系指有目的地控制药物释放以达到理想治疗效果的一类给药剂型,使人体获得平稳的治疗血药浓度,使疗效剂量最佳化缓释制剂缓释制剂Sustained-release preparations系指在规定释放介质中,按要求缓慢地非恒速释放药物,其与相应的普通制剂比较,给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少,且能显著
3、增加患者的顺应性。中华人民共和国药典2005年版控释制剂控释制剂Controlled-release preparations系指在规定释放介质中,按要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物,其与相应的普通制剂比较,给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少,血药浓度比缓释制剂更加平稳,且能显著增加患者的顺应性。中华人民共和国药典2005年版一级缓释、零级释药和普通片剂血药浓度时间图迟释制剂迟释制剂Delayed-release preparations系指在给药后不立即释放药物的制剂肠溶制剂:pH 6.8磷酸盐缓冲液释放药物结肠定位制剂:pH7.5磷酸盐缓冲液释放药物脉冲制剂:一定时间、
4、pH 值、某些酶的作用下中华人民共和国药典2015年版缓释与控释的比较释药过程服从一级动力学速率或Higuchi的释放方程释药速率不稳定主要是延缓释药,对难溶性药物没有考虑对血药浓度和有效持续时间要求不严骨架系统释药速率复合零级动力学方程或Ficks定律释药速率稳定,无峰谷现象能控制药物释放系统,如难溶性药物血药浓度受给药系统控制,不受体内吸收等因素干扰膜控和渗透压系统缓控释制剂的特点减少服药次数,提高病人顺应性,使用方便。使血液浓度平稳,避免峰谷现象,有利于降低药物的毒副作用。可减少用药的总剂量,因此可用最小剂量达到最大药效。剂量调整缺乏灵活性工艺与设备昂贵第二节缓释、控释制剂的制备和评价一
5、、缓释、控释制剂释药原理(一)溶出原理(二)扩散原理(三)溶蚀与扩散、溶出结合(四)渗透压原理二、缓释、控释制剂的设计三、缓释、控释制剂体内、体外评价(一)溶出原理根据Noyes-Whitney溶出速率原理制成溶解度小的盐或酯与高分子化合物生成难溶性盐控制粒子大小dtsdc KS(C C)制成溶解度小的盐或酯青霉素普鲁卡因盐溶解度极微油溶性注射液混悬型注射液睾丸酮丙酸酯油溶性注射液混悬型注射液与高分子化合物生成难溶性盐阿托品鞣酸盐鞣酸小檗碱(无味黄连素)海藻酸毛果芸香碱鞣酸维生素B12控制粒子大小半慢胰岛素锌混悬液晶粒一般在2微米,持续时间1216小时慢胰岛素锌混悬液70结晶性粒子,30无定性
6、粉末。作用时间1824小时特慢胰岛素锌混悬液最大晶体1040微米。作用时间近3036小时(二)扩散原理药物溶液扩散药物溶液体液液体扩散原理的技术方法贮库型(a)水不溶性包衣膜含水性通道的包衣膜骨架型(b)不溶性骨架亲水性凝胶蜡质类水不溶性包衣膜乙基纤维素包制的微囊或小丸释放速率符合Fick第一定律:若A、L、D、K、C保持恒定,释放速度为零级过程dM ADKCdtL含水性孔道的包衣膜乙基纤维素与甲基纤维素混合膜材这类制剂的释放接近零级过程dMADCdt L骨架型的药物扩散药物的释放速率取决于药物在骨架材料中的释放速率,而不是固体药物的溶解速率药物释放符合Higuchi方程:假设方程右边除外都保
7、持恒定,上式可简化:1Q k Ht 212(2 A SP)t p Q DS利用扩散原理的缓控释技术包衣制成微囊制成不溶性骨架片增加粘度已减少扩散速率制成植入片制成乳剂不同包衣小丸血药浓度时间示意图A.不包衣小丸 B.包较薄衣层的小丸 C.包较厚衣层的小丸T.A、B、C相加的血药浓度时间曲线示意图(三)溶蚀与扩散、溶出结合的原理不仅药物可从骨架中扩散出来,而且骨架本身也处于溶蚀过程。聚合物溶解时,药物扩散的路径长度改变,形成移动界面扩散系统。释药动力学较难控制。整体溶蚀、表面溶蚀生物溶蚀型骨架系统(巴西棕榈蜡、硬脂醇、甘油三酯等)亲水凝胶骨架系统(羟丙基甲基纤维素、壳聚糖)溶胀型控释骨架溶胀型控
8、释骨架药物溶于溶胀型聚合物中,溶胀速率取决于聚合物的膨胀速率、药物溶解度、骨架中可溶部分的大小见图中的b 类型(四)渗透压原理此释药体系以渗透压为释药动力,可产生恒速零级释放药物组成片芯:水溶性药物与水溶性高分子盐类混合物包衣:水不溶性聚合物半透膜性材料释药小孔(激光或高速机械钻)原理体液通过包衣半透膜,进入片芯溶解药物,产生与体内高渗透压差,使得药物由细孔持续流出片芯的吸水速度决定于膜的渗透性和片芯的渗透压渗透压释药原理图半透膜:醋酸纤维素、乙基纤维素等渗透压:膜内5000kPa100体液760kPa渗透泵型释药原理水渗透进入膜内的流速药物从细孔释放的速率只要膜内药物保持饱和溶液,释药速率恒
9、速,零级释药过程dV KA(p)dt LdV dt K ssdtdtdm CdV K C改进型渗透泵装置离子交换作用树脂X药物树脂药物X树脂药物X树脂X药物+含药树脂包衣控释示意图改进型包衣含药树脂示意图包衣含药树脂示意图离子交换型缓控释系统缓释、控释制剂的设计影响口服缓释、控释制剂设计的因素缓释、控释制剂的设计缓释、控释制剂处方和制备工艺缓控释制剂设计因素适合制成口服缓控释的药物吸收和排泄速度不能太快也不能太慢能在胃肠道均匀地吸收给药剂量应相对小应具有大地安全治疗窗用于治疗慢性病而不是急性病不适合制成口服缓控释的药物给药剂量1g半衰期1h半衰期24h不能在小肠下端有效吸收溶解度0.1 mg/
10、ml影响口服缓释、控释制剂设计的因素理化因素剂量大小pKa、解离度和水溶性分配系数稳定性生物因素生物半衰期吸收代谢缓释、控释制剂的设计药物的选择设计的要求生物利用度峰浓度与谷浓度之比缓释、控释制剂的剂量计算仅含缓释或控释部分,无速释部分既有缓释或控释部分,又有速释部分缓释、控释制剂的辅料设计的要求生物利用度(bioavailability)应在普通制剂的80120%的范围内吸收部位在胃小肠,设计每12小时服一次结肠有吸收,可考虑24小时服一次峰谷浓度之比缓控释制剂峰与谷浓度之比应小于普通制剂。半衰期短,治疗指数窄,可设计每12小时服一次半衰期长,治疗指数宽,可24小时服一次惰性无毒塑料聚氯乙烯
11、polyvinyl chloride聚乙烯polyethylene聚乙酸乙烯酯polyvinyl acetate聚甲綦丙烯酸酯polymethacrylate乙基纤维素ethylcellulose甲基丙烯酸甲酯methylmethacrylate2-羟乙基丙烯酸甲酯2-hydroxyethyl methacrylate1,3-丁二醇,二丙烯酸甲酯1,3-butylene glycol dimethacrylate乙烯醇二丙烯酸甲酯 ethylene glycol dimethacrylate乙烯吡咯烷酮vinyl pyrrolidone常用骨架材料常用骨架材料亲水性聚合物羟丙基甲基纤维素 hy
12、droxypropyl methylcellulose羧甲基纤维素 carboxymethylcellulose甲基丙烯酸亲水胶 methacrylate hydrogels聚乙二醇polyethylene glycols藻酸钠sodium alginate溶蚀性基质蜂蜡beewax单硬脂酸甘油酯glyceryl monostearate 软脂酸甘油酯glyceryl palmito stearate 蔗糖酯sucrose stearate蓖麻蜡castor wax巴西棕榈蜡carnauba wax十八烷醇stearyl alcohol聚合磷酸酯gelucires(polyphosphoest
13、er)三酸甘油酯triglyceride三硬脂酸甘油酯glyceryl tristearate缓释、控释制剂处方和制备工艺骨架型缓释、控释制剂骨架片缓释、控释颗粒压制片胃内滞留片生物粘附片骨架型小丸膜控型缓释、控释制剂微孔膜包衣片膜控释小片肠溶膜控释片膜控释小丸渗透泵片植入剂1.骨架型缓释控释制剂亲水凝胶骨架片腊质骨架片不溶性骨架片骨架型小丸胃内滞留片生物黏附片控释缓释颗粒压制片亲水性凝胶骨架片骨架材料:羟丙甲基纤维素(HPMC)规格:4000 mPa sK4M(4000 mPa s);K15M(15000 mPa s)优点制备简单方便(直接压片、制粒压片)药物释放完全,生物利用度高释放速率可
14、调性强属于一级和Higuchi释放亲水凝胶骨架药物释放机理亲水性凝胶骨架遇水性介质后,表面药物先溶解然后在骨架与水性介质交界处,由于水合作用形成凝胶,在骨架周围形成一道稠厚的凝胶屏障,内部药物缓慢扩散至表面而溶于介质中凝胶层继续水化,骨架溶胀,延缓药物释放骨架溶蚀,水分向片芯渗透至骨架完全溶蚀,药物全部释放亲水凝胶骨架药物释放机理药物扩散动力来自于骨架中药物的浓度梯度,表现为先快后慢,可用Higuchi方程描述释药过程是骨架溶蚀和药物扩散的综合效应的过程水溶性药物取决于药物通过凝胶层的扩散速度疏水性药物的释放速率由凝胶层的逐步溶蚀速度所决定凝胶骨架全部溶解,药物全部释放阿米替林缓释片(50mg
15、/片)骨架材料羟丙基甲基纤维素(HPMC)【处方】50mg 10mg 160mg 180mg 2mg阿米替林枸橼酸HPMC(K4M)乳糖硬脂酸镁【制法】将阿米替林与HPMC混匀,枸橼酸溶于乙醇中作润湿剂制成软材,制粒,干燥,整粒,加硬脂酸镁混匀,压片即得胃内滞留片用密度低于胃液的释药系统可使其在胃中停留长时间并释放药物普通片仅在胃内留下过痕滞留片悬浮在胃中直到完全溶解胃内滞留片组成主要材料:骨架材料亲水性凝胶H P MC滞留材料脂肪酸(醇)类 单硬脂酸甘油脂、鲸蜡酯羟丙甲纤维素的作用:当片剂和胃液接触时在表面形成一层水性凝胶屏障层,实际是一种不崩解的亲水凝胶骨架片脂肪酸类具有疏水性的同时保持其
16、整体密度小于1.0呋喃唑酮胃漂浮片【处方】呋喃唑酮十六烷醇HPMC丙烯酸树脂十二烷基硫酸钠硬脂酸镁100 g70 g 43g 40 g 适 量 适量【制备】将药物和辅料充分混合,用2HPMC水溶液制软材,过18目筛制粒,于40干燥,整粒,加硬脂酸镁混匀压片。每片含主药100mg。2.膜控型缓控释制剂主要是将含药核心,用适宜的包衣液,采用一定的工艺制成均一包衣膜,达到缓释控释目的包衣液由包衣材料、增塑剂和溶剂(或分散介质)组成,根据膜的性质和需要可加入致孔剂、着色剂、抗粘剂和遮光剂等。微孔膜包衣片肠溶膜控释片膜控释小片膜控释小丸微孔膜包衣片不溶解的聚合物,如醋酸纤维素、乙基纤维素、乙烯-醋酸乙烯
17、共聚物、聚丙烯酸树脂等作为衣膜材料少量致孔剂,如PEG类、PVP、PVA、十二烷基硫酸钠、糖和盐等水溶性的物质水不溶性的粉末如滑石粉、二氧化硅等,甚至将药物加在包衣膜内既作致孔剂又是速释部分可获得零级或接近零级速率的药物释放常用的水不溶性成膜材料及水溶性致孔剂磷酸丙吡胺缓释片磷酸丙吡胺片芯100mg包衣材料乙基纤维素、醋酸纤维素、聚甲酯丙烯酸酯致孔剂PEG增塑剂蓖麻油、磷苯二甲酸二乙酯控制形成微孔膜厚度(膜增重)调节释放速率茶碱微孔膜控释小片制备工艺制小片无水茶碱粉末5CMC浆制颗粒,干燥后加入0.5%硬脂酸镁,压制成直径3mm的小片,每片含茶碱15mg,片重29mg流化床包衣分别两种不同的包
18、衣液包衣一种包衣材料为乙基纤维素,采用PEG1540、Eudragit L或聚山梨酯20为致孔剂,比例为2:1,用异丙醇和丙酮混合溶剂另一种包衣材料为Eudragit RL100和Eudragit RS10020片包衣小片装入同一硬胶囊即得渗透泵片的组成药物半渗透膜材料醋酸纤维素、乙基纤维素渗透压活性物质(渗透压促进剂)乳糖、果糖、葡萄糖、甘露醇等推进剂(助渗剂)聚羟甲基丙烯酸烷酯(MW 3500万)PVP(MW136 万)助悬剂、黏合剂、润滑剂、润湿剂等常用的半渗透膜聚合物维拉帕米渗透泵处方2850 g2850g60g 120g1930ml 115g47.25g片心处方盐酸维拉帕米(40目)
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