临床药代动力学研究及相关问题.pptx
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1、1概念药代动力学(PK)药效动力学(PD)PK/PD治疗剂量途径 血浆浓度效应作用部位2PKPK基础基础 定义药物代谢动力学=药物在体内发生了什么3PK基础 定义定义定义定义 吸 收 分 布 消 除 Resorption=Absorption+first pass effect4PKPK基础基础基础基础 吸收吸收 吸收吸收 =药物从给药部位转移药物从给药部位转移药物从给药部位转移药物从给药部位转移 到附近的组织到附近的组织到附近的组织到附近的组织5PKPK基础基础基础基础 吸收吸收吸收吸收 口服进入口服进入口服进入口服进入 剂量剂量剂量剂量例如:药物例如:药物例如:药物例如:药物S S已不是吸
2、收的问题了已不是吸收的问题了已不是吸收的问题了已不是吸收的问题了肠壁肠壁肠壁肠壁肠肠肠肠腔腔腔腔体循体体循体体循体体循体吸收吸收代谢代谢代谢代谢代谢代谢代谢代谢测量测量测量测量部位部位部位部位粪便粪便粪便粪便小肠小肠小肠小肠肝肝肝肝首过效应(两部分)首过效应(两部分)首过效应(两部分)首过效应(两部分)6PKPK基础基础基础基础 吸吸 收收 分分 布布 消消 除除 7PKPK基础基础基础基础 分布分布分布分布蛋白结合蛋白结合蛋白结合蛋白结合 f f f f(u(u(u(u)=1 1n Pn P1+1+K+DK+DPP:蛋白浓度:蛋白浓度:蛋白浓度:蛋白浓度n n :固定作用部位的数量固定作用部
3、位的数量固定作用部位的数量固定作用部位的数量KK:亲和常数:亲和常数:亲和常数:亲和常数DD:药物浓度:药物浓度:药物浓度:药物浓度1.01.00.80.80.60.60.40.40.20.20 01010-60.250.251010-52.52.51010-425251010-32502501010-225002500药物浓度药物浓度药物浓度药物浓度-酸性糖蛋白白蛋白碱性药物酸性药物相比于白蛋白,a-酸性糖蛋白更容易被饱和8PKPK基础基础基础基础 吸吸 收收 分分 布布 消消 除除 9PKPK基础基础基础基础 消除消除消除消除代谢代谢代谢代谢吸收和分布吸收和分布吸收和分布吸收和分布相代谢相
4、代谢相代谢相代谢例:例:例:例:CYPCYP酶微粒体酶微粒体酶微粒体酶微粒体相代谢相代谢相代谢相代谢例:磺基转移酶胞浆例:磺基转移酶胞浆例:磺基转移酶胞浆例:磺基转移酶胞浆排泄排泄排泄排泄10代谢代谢代谢代谢PKPK基础基础基础基础 消除消除消除消除化合物化合物化合物化合物 相代谢产物相代谢产物相代谢产物相代谢产物 相相相相 代谢产物代谢产物代谢产物代谢产物活动活动活动活动 酶酶酶酶酶酶酶酶毒毒毒毒 性性性性11PKPK基础基础基础基础 消除消除消除消除代谢代谢代谢代谢l 肝代谢,还有肠、肺、血液肝代谢,还有肠、肺、血液 l 代谢代谢=酶类酶类 抑制、诱导、互动抑制、诱导、互动 基因、年龄、环
5、境的影响基因、年龄、环境的影响 区域内和区域间的个别差异性区域内和区域间的个别差异性 P450P450所涉及的药物代谢所涉及的药物代谢所涉及的药物代谢所涉及的药物代谢%CYP3ACYP3A43%43%CYP2A6CYP2A62%2%CYP2C19CYP2C194%4%CYP2D6CYP2D630%30%CYP2CYP2E1E15%5%CYP1A2CYP1A26%6%CYP2C9CYP2C910%10%冬夏食物不同诱导可能不同12PKPK基础基础基础基础 消除消除消除消除肠肝循环肠肝循环肠肝循环肠肝循环肝肝肝肝胆汁胆汁胆汁胆汁肠肠肠肠药物和代谢物的消除药物和代谢物的消除药物和代谢物的消除药物和代
6、谢物的消除13尿排泄的机制尿排泄的机制尿排泄的机制尿排泄的机制 4.4.肾小球过滤肾小球过滤肾小球过滤肾小球过滤 +分泌物分泌物分泌物分泌物 +重吸收重吸收重吸收重吸收PKPK基础基础基础基础 消除消除消除消除0 0CLRCLR625ml/min 625ml/min 在在在在pH=6pH=6环境下非离子化的亲脂性化合物环境下非离子化的亲脂性化合物环境下非离子化的亲脂性化合物环境下非离子化的亲脂性化合物14PKPK基础基础基础基础 参数参数参数参数不同剂型采用不同的给药途径不同剂型采用不同的给药途径不同剂型采用不同的给药途径不同剂型采用不同的给药途径血液样品血液样品血液样品血液样品尿,粪便,胆汁
7、尿,粪便,胆汁尿,粪便,胆汁尿,粪便,胆汁15PKPK基础基础基础基础 参数参数参数参数CmaxCmax浓度浓度浓度浓度吸收(主要的)吸收(主要的)吸收(主要的)吸收(主要的)分布分布分布分布消除消除消除消除时间时间时间时间Resorption16PKPK基础基础基础基础 参数参数参数参数浓度浓度浓度浓度C Ci iC Ci/2i/2t t 1/21/2分布分布分布分布 +消除消除消除消除纯粹消除纯粹消除纯粹消除纯粹消除时间时间时间时间17PKPK基础基础基础基础 参数参数参数参数浓度浓度浓度浓度AUCAUC=曲线下面积曲线下面积曲线下面积曲线下面积=药物暴露的评估药物暴露的评估药物暴露的评估
8、药物暴露的评估时间时间时间时间18I期临床药代动力学研究的方案设计SFDA指导原则根据药物的特点设计研究19制定I期临床研究方案经常遇到的问题?如何确定起始剂量?如何进行剂量分组?如何确定最大耐受剂量?为什么要进行单剂给药的药代动力学研究?为什么要进行多剂给药的药代动力学研究?是否需要进行特殊人群的药代动力学研究?是否需要进行代谢产物的药代动力学研究20u 起始剂量:来自动物实验未观察到不良反应的 剂量no-observed-adverse-effect-level(NOAEL)换算成人体剂量后的一个分量(e.g.,half log or less)。制定I期临床研究方案经常遇到的问题21确定
9、起始剂量的原则:安全、科学确定起始剂量参考的文献:Guidance Guidance for for Industry Industry and and Reviewers Reviewers Estimating Estimating the the Safe Safe Starting Starting Dose Dose in in Clinical Clinical Trials Trials for for Therapeutics Therapeutics in in Adult Adult Healthy Healthy Volunteers(FDA,CDER)Volunteer
10、s(FDA,CDER)I期研究起始剂量的确定FDA 对于I期临床研究提出了人体等效剂量HED(human equivalent dose)的概念,从动物实验数据推算可能产生等价药效的人体剂量。22Guidance for Industry Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers U.S.Department of Health and Human Services Food and Drug Administ
11、ration Center for Drug Evaluation and Research(CDER)July 2005 Pharmacology and ToxicologyI期研究起始剂量的确定23动物品种小鼠b大鼠b比格犬b成人b标准体重/kg0.020.1510.060.0表面积/m20.00660.0250.51.62体重系数0.08980.08860.10770.1057系数S362037小鼠a1.000.5000.1500.081大鼠a2.001.000.3000.162比格犬a6.673.331.000.541成人a12.336.171.851.00例:已知150g(标准体重
12、)大鼠用5mg.kg-1,求成人(标准体重)的用药剂量:查表,大鼠a行,成人b列的Rab=0.162,故成人的剂量为:Db=Da.Rab=5*0.162=0.81mg.kg-1。Db=Da.Rab(Da和Db是标准体重剂量,mg.kg-1,Rab是换算系数)举例:I期研究的起始剂量确定引自:引自:24举例:抗肿瘤药物的起始剂量确定多数抗肿瘤药物的治疗指数很窄,较高的起始剂量可能导致出现严重毒性,甚至患者死亡,从而使得原本具有很好潜力的有效药物不能得以继续研发。另一方面,如果选择过低的起始剂量,那么就有可能使得试验周期延长,造成资源浪费,而且从伦理学角度考虑,不应使过多患者暴露在无效剂量下。因此
13、,起始剂量的选择应当综合非临床药效、毒理和药代动力学/毒代动力学的研究结果综合考虑。抗肿瘤药物临床试验技术指导原则(第二稿)二七年三月 尚未颁布25举例:抗肿瘤药物的起始剂量确定对于细胞毒类药物,I期临床试验的起始剂量计算原则上相当于非临床试验中啮齿类动物MTD剂量的1/10,或非啮齿类动物MTD剂量的1/6,单位用mg/m2表示,同时还需考察MTD剂量在其他种属动物的毒性反应及可逆性。具体可参考细胞毒类抗肿瘤药非临床研究指导原则。抗肿瘤药物临床试验技术指导原则(第二稿)二七年三月 尚未颁布26举例:抗肿瘤药物的起始剂量确定对于一些非细胞毒类抗肿瘤药,由于其毒性相对较小,I期临床试验的起始剂量
14、计算可采用非临床试验中非啮齿类动物NOAEL(未观察到不良反应的剂量)的1/5,或者更高。若为国外已进行临床试验的新化合物,已有可靠的可借鉴临床试验资料,参照国外临床研究数据设计国内临床试验的起始剂量也是可以接受的。此时应当考虑不同人种间的差异可能带来的影响。抗肿瘤药物临床试验技术指导原则(第二稿)二七年三月 尚未颁布27举例:抗肿瘤药的剂量递增耐受性试验:剂量间隔可先大后小举例:改良Fibonacci 固定百分数递增法,即确定初试剂量后,第二剂量应比第一剂量多一倍;第三剂量比第二剂量多67%;第四剂量比第三剂量多50%;第五剂量比第四剂量多40%;以后的各级均应比上一级多33%。对于细胞毒药
15、物,剂量逐渐递增到MTD就可停止爬坡。抗肿瘤药物临床试验技术指导原则(第二稿)二七年三月 尚未颁布28举例:抗肿瘤药的剂量递增有些非细胞毒类药物的毒性很小,可能不能观察到明显的MTD。但即使药物活性的靶点已经饱和或在没有显著毒性的时候就观察到了明显疗效,也仍然建议研究更高的剂量,以便更好的明确化合物的安全性。如果剂量递增到观察到疗效后,继续增加剂量并没有看到疗效的增加,而毒性增加明显,则应选择较低的剂量进行下一步的研究。抗肿瘤药物临床试验技术指导原则(第二稿)二七年三月 尚未颁布29I期研究方案的设计问题 如何确定最大耐受剂量?l 遇到不良事件是否立刻停止试验?l 已达到方案预先设计的最大耐受
16、剂量是否停止试验?l 毒性分级表(轻、中、重、危及生命)常见的问题是:剂量间隔过大导致安全性问题或I期试验未达到最大耐受剂量,限制了II期临床试验的剂量范围,未能达到有效剂量。推荐使用毒性分级表30Guidance for IndustryToxicity Grading Scale for HealthyAdult and Adolescent VolunteersEnrolled in Preventive VaccineClinical TrialsU.S.Department of Health and Human ServicesFood and Drug Administratio
17、nCenter for Biologics Evaluation and ResearchApril 200531Mild (Grade 1)Moderate(Grade 2)Severe (Grade 3)Potentially LifeThreatening(Grade 4)ALP1.1-2.0 x ULN2.1-3.0 x ULN 3.0-10 x ULN 10 x ULNALT,AST1.1-2.5 x ULN2.6-5.0 x ULN5.1-10 x ULN 10 x ULNBilirubin*1.1-1.25 x ULN1.26-1.5 x ULN1.51-1.75 x ULN 1
18、.75 x ULN*when accompanied by any increase in Liver Function Test举例:FDA毒性分级表32举例:抗肿瘤药的毒性反应观察和评价不良反应性质和严重程度的评价标准遵照国际上通用的药物毒性反应标准(美国国立癌症研究所NCI的常见毒性反应标准(Common Toxicity Criteria,CTC)进行。抗肿瘤药物临床试验技术指导原则(第二稿)二七年三月 尚未颁布33举例:抗肿瘤药的剂量递增为避免更多受试者使用无效药物,在每一剂量水平应选用尽量少的可达到评价要求的患者,一般至少有3名或3名以上可评价的受试者,但若某一剂量并无毒性或很小毒
19、性反应,少于3名受试者也是可接受的。若出现明显毒性,应考虑增加受试者例数。如某一剂量组有1例产生3度以上不良反应,则该剂量水平应继续增加3例受试者,如不再出现,可进入下一剂量组,如仍出现,则停止剂量爬坡。只有当特定剂量水平获得足够评价资料后方可进入下一个剂量水平。抗肿瘤药物临床试验技术指导原则(第二稿)二七年三月 尚未颁布34举例:抗高血压药的耐受性研究应该进行单次和多次给药的人体耐受性研究,研究中可以同时观察试验药物的降压效应、主要不良反应的类型和程度等,试验中需要制定明确的终止标准。抗高血压药物临床试验技术指导原则(第二稿)二七年三月 尚未颁布35I期临床试验中耐受性试验与药代动力学的关系
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