前列地尔法舒地尔丁咯地尔的比较.ppt
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1、前列地尔、法舒地尔、丁咯地尔的药理机制与临床用途的联系与区别1.前列地尔(PGE1),是一种具有广泛生物活性的内源性物质,是多不饱和脂肪酸二高 r-亚油脂酸的氧化产物。2.前列地尔能激活血小板膜内腺苷酸环化酶(AC),使血小板 cAMP含量升高,从而抑制血栓素A2(TXA2)的释放;通过抑制血管平滑肌细胞的游离Ca+,抑制血管交感神经释放去甲肾上腺素,使血管平滑肌细胞舒张,可扩张颅内血管;通过保护动脉内膜屏障,抑制血管平滑肌细胞增生降低血脂,提高动脉内 cAMP水平,抑制粥样硬化斑块形成。3.前列地前列地尔尔脂脂质质乳乳剂扩剂扩血管原理血管原理PGE1+PGE1受体受体cAMPCa+血管血管扩
2、张TXA2PGE1神神经末梢末梢NE4剂型特点型特点前列地尔注射液为白色乳状液,是以“脂微球”或“脂质乳”为药物载体的静脉注射用前列地尔制剂。由于“脂微球”或“脂质乳”的包裹,前列地尔不易失活,具有易于分布到受损血管部位的靶向特性,从而发挥其扩张血管、抑制血小板聚集的作用。另外,还具有稳定肝细胞膜及改善肝功能的作用。5.前列地前列地前列地前列地尔尔尔尔脂脂脂脂质质质质乳乳乳乳剂结剂结剂结剂结构构构构6.前列地前列地前列地前列地尔尔尔尔脂脂脂脂质质质质乳乳乳乳剂剂剂剂的的的的药药药药理作用理作用理作用理作用1、靶向扩张病变及痉挛血管,增加缺血区供血,防止盗血。2、在正常血管分布少,不影响全身的血
3、压。7.临床应用8.脑脑梗死梗死前列地尔可靶向扩张颅内痉挛血管,增加侧支循环,使梗死部位附近的缺血区域局部血流量明显增加,从而防止了“盗血”现象。抑制血小板的聚集,溶解白血栓,防止血栓形成。9.脑脑梗死梗死增加红细胞的变形能力,使之易于通过毛细血管,降低血黏度,改善微循环。减少自由基的生成,防止组织细胞缺血再灌注损伤,阻止由自由基引发的脂质过氧化反应,保护神经细胞。抑制平滑肌细胞增殖,防止动脉硬化,减少动脉胆固醇含量。10.糖尿病并糖尿病并发发症症(糖尿病足、神糖尿病足、神经经病病变变、肾脏肾脏病病变变)前列地尔作为一种血管活性药物,具有强大的扩血管作用,尤其对阻塞性部位血管作用显著。用前列地
4、尔治疗糖尿病并发症可疏通循环,降低外周阻力,改善微循环和肾脏血液动力学不足,增加肾血流量及肢体血管直径。还可通过增加神经细胞内含量,提高 Na+-K+泵泵 活性,进而增加神经内膜血流量,改善神经营养和提高运动神经传导速度。11.不良反应12.休克:偶见休克,要注意观察。发现异常时,立即停药,采取适当措施;注射部位:有时出现血管疼、血管炎、发红、偶见发硬,瘙痒等;循环系统:有时出现加重心衰,肺水肿,胸部发紧感,血压下降等,一旦 出现立即停药。偶见脸红、心悸等;(有资料表明前列地尔扩张微血管可治疗充血性心衰,有研究者认为心衰患者禁用。)13.消化系统:有时出现腹泻、腹胀、不愉快感,偶见腹痛、食欲不
5、振、呕吐、便秘、转氨酶升高等;精神和神经系统:有时头晕、头痛、发热、疲劳感,偶见发麻;血液系统:偶见嗜酸细胞增多、白细胞减少;其他:偶见视力下降、口腔肿胀感、脱发、四肢疼痛、浮肿、荨麻疹。14.法舒地尔是首个抑制肌球蛋白轻链磷酸化的药物15.药理机制理机制盐酸法舒地尔作为首个抑制肌球蛋白轻链磷酸化的药物,与钙离子拮抗剂不同,法舒地尔不是单纯阻断钙离子内流,而是作用于细胞内。它不仅能抑制细胞内钙离子活动,还能抑制依赖性肌球蛋白轻 链 激 酶(MLCK)和 蛋 白 激 酶C(PKC)等多个蛋白酶,即抑制血管平滑肌收缩最终阶段肌球蛋白轻链磷酸化和自由基的产生,使已经痉挛的血管平滑肌松弛起到扩张血管的
6、作用。16.R h o R h o激酶参与动脉粥样硬化、血管痉挛、血管狭窄的病理过程,促进血栓形成,引发氧化应激,促进细胞凋亡,使神经突触崩解,抑制神经轴突生长及影响神经网络的形成,在缺血性脑血管疾病的发生、发展中起重要作用。Rh o R h o激酶系统也参与了血管平滑肌细胞的收缩,以及许多细胞功能(如基因表达、胞质分裂、细胞黏附和迁移等)的调节,与动脉粥样硬化、高血压、冠脉痉挛、心肌缺血等主要心血管疾病 的发生和发展关系密切。因此,R h o激酶已成为研究心脑血管疾病药物治疗的重要靶点之一,参与对各种心脑血管疾病的治疗。17.临床用途18.短短暂暂性性脑脑缺血缺血发发作作传统的钙离子拮抗剂的
7、脑保护作用并不确切。法舒地尔可通过抑制 R h o激酶活性扩 张血管从而起到治疗作用。R h o激酶主要通过抑制MLC P 的活性来上调 ML C P磷酸化水平,增强平滑肌收缩,参与脑血管痉挛的发生;对 T I A 临床治 愈率为 6 1 1,较丹参注射液对照组高 2 0,并可有效地舒张粥样硬化斑块狭窄部位,改善脑组织循环,不产生和加重脑内盗血。19.脑脑梗死梗死脑梗死时局部脑血流中断、再灌注及血脑屏障的破坏使得外周白细胞脑内浸润、小胶质细胞激活,启动炎症级联反应,释放一系列炎症介质,加重脑损伤。法舒地尔能有效抑制脑梗死急性期血清炎症因子峰值。20.椎基底椎基底动动脉供血不足脉供血不足及后循及
8、后循环环缺血缺血抗血小板聚集、抗凝和解除血管痉挛是内科防治VBI有效方法,但抗凝治疗容易引起全身出血、血小板减少等不良反应,在老年人群受到限制。防止血管痉挛、有效扩张血管可以改善脑部供血,缓解VBI的症状,而常用的扩血管药容易引起“盗血”现象,加重VBI症状。21.椎基底椎基底动动脉供血不足脉供血不足及后循及后循环环缺血缺血法舒地尔属于 Rh o激酶抑制剂,抑制平滑肌收缩的最终阶段肌球蛋白轻链的磷酸化,从根本上抑制血管痉挛的发生,有效舒张粥样硬化斑块狭窄部位,而且只作用于痉挛血管,选择性高,无“盗血现象”。田小军等研究也证实,法舒地尔组较丁咯地尔对照组显效率高 6 0.7,总有效率高 1 7
9、3。22.蛛网膜下腔出血蛛网膜下腔出血 1 法舒地尔通过 阻断 R ho激酶对 MLC P 的抑制作用,抑制钙敏化效应,介导血管平滑肌舒张,可以拮抗多种物质诱导的血管收缩,有效扩张血管。2法舒地尔通过拮抗 Rh o激酶可 以增加 内皮型一氧化氮合酶 e NOS 的表达,提高 e NOS 的活性及NO 的产量,发挥其药理作用。23.对于动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者的最终功能预后以GOS评价,法舒地尔与尼莫地平有相同的改善作用;静脉输入法舒地尔基本不影响系统血压,而尼莫地平可导致系统血压轻度下降,说明法舒地尔较尼莫地平对脑血管有更好的选择性;对于动脉瘤性蛛网膜下腔出血后迟发性脑血管痉挛的治疗,法舒地
10、尔是一种安全有效的治疗药物。蛛网膜下腔出血 24.总之,法舒地尔是一类新型的细胞内钙离子拮抗剂,能有效抑制Rho激酶的活化,能较好的扩张血管和保护脑组织,在治疗脑血管病方面具有很好的临床应用前景。25.用法用量用法用量脑梗塞 30mg/次,Bid或q8h,连续用药两周。椎基底动脉供血不足 30mg/次,Bid或q8h,连续用药一周。蛛网膜下腔出血 发病72小时内尽早应用,30mg/次,q8h,连用两周。脑出血恢复期 恢复期血肿吸收后,30mg/次,Bid,连续用药1014天。26.不良反不良反应本品一般耐受性良好。大多数情况下,不良反应在性质上是轻微的并且是一过性的。偶见颜面潮红、低血压、皮疹
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