热化疗的临床应用和现状.ppt
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1、热化疗的临床应用和现状张伟京军事医学科学院附属307医院肿瘤中心1肿瘤的热疗与化疗恶性肿瘤严重威胁着人类健康寻找高效、低毒的治疗策略已成为肿瘤治疗学的研究热点。热疗:利用肿瘤细胞和正常细胞对热耐受的差异性,通过加热使瘤区温度达到4143,从而引起肿瘤细胞生长受抑或死亡的方法。热疗与其他方法的联合:其安全性、与放化疗有协同互补性,而成为继手术、化疗、放疗、生物治疗之后又一重要的肿瘤治疗手段。2一热疗与化疗的协同互补作用31热疗可促进化疗药物进入肿瘤细胞肿瘤组织:血管扩张、血管渗透性增加,由单层内皮细胞和缺乏弹性外膜组成的毛细血管壁易破裂。肿瘤细胞:细胞膜流动性增大、稳定性降低、通透性增加。细胞内
2、:药物摄取增多、药物浓度增加、作用时间延长,提高了化疗药物的杀伤作用。4热疗促进化疗药物进入肿瘤细胞肿瘤细胞膜:细胞膜流动性增大稳定性降低通透性增加血管:扩张、渗透性增加毛细血管壁易破裂:单层内皮细胞和缺乏弹性外膜肿瘤细胞内:药物摄取增多药物浓度增加作用时间延长药物进入肿瘤细胞增加肿瘤组织加热52.热疗可增加化疗药物的细胞毒性Kakemono及Uran研究烷化剂、铂类:细胞毒性随温度升高呈线性增加肿瘤细胞靶结构与药物结合速度增快药物细胞毒性增加,肿瘤生长明显延缓。6一氧化氮(NO):小分子,结构不稳定的自由基分子,有细胞毒作用。实验证明:热化疗提高细胞内NO浓度可能机制:激活细胞内一氧化氮合成
3、酶,催化形成高浓度的NO。热疗与化疗结合可产生112效应。2.热疗可增加化疗药物的细胞毒性(续)7热化疗对人结肠癌LoVo细胞株的试验研究24h后NO浓度(umol/L)p值常规培养45.9116.12MMC培养67.6715.4843恒温培养47.0316.3243MMC培养92.3124.300.05结果:热化疗组NO浓度明显高于前三组。83热疗可逆转肿瘤细胞对某些化疗药物的多药耐药性多药耐药(MDR)与药物流出泵P170糖蛋白、多药耐药性相关蛋白1(MRP1)加温后P170糖蛋白活性减弱,药物向细胞外泵出减少。抑制瘤细胞谷光苷肽、谷光苷肽过氧化物酶合成,抑制MRP1的过渡表达,进而消除M
4、DR。抑制肿瘤细胞DNA多聚酶的活性或使其变性,使其介导的DNA损伤修复受阻,而抑制了瘤细胞的MDR。94热疗可促进药物诱导肿瘤细胞凋亡:罗奋研究:温热化疗诱导中分化胃癌细胞SGC7901凋亡调控基因FAS基因表达上调、bcl-2基因表达下调;低分化胃癌细胞MKN45只诱导bcl2基因表达下调,对FAS基因表达无明显影响,由此致热化疗诱导中分化胃癌细胞凋亡的作用强于低分化胃癌细胞。目前热疗促进药物诱导瘤细胞凋亡的机制尚不明确,可能与诱导热休克蛋白(HSP)及其与wP53、cmyc、bcl2等基因的相互作用有关。105.热疗可激发机体抗肿瘤的免疫功能诱发机体T淋巴细胞、NK细胞免疫应答增强;诱导
5、细胞因子的释放:TNF,IL-2,HSP等;可对抗化疗药物机体免疫抑制作用。11热化疗后免疫功能增强的可能机制加温后肿瘤细胞膜脂质流动性增加,镶嵌在细胞膜脂质双层中的抗原决定簇暴露,肿瘤细胞的抗原性增强;加温可破坏肿瘤细胞分泌的封闭因子对免疫系统的抑制作用;加温可使肿瘤细胞产生热休克蛋白(HSP),HSP-抗原肽复合物可激活特异性T淋巴细胞、NK细胞免疫应答。126温度与化疗药物根据化疗药物对温度的反应分为三类:1.无温度阈值药物:温度高于37时细胞的杀伤效应即有增强,且随温度升高呈线性增长,如烷化剂、顺铂;2.有阈温度效应药物:温度高于37时细胞毒性无改变,达到4143时才出现协同效应,如阿
6、霉素、博来霉素;3.期望温度下无温度效应药物:3745时细胞毒性无变化,如氨甲喋呤。通常热化疗时至少选一种无温度阈值效应的药物,为防止热耐受,最好加温与药物同时应用。13热疗与化疗的联合治疗作用协同增强作用无阈值:DDP,CTX,IFO,MMC,BLM43有协同作用ADM相加作用VP16,5FU14铂类v最早发现与热疗有协同作用的药物之一v机理:热疗促进DNA与铂的结合使药物到达细胞内的浓度增加抑制细胞对DNA的修复v有助于克服耐药:增加细胞内药物的浓度。v在4143发挥协同效应较为理想。v卡铂和草酸铂与热疗联合,细胞毒性也有所增加。15拓扑异构酶II抑制剂足叶乙甙(VP-16)和替尼铂甙(V
7、M-26)VP-16与热疗同步进行,协同作用不明显;431小时结束后312小时,拓扑异构酶II含量与活性明显增强,此时给予VP-16可发挥显著的协同效果。VP-16可以使细胞周期阻滞于G2+M期,热疗可以明显促进这一过程。热疗对VM-26的细胞毒性也有增强作用。16拓扑异构酶I抑制剂喜树碱、羟基喜树碱及其衍生物1980年我国学者发现喜树碱与热疗联合应用对人食管癌细胞生长有协同作用。肿瘤细胞单独接受热疗或喜树碱治疗,细胞生长在一段时间内受阻,但是经过大约15天生长又开始活跃起来。两者联合则细胞丧失恢复增殖能力。羟基喜树碱衍生物(CPT-11)对大肠癌和肺癌等有效。研究发现低浓度(5ug/ml)下
8、热疗可发挥增效作用,高浓度(50ug/ml)则相反。17健 择新一代抗代谢药,主要作用于DNA合成期,阻止细胞有G1期向S期进展。应用广泛。近年来,体外实验发现:健择与热疗同时进行:热疗能够干扰健择的活性转化,抑制健择的细胞毒性;健择与肿瘤细胞接触4小时后,间隔20小时再给予热疗431小时,药物的细胞毒性可明显增加。动物实验也证实,当健择应用48小时后给予热疗,能够延迟肿瘤生长。18紫杉醇干扰有丝分裂抑制细胞生长,治疗肺癌、乳腺癌、卵巢癌和胃癌等。近年发现低剂量紫杉醇明显抗血管生成作用与热疗联合应用体外研究,结果差别较大。热疗对紫杉醇抑制肺癌细胞生长可增效5100倍,对小鼠乳腺癌FM3A的抑制
9、也有明显的协同作用,但是对乳腺癌MCF-7细胞及SW1573、L-929等细胞无协同效果。19紫杉醇(续)动物体内实验:均支持紫杉醇与热疗有明显的协同作用。Cividalli对小鼠乳腺癌模型研究:紫杉醇热疗优于单用紫杉醇紫杉醇表阿霉素热疗优于紫杉醇表阿霉素说明紫杉醇联合热疗的潜力大20长春花碱长春花碱主要通过抑制微管蛋白的聚合抑制细胞分裂,对RNA合成及细胞膜也有干扰。近年研究表明对新生肿瘤血管也有明显的抑制效果。动物实验发现,长春花碱单独应用时肿瘤内血流量受到影响,但肿瘤生长速度未受影响与热疗联合后导致大量肿瘤血管损伤,肿瘤生长明显延迟。21环磷酰胺、丝裂霉素及其它Monge等在小鼠乳腺癌模
10、型上比较了6种常用化疗药物与热疗的相互作用。结果发现热疗环磷酰胺或丝裂霉素细胞毒性热疗阿霉素、氟脲嘧啶、甲氨喋呤和长春新碱。在小鼠纤维肉瘤模型的联合化疗中热疗环磷酰胺顺铂的增效作用热疗环磷酰胺顺铂丝裂霉素三药联合227.肿瘤靶向热化疗温敏脂质体:在高于生理温度的条件下有效地释放药物到靶位的脂质体。低于相变温度时,脂质保持稳定。达到相变温度时,磷脂分子疏松歪扭,膜流动性和通透性增加,包封的药物释放速度增大。通常制备的温敏脂质体可以在41条件下诱发药物释放。体内易被单核吞噬系统摄取消除和向病变部位释放程度差异大等不足。23美国Dewhitst课题组新型温敏脂质体特点3940-临床易达温度DSPE-
11、PEG-2000-避免单核吞噬细胞快速摄取直径100纳米-最大幅度的药物释放-保证了释放的靶向性首次证实靶向性:这种大小的脂质体只穿透肿瘤组织的血管,而不能够穿透正常组织的血管。一系列的体外和动物实验表明,该脂质体与常规温敏脂质体比较,能有效地提高阿霉素的靶向释放(阿霉素浓度由7.28增加至25.61)程度,显著提高肿瘤的局部控制率。因此,该脂质体在肿瘤靶向热化疗领域有较大的潜在应用价值。24二热化疗的适应症及禁忌症适应症:适用于胸腔、腹腔、盆腔原发、复发、转移的恶性肿瘤患者;癌性胸腔积液、腹腔积液,胸膜、腹膜有弥漫性癌性结节者;颜面部、肢体有癌性病灶者。25禁忌症精神异常不能及时、准确表达自
12、身感受者;有严重顽固性高血压病,血压难以控制者;患有严重的冠心病、心肌梗死、肺心病、肺功能障碍者;恶病质、多脏器功能衰竭者;出凝血功能明显异常者;安装有心脏起搏器、术中埋置金属标志者。26三热化疗在实体瘤治疗中的临床应用271.消化道肿瘤的热化疗28食管癌腔内热疗:日本80年代开始术前热疗化疗放疗非随机研究5年生存率p值单纯放化组14.7%热放化组43.2%0.0529日本食管癌术前辅助治疗随机对照研究3年生存率主观改善p值热化放组50.4%多放化组24.2%少0.0530Nozoe报道食管癌患者术前采用热放化治疗例数术后病理CR5年生存率热化放组13665.4%22.3%放化组10750.5
13、%13.7%热疗对于已丧失手术机会的晚期食管癌患者,其症状改善和生存期延长也具有优势。31114例胃癌患者腹腔采用热放化治疗腹腔复发率4年生存率热放化组1.4%(1/71)76%未接受治疗组22.5%(16/70)58%32胃癌、结直肠癌腹腔转移的热灌注化疗:应用腹腔内热灌注化疗的优势:化疗药物对肿瘤细胞有直接细胞毒作用;药物在腹腔内均匀、持久、较高浓度分布,利于提高局部肿瘤杀伤率;如腹腔灌注后顺铂腹腔药时曲线下面积(AUC)是血浆的15倍,5-FU腹腔AUC是静脉给药的250倍,奥沙利铂(L-OHP)、伊立替康(CPT-11)热灌注后肿瘤内药物浓度是常温灌注的17.8倍;腹水中胞浆素原激活抑
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